Dr. İsmail Dursun - Çocuk Nefroloji Derneği
Transkript
Dr. İsmail Dursun - Çocuk Nefroloji Derneği
Hipofosfatemi‐Hiperfosfatüri Dr.İsmailDURSUN ErciyesÜniversitesiTıpFakültesi ÇocukNefroloji Ünitesi 4‐5Mayıs2016,Renal Tübüler HastalıklarKursu,ANKARA Hipofosfatemi • Normaldeğerler İlk üç ay 4.8‐7.4 mg/dl 1‐2yaş 4.5‐5.8mg/dl 2yaş‐adölesan 3.5‐5.5mg/dl Adölesan 2.3‐4.5mg/dl http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_pedbone/guide4.htm Hipofosfatemi serumP<2.5mg/dl (0.8mmol/L)olmasıdır Hipofosfatemi semptomlar • • • • • • Althastalığınsüresiveciddiyetinegöredeğişir Çoğuasemptomatik İskeletkaslarındaağrı(göğüsağrısı) Miyokard fonksiyonbozukluğu Aritmi,rabdomiyoliz Mental durumdeğişikliği Hipofosfatemi nedenleri NATURECLINICALPRACTICENEPHROLOGY2005 Olgu 1 • 3.5yaş,kız • Şikayet:Bacaklarındaeğrilik(yürümeyebaşladığındanberi), büyümegeriliği • Özgeçmiş:2000gr,miadındaNSVYiledoğmuş,bilinen hastalığıyok,Dvitaminialıyor • Anne‐babaakrabadeğil • BabasındavebabaannesindeO‐bacakdeformitesi varmış • FM:VA:13,5kg(10‐25p),Boy:92cm(3‐10p),raşitik rozary mevcut, O‐bacak mevcut,interpopliteal mesafe 10 cm, dişlernormal Kurtoğlu S. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8(4):86-7 Laboratuvar • • • • • • • • • • • • • TamkanN Tamidraranalizi:N Glu:96mg/dl BUN:8mg/dl Cre:0.4mg/dl Na:137mEq/L K:3.9mEq/L Ca:9mg/dl Fosfor: 2.2 mg/dl AST:41U/l ALT:26U/l ALP: 950 U/l Kangazı:pH 7.42,HCO325 • Hastadaayırıcıtanıiçinhangi testi/testleriilkolarakistersiniz? a) b) c) d) e) FEPO4 TRP FECa Plazma25‐OH‐vitaminD Plazma1,25‐dihidroksi vitaminD Fosfat kaybını gösteren tubüler testler Testler Hesaplanması Normal değerler (Normal fizyolojik durumda) Tübüler fosfor reabsorbsiyonu (TRP) [1– (PCr xUP/UCr x PP)]x100 >%85 Fraksiyone fosfor atılımı(FEPO4 ) (PCr xUP/UCr x PP)x100 %5‐20 MaksimumTRP/GFR [PP – (UP xPCr /UCr )] 2.6‐4.4mg/dL Hastadaayırıcıtanıdahangihastalıklarolabilir? • • • • • • • Primer Hiperparatroidi • Otozomal dominant hipofosfatemik rikets Diyetlealımeksikliği • Onkojenik osteomalazi Malabsorbsiyon Fosfatbağlayıcıkullanımı VitaminDeksikliği Fanconi sendromu X‐’ebağlıhipofosfatemik rikets IJKD2010;4:195‐201 Laboratuar • • • • • TRP: %76, FEPO4 % 24 (N % 5‐15) PlazmaAA:Normal PTH:44pg/mL(10‐68) 25OHVitaminD3:25.5µg/L Diz,kalçagrafisi:Metafizer displazi Hastadaayırıcıtanıdahangihastalıklarolabilir? Primer Hiperparatroidi Diyetlealımeksikliği Malabsorbsiyon Fosfatbağlayıcı kullanımı • VitaminDeksikliği • Fanconi sendromu • X‐`ebagli hipofosfatemik rikets • • • • • Otozomal dominant hipofosfatemik rikets • Onkojenik osteomalazi Laboratuar • • • • • • TPR: %76, FEPO4 % 24 (N % 5‐15) PlazmaAA:Normal İdraraminoasitler:Normal PTH:44pg/mL(10‐68) 25OHVitaminD3:25.5µg/L Diz,kalçagrafisi:Metafizer displazi Hastadaayırıcıtanıdahangihastalıklarolabilir? Primer Hiperparatroidi Diyetlealımeksikliği Malabsorbsiyon Fosfatbağlayıcı kullanımı • VitaminDeksikliği • Fanconi sendromu • X’e bağlıhipofosfatemik rikets • • • • • Otozomal dominant hipofosfatemik rikets • Onkojenik osteomalazi X’e bağlıhipofosfatemik rikets • Prevelansı 1/20.000olanvedominantaktarılanbirhastalık X’e bağlıhipofosfatemik rikets • Patogenez: Böbrekte yapısal bir defektten ziyade, dolaşan faktör/ler tarafından oluşturulan fonksiyonel tubüler anormallik Fosfat atılımı (fosfatoninler‐FGF23), kemik mineralizasyon bozukluğu (minhibinler) PHEX geni (Xp22.1)…….. transmembran endopeptidazı kodlar(kemikvediştefazla) İnaktive mutasyonlar dolaşımda FGF23 artışına yol açar http://www.pnas.org/content/98/11/5945/F1.expansion.html Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2012,;16: 177‐182 JAmSocNephrol.2016;27:604‐14 Eryuan Liao.FGF23associatedbonediseases[J].FrontMed,2013,7(1):65‐80 Klinikbulgular Büyümegeriliği Rikets/osteomalazi DoğumdaPdüşüklüğü Semptomlaryürürken farkedilir • Kemikağrısı • Entezopati (erişkinlerde) • • • • • • • • • Dişabsesi Dişçürükleri Hipertansiyon Solventrikül hipertrofisi Karaniyosinositozis Aynıailedebilehastalığınklinikbulgularıfarklıolabilir,hastalığınciddiyeti erkekvekızlardaaynı,genotip fenotip ilişkisiyok Uptodate 2016 Laboratuarbulguları • Hipofosfatemi • Ca N,ALP↑ • PTHN/hafif↑ • 25‐OH‐DvitaminN • 1,25OH‐DN/hafif↓ • TRP<%85 Normaldehipofosfatemiye normalyanıtkalsitriol sentezindeartışolmalı,X’e bağlıHR’de 25(OH)D‐1alfahidroksilaz mRNA’da translasyon aşamasındadefekt mevcutolabilir Endocrinology 2004;145:3804‐12 RadyolojikBulgular Olgumuzdakipozitifbulgular • • • • • Yürümezorluğu Aileöyküsü Rikets Hipofosfatemi Aminoasidüri yok • TRP↓,FEPO4 ↑ • PTH,25‐OHDN • Metafizer displazi • ÖNTANI: • X’e bağlıhipofosfatemik rikets • Otozomal dominanthipofosfatemik rikets ? TEDAVİ Tedaviamaçları • Rikets veyaosteomalaziyi düzeltmekesas hedef olmalı • Fosfordüzeyininormalegetirmekanahedefolmamalı • Yanetkiler(nefrokalsinozis vesekonder hiperparatroidi) azaltılmalı • İlaçetkisinineniyigöstergeleriboyuzaması,bacak eğriliğinindüzelmesiveriketsin radyolojikbulgularının kaybolmasıdır • Büyümeanahedefolduğundantedavibüyümeplağı kapananakadardevametmeli • Erişkinlerkemikağrısıvarsatedaviedilmeli Tedavi • Oralfosfatsolusyonu (tekbaşınaverilmesisekonder hiperparatoridi yapabilir) • Kalsitriol (10‐20ng/kg/doz(ikidefagün) Nötral fosfat çözeltisi • NaP04‐2H20 (monobasic sodium phosphate)………18.2g • NaP04‐7H20 (dibazik sodium phosphate)……145g • Distile su………………………………………1000ml • Doz2‐4mg/m2/gün X’e bağlıHR’de yenitedaviler Clin JAmSocNephrol 2008;3:658‐664 ORALFOSFATVECİNACALCETKOMBİNASYONU SEKONDERHİPERPARATORİDİYİENGELLİYOR ‐ PTHnormal,fosfatüri azalıyor ‐ Nefrokalsinozis riskiazalıyor(dahaazaktif vitaminDihtiyacı) JClin Endocrinol Metab,2015,100:2565–2573 KRN23 (FGF23 nötralizan antikor) ‐%60‐85hastadaserumfosfatartıyor ‐ Fosfatkaybıazalıyor ‐ 1,25(OH)2Dartıyor(dozdan2‐7günsonra) Yardımcı tedaviler • Rekombinant hGH (iskelet bozukluğunu artırabilir) • Hidroklorotiyazid (hiperkalsiüriyi önler, nefrokalsinozisi yavaşlatır) Olgumuzdaki pozitif bulgular • • • • • Yürümezorluğu Aileöyküsü Rikets Hipofosfatemi Aminoasidüri yok • TRP↓,FEPO4 ↑ • PTH,25‐OHDN • Metafizer displazi • ÖNTANI: • X’e bağlıhipofosfatemik rikets • Otozomal dominanthipofosfatemik rikets ? OTOZOMAL DOMİNANT HİPOFOSFAATEMİK RİKETS • • • • FGF23genindeaktivemutasyonsonucuortayaçıkar Mutant genproteaza dirençliFGF23oluşmasınayolaçar Fe eksikliğiFGF23sunumunuartırır(çevreselfaktör) FGF23fosfatüriye nedenolur Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2012,;16: 177‐182 Klinik Bulgular • • • • X’e bağlıformabenzer Başlangıçyaşıdeğişken Puberte sonrasıkaybolabilir Puberte sonrasıortayaçıkanformdasadecekemik ağrısı,halsizlikvetekrarlayankırıklar Tedavi • Fosforsolusyonu • AktifVitaminD • Fe eksikliğiolanlardatedaviverilmeli Olgu 2 • • • • • • • 3aylıkerkekhasta Kusmaveishalilebaşvurdu Annevebabaakraba(kuzen) Ailedebenzerhastalıkyok Öyküde200U/günvitaminDalıyor(15günlüktenberi) Boy<3persantil,raşitikrozary mevcut Laboratuvar testleri: Hiperkalsemi (Ca:11.2mg/dl),hipofosfatemi (2.3mg/dl), PTHçokdüşük(<3 pg/mL),düşük‐normal25‐OHvitaminD ( 15.9µg/L), hiperkalsiüri (9mg/kg/gün),hiperfosfatüri (TRP %75). NEFROKALSİNOZİS Olgu2‐devam • İdraraminoasitleriN • EKONormal Olgudakipozitifbulgular • • • • • Anne‐babaakraba Kiloalamama Raşitizm Hiperkalsemi Hipofosfatemi • • • • • DüşükPTH Düşük‐normal25‐OHvitaminD Hiperkalsiüri Hiperfosfatüri Nefrokalsinozis HEREDİTERHİPOFOSFATEMİKRİKETSVEHİPERKALSİÜRİ DENTHASTALIĞI? İDİOPATİKHİPERKALSİÜRİ? Dent hastalığı • X‐’ebağlıresesifgeçiş • Hiperkalsiüri,nefrokalsinozis,proteinüri,glikozüri, aminoasidüri,fosfatüri veKBH • CLCN5geni(Tip1),OCRL1(Tip2) • Gendefekti PTH’nın lümendenhücreiçineendositozunu engeller,artmışlüminal PTH,reseptörünebağlanarakNa‐ P‐kotransporter endositozunu artırarakfosforemilimini baskılar HEREDİTER HİPOFOSFATEMİK RİKETS VE HİPERKALSİÜRİ • Primer Na‐Pkotransporter bozukluğudur • Otozomal resesifgeçişli • SLC34A1(Na‐Pi‐2a)veSLC34A3(Na‐Pi‐2c)genlerindeki mutasyonsonucuortayaçıkar Nefrologia 2012;32:529‐34 JAmSocNephrol.2016;27:604‐14 Klinik bulgular • Rikets/osteomalazi • Hiperkalsiüri • Nefrokalsinozis Laboratuarbulguları • • • • Hiperkalsemi,hiperkalsiüri Hipofosfatemi,hiperfosfatüri PTHçokdüşük Düşük‐normal25‐OHvitaminD JAmSocNephrol.2016;27:604‐14 JAmSocNephrol.2016;27:604‐14 TEDAVİ FOSFORSOLUSYONU VitaminDverilmemeli JAmSocNephrol.2016;27:604‐14 HİPOFOSFATEMİ DERECESİNE GÖRE TEDAVİ ÖNERİLERİ ■ Ciddihipofosfatemi: ‐ <1.0mg/dl [0.3mmol/l]) ‐Ciddihasta[(entübe,hipofosfatemi bulgularıbelirgin(hemoliz)] Öneri:İVTEDAVİ(KPO4)(0.08–0.16mmol/kg/doz,2‐6saatinfüzyon ■ Ortaderecelihipofosfatemi: ‐ 1.0–2.5mg/dl [0.3–0.8mmol/l] ‐Entübe Öneri:İVTEDAVİ(KPO4)(0.08–0.16mmol/kg/doz,2‐6saatinfüzyon ■ Ortaderecelihipofosfatemi: ‐ 1.0–2.5mg/dl [0.3–0.8mmol/l] ‐Ventilatör desteğialmıyor Öneri:Oralfosfordesteği(1,000mg/gün) ■ Hafifhipofosfatemi: Öneri:Oralfosfordesteği(1,000mg/gün) NATURECLINICALPRACTICENEPHROLOGY2005 Hipofosfatemi ve hiperfosfatürili hasta takibi Süre Yapılacak testler 3 ayaraile Boy Ca,P,ALP,kreatinin (plazma) Kalsiyum, kreatinin (idrar) Yıldabirdefa USG(Nefrokalsinozis için) Elbileks grafisi (kemikyaşıveyenirikets bulgusu) www.uptodate.com ©2016 Sonsözler • Hipofosfatemisi olan hastalarda ilk yapılacak testlerden biri TRP veya FEPO4 olmalıdır • Herediter hipofosfatemik rikets grubu hastalıklarda fosfat kaybı esas bozukluktur • PHEX ve FGF23 gen defektlerinde böbrek taşı ve nefrokalsinozis tedavi komplikasyonu olarak görülürken, HHRH hastalarında başlangıç bulgusu olabilir • PHEX ve FGF23 gen defektlerinde tedavinin esasını fosfor ve aktif vitamin D desteği oluşturur • HHRH hastalarında yalnızca fosfor desteği yeterlidir • Ayırıcıtanıdadamarveyaiskeletsistemikaynaklıbenign mezenkimal tümörlerakıldatutulmalıdır