MEN 1 – MEN 2 hastalarını nasıl takip etmeliyiz ? Prof. Dr. Sevinç
Transkript
MEN 1 – MEN 2 hastalarını nasıl takip etmeliyiz ? Prof. Dr. Sevinç
MEN 1 – MEN 2 hastalarını nasıl takip etmeliyiz ? Prof. Dr. Sevinç Eraslan Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji BD MEN 1 - MEN 2 : Herediter kanser sendromları Sık rastlanan sorunlar değil Doğru tanı; hasta bireyin etkin tedavisi yanında, aile bireylerinde tarama ve izlenecek önlem yöntemleri açısından önemli ! MEN 1: Çeşitli tümörlerin birlikteliği ile oluşan bir tablo (Net sendromik varyantları söz konusu değil) Her bir MEN1 ailesinde olasılıkla inaktive edici MEN 1 germline mutasyonu var MEN 1 germline mutasyon testi : yararlı bilgiler vermekle birlikte, tedaviyi her zaman çok kesin olarak yönlendirmez MEN 2’in en az 3 ayrı varyantı var (MEN 2A, MEN 2B ve ailevi medüller tiroid Ca ) * MTC’in agresifliği ve etkilenen organların dağılımı açısından aralarında önemli farklar var Mortaliteyi öncelikle belirleyen feokromositomadan çok medüller tiroid Ca! MEN 2 taşıyıcılarında medüller tiroid Ca’ı tedavi veya önlem için çocuklukta proflaktik tiroidektomi önemli Olasılıkla her hastada aktive edici germline RET mutasyonu var (genetik taşıyıcıların saptanmasında önemli) Spesifik RET kodon mutasyonu ; MEN 2 tipi MT Ca’ın ortaya çıkış yaşı MT Ca’ın agresifliği ile İLİŞKİLİ ! Bu nedenle mutasyon tipi, tedavi kararını etkiliyor MEN 1 SENDROMU MEN 1’de 20’den çok endokrin ve endokrin dışı tümörün kombinasyonu var (Bu nedenle her indeks hastayı veya ailelerini kapsayacak basit, net bir tanım yapmak olası değil) Pratik bir MEN 1 tanımı: MEN 1’le ilişkili temel 3 endokrin tümörden, *Paratiroid tümörü *Enteropankreatik endokrin tümörler *Hipofiz tümörleri 2’in geliştiği hasta, olarak yapılabilir MEN 1 ( 40 yaşta gözlenebilen belirtilerin tahmini % ) Endokrin özellikler 1. Paratiroid adenomu (%90) 2. Enteropankreatik tümör Gastrinoma (%40) İnsülinoma (10) Fonksiyonel olmayan (PP dahil ,%20) Diğer: Glukagonoma, VİPoma, Somatostatinoma (%2) 3. Karsinoid (foregut) Timus (fonksiyonel olmayan, %2) Bronş ( « ) Mide (EC benzeri tm, fonksiyonel olmayan, %10) 4. Ön hipofiz Tm PRLoma (%20) Diğer: GH+PRL, GH, fonksiyonel olmayan( %5) ACTH (%2), TSH: nadir 5. Adrenal korteks (%25) (fonksiyonel olmayan) MEN 1 (40 yaşta gözlenen özelliklerin tahmini %) Endokrin dışı Lipomlar (%30) Yüzde anjiyofibromlar (%85) Kollajenomlar (%70) Nadir (endokrin ve endokrin dışı, doğumsal olabilir) *Feokromositoma (< %1) *Ependimom (%1) MEN 1’ de lipom Darling TN, 2010 MEN 1’de angiofibromlar Darling TN,2010 MEN 1’ de kollagenomlar • Darling TN,2010 Darling TN,2010 * Yayınlanan ilk MEN 1’li hasta (Erdheim, 1903) Eozinofilik hipofiz adenomu + paratiroid adenomu * Tipik triad (HPT + ZES + hipofizer adenomatozis) ve otozomal dominant geçiş (Wermer, 1954) * MEN 1 geninin tanımlanması ve moleküler patogenezin aydınlanması (Chandrasekharappa, 1997) MEN 1 geni 610 aa’li bir proteini (MENİN) kodlar Menin: Nükleer transkripsiyon regülatörü gibi çalışır (inaktive edici germline mutasyon, fonksiyon kaybı) MEN 1’de etkin tedavi Hastalığın primer belirtilerinin ve sekonder komplikasyonlarının yaşam boyu araştırılmasını (tarama) ve gereken girişimlerin uygulanmasını gerektirir. Be nedenle: 1. MEN 1 tanısının doğrulanması 2. MEN 1 tümör sendromları açısından aralıklı tarama 3. Tarama ile saptanan tümör sendromlarının tedavisi 4. MEN 1’le ilişkili hastalık risk faktörlerinin belirlenmesi ve uygun tedavisi 5. Aile bireylerinin taranması, izlenmesi, tedavisi 1. Doğru tanı - Hastada ailevi MEN 1 mi var ? MEN 1 fenotipi : Hem ailevi hem de sporadik formları içerir Görünüşte sporadik MEN 1 hastaları (aile öyküsü yok) 1. Otozomal dominant MEN 1 (germline mutasyon+) 2. Nedensel ilişkinin olmadığı sporadik endokrin tümörlerin bir arada oluşu: MEN 1 FENOKOPİ ! Seyir, tedavi ve prognoz farklılıkları ! Bu karmaşık özellikler nedeniyle MEN 1 kuşkusu olan hastaya GENETİK TEST önerisi ! Genotipi doğrulamak da kolay olmayabilir, çünkü: * MEN 1’le ilişkili 450’den fazla mutasyon var *Genotip – fenotip arasında kesin ilişki yok *MEN 1’li ailelerin % 10 - 20’de belirlenebilen bir MEN 1 mutasyonu yok! (MEN 1 geninin değerlendirilmemiş kısımlarında mutasyon olasılığı veya büyük delesyonların varlığı) 2. MEN 1’de tümör sendromların düzenli aralıklarla taranması MEN 1’de klinik tablonun ortaya çıkış oranı > %95 Ancak hastalığın şiddeti ve dağılımı bireyler arasında önemli farklılıklar gösterir MEN 1 fenotip spektrumu * Paratiroid > %95 Hiperparatiroidi, hiperplazi * Pankreas > %50 NF adenom, malinite, gastrinoma, insülinoma, glukagonoma * Hipofiz %20-30 NF adenom, PRLoma, akromegali, Cushing, TSHoma * Adrenal %20-30 Makronodular hiperplazi, malinite * Gastroduodenal %50’e kadar Gastrinoma, EC-like hiperplazi, gastrik karsinoid, malinite Timus < %5 Karsinoid, malinite Bronş < %5 Karsinoid, malinite Derialtı <%30 Lipom Deri > %70 Anjiyofibrom, kollajenoma Diğer (oran değişken) Leyomyom, ependimom, DM MEN 1’le ilişkili lezyonların erken tanı ve tedavisi için düzenli aralıklarla BİYOKİMYASAL ve GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ ile tarama yapılır *Puberte öncesi neoplazi nadir olsa da hafif-orta şiddette hiperparatiroidi adolesanda gelişebilir, bu dönemde hipofiz adenomu da olabilir, fonksiyonel veya f. olmayan pankreas lezyonlarına da rastlanabilir, 30 yaş öncesi MALİNİTE ise nadirdir ! MEN 1 tanısı kesinleşmiş erişkinde biyokimyasal tarama (en az yılda bir kez, açlık kan örneğinde) * İyonize kalsiyum ve albuminle düzeltilmiş Ca++ ve PTH * Gastrin, glikoprotein alfa subunit * Glukagon, VIP, PP, kromogranin A * PRL, IGF-I, TSH, fT4 * Glukoz, insülin, * Kolesterol, trigliserid, HDL MEN 1 tanısı kesinleşmiş erişkin hastada aralıklı görüntüleme yöntemleri ile tarama * Yılda bir kez abdominal USG : Pankreas, karaciğer ve adrenaller * 3-5 yılda bir kez torakal ve abdominal CT veya MR: Bronkopulmoner ve timus karsinoidi, Adrenal ve gastroenteropankreatik tümörler * 3-5 yılda bir kez : Hipofiz MR * 5 yılda bir kez : DEXA Burgess J, Clin Endocrinol 2010 2001 NIH konsensus konferansına göre MEN1’de periyodik tarama: 1- Anamnez (fonksiyonel tümörlere ait semptomlar ?) 2- Biyokimya (yıllık) 3- Görüntüleme(3-5yıl) * Tümörleri erken saptayarak morbidite ve mortalitenin azaltılması amacıyla yoğun bir tarama programı önerisi ! * CERRAHİ sonrası için (pankreas ve diğerleri) özel öneri yok * Düzenli yoğun taramanın hastadaki olası psikolojik etkisi ? ** MEN 1’de belirli hastalıklara ait prospektif tarama ve sonuçlarına ait çalışma sayısı az ! ** Düzenli tarama uzun dönemde sürvi üzerinde etkili mi ? (çok merkezli çalışma gerekliliği- MEN 1 insidansı düşük) Tarama programının pek çok yararı olduğu kesin ! * Endokrin morbidite ve malign transformasyonu önleyebilir * Yaşam süresine etkisi : prospektif çalışma yetersizliğine karşın , retrospektif çalışmalara göre olasılıkla olumlu etki var ! Waldmann J, World J Surg, 2009 3. Saptanan tümör sendromlarının tedavisi PRİMER HİPERPARATİROİDİ * Sıklıkla 2. dekadda belirir * Tipik biyokimya: hafif iyonize hiperkalsemi + normal aralıkta PTH ve ilerlemesi genelde yavaş, bazan adolesanda ciddi hiperkalsemi ! * Tedavide genel eğilim «erken paratiroidektomi» ! * Cerrahi sırasında 4 glandın da değerlendirilmesi gerekir * Aynı seansta trans servikal timektomi de yapılır * Başarılı cerrahi sonrasında nüks hiperparatiroidi daha sık İNTRAABDOMİNAL NEOPLAZİ * Enteropankreatik ve adrenal neoplazmlar En sık : Nonfonksiyone pankreas adenomu İnsülinoma Pankreatiko-duodenal gastrinoma Gastrik karsinoid Salgı yapmayan pankreatik lezyonlar 20 yaşa kadar %40 hastada gelişir Tedavi: Cerrahi (büyük tm için, eşik değer ?) Genel eğilim : Büyük ve hızlı büyüyende cerrahi! Statik, < 2-3 cm: Konservatif! (İzlem !) İnsülinoma: Adolesan ve erken gençlik döneminde belirti verir Benign ve cerrahi ile kür şansı yüksek Gastrinoma: 30 yaş öncesi sık değil 60 yaşa kadar MEN1’li hastaların %50’de gelişir Belirgin ZES olmasa da yüksek gastrin salgısına ikincil, diyare, midede ECL hücre hiperplazisi/karsinoid sıktır Hipergastrinemili hastaların %50’de MALİNİTE gelişir (periodik gastroskopi) MEN1’de hipergastrinemi tedavisi Sporadik gastrinomanın aksine cerrahi ile kür nadir * Multisentrik * Duodenal submukozal yerleşim sık Progresif ve malign seyre karşın yavaş ilerler PPI ile medikal tedavi başarılı Eşlik eden PHP tedavisi ve somatostatin analogları hipergastrinemiyi kontrol eder HİPOFİZDE NEOPLAZİ MEN1’de sıklıkla benign (en sık NF adenom ve PRLoma ) Genelde yavaş seyirli ama sporadik adenomlara oranla daha agresif olmaya eğilimli ! Tedavi genel populasyondaki hastalara benzer İNTRATORASİK NEOPLAZİ MEN1’de %5 hastada benign ve malign intratorasik nöroendokrin tümör var En sık : Benign bronşiyal karsinoid Malign TİMUS karsinoidi ** Paratiroidektomi sırasında PROFLAKTİK TİMEKTOMİ ! (Etkinliği tam ? Cerrahiye karşın malinite riski var) MALİNİTE MEN1’in en olumsuz sonucu (%30) En tipik seyri: Enteropankreatik hastalık (hipergastrinemi, hiperglukagonemi) Diğer malign transformasyon yerleri: TİMUS ve MİDE MUKOZASI Daha az oranda : Hipofiz ve adrenalde Malign transformasyonu önleme yöntemleri ? *TM çapı *Aile öyküsü *Hormon profili riski belirlemede yardımcı *Günümüzde en önemli strateji: Klinik, radyolojik, biyokimyasal izlem ! 4. MEN1’le ilişkili hastalıklara ait risk faktörlerinin tedavisi - MEN1’de doğrudan gelişen hastalık etkileri, (Hormonal, kitle etkisi, malinite) önemli MORBİDİTE nedeni - Parakrin-endokrin düzeyde fenotip etkileşimleri de önemli! * pHPT’nin hipergastrinemiyi artırıcı etkisi (hastalık şiddeti artabilir) * Hipergastrineminin gastrik karsinoid gelişimini artırması (farklı dokuda neoplazi gelişiminin hızlanması) - Kalp damar hastalıkları açısından konvansiyonel risk faktörleri! (MEN1’de malinite dışında morbiditeyi artıran en önemli hastalık grubu kalp damar hastalıklarıdır DM, IGT riski yüksektir ) 5. Asemptomatik aile bireylerinde genetik test ve izlem - Asemptomatik aile bireylerinde «prediktif genetik test» ( Yararlı bilgiler verir, ancak major tedavi yönlendiriciliği nadir - MEN2 ‘dekinin aksine ) MEN1 mutasyon test endikasyonları 1. İndeks hastada: Klinik kriterleri MEN1’le uyumlu(sp.-ailesel) 2. İndeks hastada: *Klinik tam değil ancak atipik düşündürücü özellikleri olan(2 veya daha fazla MEN1’le ilişkili Tm olan), * 30 yaş öncesi çok sayıda pt adenomu olan *Gerçek rekürren HPT * Her yaşta gastrinoma-çoklu adacık Tm, Ailevi İzole HPT 3. MEN1 mutasyonu olan ailelerdeki asemptomatik birey Brandi ML, Consensus, JCEM, 2001 MEN1 mutasyon taşıyıcılığı olan (genetik test veya diğer kriterler) asemptomatik bireylerde tümör ekspresyonu açısından tarama programı: Tm Paratiroid Başlama yaşı 8 Gastrinoma 20 İnsülinoma 5 Diğer entero pankreatik 20 Ön Hipofiz Karsinoid 5 20 Biyokimya (yılda) Ca(iyonize), PTH Görüntüleme (3 yılda) Hayır Gastrin, g. Asid output sekretinle uya. Gastrin Hayır AKŞ, İnsülin Kromogranin A, glukagon Proinsülin PRL, IGF-I yok Octreotide Scan CT veya MR MR CT MEN 2 Sendromu Çeşitli endokrin hücre ve dokuda hiperplazi ve neoplazi gelişimi * Tiroidin parafolliküler - C hücreleri * Paratiroid * Adrenal medullada en sık Genetik, nadir (2.5/100 000) bir sendrom MEN2A, MEN2B, ailevi medüller karsinom: Alt tipleri Tiroid C hücrelerindeki hiperplazi ilerledikçe, çok erken yaşta medüller tiroid kanseri (MTK) gelişir Feokromositoma sıklıkla benign , ciddi bir hipertansiyon krizine yol açana kadar sessiz seyirlidir MEN 2 Sendromunda 1- Genetik tarama 2- Tarama sonuçları ile klinik sendromların ilişkilendirilmesi 3- Genetik test sonuçlarına göre tedavi planı çizilmesi çok önemli !!! MEN 2 İlk tanımlanması klinik bir sendrom olarak (Sipple Send) Sonraları otozomal dominant geçiş Genetik sorunun yeri 10q11 Sorumlu gen RET (B. Ponder ve ark. UK) RET : Tirozin kinaz reseptörü ve mutasyonları fonksiyonda aktivasyona yol açar • • Cornelis J Lips, Uptodate 2011 Cornelis J Lips, Uptodate 2011 * MEN2’de genotip ile fenotip arasında ilişki çok kuvvetli ! * Spesifik bir mutasyon belirli bir klinik sendrom oluşturur - Ekstramembranöz cysteine bağlayan kısımdaki mutasyon MEN2A, - Ligand bağlanan yerin iç kısmındaki mutasyon genellike MEN2B’e neden olur MEN2B’de paratiroid sorunu yok MTK daha malign, daha erken yaşta ve bazı fenotip özellikleri var (Marfanoid yapı, mukozada nöromlar, barsakta gangliyonöromatozis) MEN1’de mutasyonlar gen boyunca dağınıktır, genotip – fenotip ilişkisi yoktur veya çok azdır MEN2 : Belirli mutasyon sonucunda gelişen tümör tipi ve yaşı hakkında çok önemli bilgiler vermesi ve sonuçta hasta ve yakınlarının tedavilerinin yönlendirilmesi açısından ayrı bir özellik taşıyor Medüller Tiroid Kanserli (MTK) hastaların %25’de MEN sendromu (sıklıkla MEN2A), Görünüşte sporadik Feokromositomalı hastaların %2-5’de MEN2A vardır MTK: Malign tm, lokal + uzak organ metaztazı yapar (ama diğer nöroendokrin tm gibi yavaş bir seyir de izleyebilir) MEN2 ile ilişkili adrenal medüller tm hemen her zaman benign, bilateral olabilir, sıklıkla fonksiyoneldir Paragangliomalar (ekstramedüler feo.) MEN2’de olabilir • Cornelis J Lips, Uptodate 2011 MTK ve feokromositomalı hastalar hangi koşullarda MEN olasılığı açısından değerlendirilmelidir ? 1. Hastada veya ailesinde eşlik eden bir tümör öyküsü 2. Kırk yaştan genç hastalar (Bazı görüşler ise yaş önemli olmaksızın her feokromositomalı hastanın MEN açısından araştırılmasını önerir) Genelde genç (<35 yaş), bilateral, multisentrik lezyon varlığında düşünülebilir MEN2A’da RET mutasyonu %95 hastada 634. pozisyondadır Kalanların hemen hepsi:611, 618, 620, 630, 631. pozisyonda MEN2B’de ise 918. pozisyondadır MTK çok daha agresif, proflaktik cerrahi daha farklı Ailevi MTK’da: 609,791,790,804,649,891,768. pozisyonda MTK daha yavaş seyirli * Medüller Tiroid Kanseri : MEN2A MEN2B Ailevi MTK’de yaklaşık % 100 * Feokromositoma : MEN2A MEN 2B’de yaklaşık %50 (ailevi MTK’de yok) * Primer hiperparatiroidi : Yalnızca MEN2A’da ve %25 sıklığındadır * Deride Lichen amyloidosis: Çok nadir, MEN2A’da * Hirscsprung hastalığı : « MEN 2A’ da deride lichen amyloidosis (lichen planus amyloidosis) Cornelis J Lips, Uptodate 2011 Cornelis J Lips, Uptodate 2011 Medüller tiroid karsinomu; genetik tarama ile tanı almadıysa MEN2A’ın ilk belirtisi ! (tiroidde nodül – kitle) A.tanı: Diff. Tiroid kanseri İnce iğne asp.: Bazan yanıltıcı Hangi koşulda MTK kuşkusu olmalı ? ** Tiroidde kitle olan genç, erkek ve ailede sendromla ilişkili olabilecek öykü varlığında ! Plazma Kalsitonin ölçümü sıklıkla tanısal (alım, transport, yalancı +liğe dikkat) CEA: Daha az oranda + , ama daha agresif olma göstergesi Tedavi : Total tiroidektomi + santral kompartman lenf nodu diseksiyonu Postop. CT ölçümü : Cerrahi küratif mi ? Post op. RT : Etkisi ? Metastaz olduğunda (akciğer, karaciğer, kemik) semptomatik hastaya (diyare..):somatostatin analogu İlerleyici hastalığın tedavisi güç! Kemoterapi: Etki az Kötü prognoz göstergesi: Bir yılda CT ‘de 2 kattan fazla artış! Daha aktif tedavi: I123-MIBG + se I131- MIBG tedavisi Octreo scan +se ra. işaretli octreotid ted. Tirozin kinaz inh. Tedavisi (sunitinib….) SONUÇ: GÜNÜMÜZDE KÜRATİF TEK YÖNTEM CERRAHİ !!!! Feokromositoma: MEN2A’da hemen her zaman benign Bilateral olabilir Nadiren de adrenal dışındadır MEN2A tanısı doğrulandığında feokromositoma için düzenli tarama gereklidir ! Günümüzde en iyi yöntem: Plazma veya idrarda metanefrinlerin ölçümü MEN2A’da biyokimyasal ölçümler : 6 ayda Görüntüleme(CT veya MR) : 1-2 yıl ara ile yapılır Tedavi: Cerrahi (laparoskopik) Diğer adrenalde de + olursa: adrenalektomi veya «adrenal korteksi koruyan» cerrahi! (uzun dönem sonuçlar, rekürens ?) Hiperparatiroidi : MEN2A’da daha seyrek Sıklıkla tüm glandlarda hiperplazi vardır Tedavi: total paratiroidektomi ve/veya ototransplantasyon veya işaretli tek, az bir miktar doku bırakılması Rekürens olduğunda: Hafif hiperkalsemide izlem veya semptomatiklerde cinacalcet GENETİK TARAMA ** Tüm MTK ve feokromositomalı hastalarda genetik tarama yapılabilir - MTK için RET geni, - Feokr. İçin klinik ve aile öyküsüne göre hangi genlerin taranacağı kararlaştırılır * MEN2A’da yüksek olasılıkla 634. pozisyonda mutasyon ! Bu durumda hastanın 1. derece akrabalarına genetik test önerisi yapılır (ebeveyn, kardeşler, çocuklar) ve danışmanlık için klinik genetik uzmanına yönlendirilir Otozomal dominant geçiş olduğu için , eğer de novo bir mutasyon değilse ebeveynden biri, çocukların %50’i etkilenmiştir Bu yaklaşımın yararları: (temelde gen defektini belirleyerek, taramayı etkin ve nispeten düşük maliyetle yapabilmeye dayanır) 1- Etkilenmemiş aile bireylerinde(özellikle çocuklar) biyokimyasal tarama gerekmez 2- Etkilenen çocuklara proflaktik total tiroidektomi önerilir MEN2A için 5 yaş veya öncesinde MEN2B için doğumdan sonra olabilen ilk anda 3- Etkilenen aile bireylerinde düzenli aralıklarla feokromositoma için biyokimyasal tarama önerilir A. Grossman, ENDO 2010