IFN ve Antivirallerde Yan Etki Yönetimi
Transkript
IFN ve Antivirallerde Yan Etki Yönetimi
1 IFN ve Antivirallerde Yan Etki Yönetimi Dr. Oral ÖNCÜL 2 Kadın, genç yaşta enfekte olma İlerleme hızı Yavaş Normal karaciğer Akut enfeksiyon Kronik enfeksiyon (>%85) Kronik hepatit Siroz gelişimi (%20) Hızlı Alkol kullanımı, ko-enfeksiyon Kanser riski (%1-4/yıl) 3 Portal lenfositik infiltrasyon Normal KC yapısı. Portal traktta az fibroz doku Siroz (Fibroz& Rejenerasyon nodülleri Lenfositik infiltrasyonun lobüller içine ulaşması 20 yıl 30 yıl Fibroz dokunun yayılımı. Köprüleşme nekrozları HSK 4 KVY ile ilişkili faktörler • Viral • Aderens – Non-1 genotip (2/3) – %80-%80-%80 kuralı – Düşük HCV RNA • Konak faktörleri seviyesi – Düşük kilo – Erken virolojik yanıt – Genç yaş • Hastalık ile ilişkili – Kadın olma – İleri fibrozun yokluğu – Irk (non-AA) – Yüksek ALT – Steatozun olmaması • RBV dozajı Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 2):25-31. 5 24.hafta PCR yanıtı (%) Ribavirin konsantrasyonu ve virolojik yanıt 65 N = 1105 55 45 35 25 15 5 0 n = 22 n = 94 n = 278 n = 300 n = 221 n = 97 n = 19 n = 24 50-1000 1000-1500 1500-2000 2000-2500 2500-3000 3000-3500 3500-4000 >4000 4 haftada RBV konsantrasyonu (ng/mL) (RBV+IFN alfa-2b) Jen, et al. Ther Drug Monit. 2000;22:555-565. HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment against Cirrhosis) KVY açısından ilk 12 haftadaki RBV dozu önemli, 12-20 haftalar arası önemli değil. PEG-alfa 2a doz azaltımı ile KVY arasında ilişki bulunmamıştır. Shiffman ML. Gastroenterology, 2004. 6 7 Kalıcı Virolojik Yanıt: Doz azaltılmasının etkisi 8 KHC tedavisi ile ilişkili yan etkiler • • • • • • Grip benzeri yakınmalar Nöropsikiyatrik yakınmalar Halsizlik Erkeklerde cinsel fonksiyon bozuklukları Alopesi Sitopeniler – Anemi – Lökopeni – Trombositopeni • Nadir görülenler – Retinopati – Sarkoidoz 9 İNTERFERON YAN ETKİLER 10 Grip benzeri yakınmalar • 2-3. Haftalarda azalmaya başlar • Öneri – – – – Hastanın bilgilendirilmesi İlk dozların akşam saatlerinde yapılması Parasetamol : <2-3 g/gün İbuprofen (trombositopeni veya ileri evre hastalık yoksa) 11 İnjeksiyon yerinde reaksiyon • Lokalize eritem • %25-50 • Öneri: Enjeksiyon yapılan alanların rotasyonu 12 Alopesi • Sıklık: %22-36 • IFN un kesilmesinden sonraki birkaç ayda devam edebilir • Saç bakımı 13 Endokrinolojik yan etkiler • • • • • Hipotiroidi Hipertiroidi Hipotiroidi>Hipertroidi Kadın->40 yaş-Aile anamnezi Başlangıç ve 3 ayda bir tiroid fonksiyonları kontrol edilmeli • Hipo-hiperglisemi 14 Nöropsikiyatrik yakınmalar • Depresyon (%60) • İntihar girişimi • Nörokognitif semptomlar – Halsizlik (%80) – Gerginlik ve irritabilite (%50) – Gastrointestinal rahatsızlıklar (%50) – Anksiete (%45) – Anormal uyku (%40) – Psikomotor retardasyon (%40) 15 Nöropsikiyatrik yakınmalar-Öneriler • Genellikle tedavinin 1.ayından sonra başlar • Tedavi öncesi psikiyatrik açıdan anamnez – Depresyon? İntihar girişimi? Hospitalizasyon? • Kuşkulu olgularda konsültasyon • Tedavi Selektif serotonin reuptake inhibitörleri (SSRI) – Paroxetin (Paxil®), Fluoxetin(Prozac®), Sertralin (Lustral®) • Psikoterapi 16 Halsizlik • KHC’nin en sık karaciğer dışı yakınması IFN’a bağlı Depresyon Tiroid disfonksiyonu Uykusuzluk KHC Anemi 17 IFN/RBV-İlişkili Hematolojik Yan Etkiler Nötropeni Trombositopeni Anemi 18 Nötropeni insidensi: Kümülatif veriler Nötropeni insidensi Nötropeni nedeniyle doz azaltma insidensi PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün 21% 20% PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün 26% 18% 8% -14% 5% - 8% Tedavi IFN alfa 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation; 2001. IFN/RBV ile tedavi sırasında bakteriyal enfeksiyonlar Nötropeni ile bakteriyel enfeksiyon gelişimi açısından birliktelik bulunmamıştır Enfeksiyon n (N = 119) Sinüzit Farenjit Gingivit Otit media Bronşit Pnömoni ÜSE Prostatit Sellülit 5 4 1 2 2 1 4 1 2 Toplam 22* (%18) *Olguların hiçbiri nötropeni sırasında gelişmemiştir. Soza, et al. Hepatology. 2002;36:1273-1279. 19 Bakteriyal enfeksiyonların insidensi düşüktür • WIN-R çalışması: PegIFN alfa-2b/RBV (N = 4243) • Tedavi sırasında enfeksiyon sıklığı: 30 (%0.7) • Enfeksiyon gelişimi açısından ciddi nötropeni risk faktörü değil • Doz azaltımı ve G-CSF kullanımı konusunda kesin bir bilgi yok Ahmed et al. DDW; May 17-22, 2003; Orlando, Fla. Abstract 20 21 Nötropeninin tedavisi • Mevcut bilgilere göre KHC tedavisi gören hastalarda nötropeni ile enfeksiyonlar arasında bir korelasyon yoktur • Peg-alfa-2b – Nötrofil<750/mm3 : Dozu %50 azalt – Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes • Peg-alfa-2a – Nötrofil<750/mm3 : Dozu azalt (135) – Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes ve izle. >1000/mm3 g olarak başla ve yakından izle • Ribavirin – Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes 90 22 G-CSF kullanımı – Dekompanse sirozlularda, HIV ile koenfekte hastalarda ve transplant hastalarında uygulanabilir – G-CSF 300 µg, 3/7 – Etkinliğini gösteren kontrollü çalışma bulunmamaktadır – Klinik gözlemler etkili olduğu yönündedir Trombositopeni insidensi: Kümülatif veriler Trombositopeni insidensi Trombositopeni nedeniyle doz azaltımı insidensi PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün 5% 4% PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün 5% 3% IFN alfa 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün 2% < 1% Tedavi Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation. 23 24 Trombositopeninin tedavisi • Trombosit sayısını izleyin • Dişeti kanamaları, ekimozlar ve burun kanamaları açısından değerlendirme • Düşük trombositopenili hastayı daha yakından izleyin • IL-11 (oprelvekin) yararsız bulunmuş • Doz modifikasyonu PEG-IFN- tedavisinde doz modifikasyonları Trombositopeni – Doz modifikasyon önerileri PEG-IFN-α Trombosit sayısı Öneri (sayı/mm3) 2a <50,000 %50 doz azaltımı <25,000 Tedaviyi kesin 2b <80,000 %50 doz azaltımı <50,000 Tedaviyi kesin “ IFN and RBV’ne bağlı hematolojik yan etkiler büyük klinik çalışmalarda doz azaltımı veya kesilmelerinden sorumlu en sık laboratuvar anormallikleridir.” —Aspinall RJ, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004. 25 26 ANEMİ • İnterferon : Kİ baskılaması • Ribavirin : Doza bağımlı geriye dönüşümlü ekstravasküler hemolitik anemi 27 Anemi için doz modifikasyonunun insidensi: Kümülatif veriler (Hb < 10 g/dL) Tedavi İnsidens PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün %22 PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün %9 IFN alfa-2b 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün %13 - %19 Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965 28 KHC tedavisi ile ilişkili anemi: Klinik özellikler Tedavinin ilk 4 haftasında : Hb azalması ~2-3 g/dL Anemi ilk olarak 1-2. Haftalarda başlar ve 6-8. Haftalarda dramatik bir duruma gelir. Hb azalması hastaların %35’inde başlangıç değerinin >%25 Hastaların %22 sinde doz modifikasyonuna, %36 sında tedavi kesilmesine neden olur. Klinik çalışmalarda – Önemli anemi Hb < 10 g/dL: %9-13 – Orta dereceli anemi: Hb < 11 g/dL: %30 “Gerçek dünya" – Erken ilaç kesilmesinin en sık nedeni – Tüm ilaç kesilmelerinin 1/3 Uzun süreli tedavi uzun süreli güvenlik anlamına gelir 1. yıl 2. yıl 3. yıl 4. yıl 5. yıl 29 6. yıl TDF5–7 Baraclude8,9 Klinik araştırmalardan elde edilen veriler 1. Lok ASF, ve diğ. Gastroenterology 2003;125:1714–22. 2. Marcellin P, ve diğ. Hepatology 2008;48:750–8. 3. Hadziyannis SJ, ve diğ. Gastroenterology 2006;131:1743–51. 4. Hsu C-W, ve diğ. 44th EASL 2009. Poster 911. J Hepatol. 2009;50 (suppl. 1):S331. 5. Marcellin P ve diğ. 61. AASLD 2010. Poster 476. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/marcellin.pdf [Erişim: Ocak 2011]. 6. Heathcote EJ ve diğ. 61. AASLD 2010. Poster 477. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/heathcote.pdf [Erişim: Ocak 2011]. 7. Gane EJ ve diğ. 61. AASLD 2010. Poster 481. Hepatology 2010;52(ek):559A. 8. Chang TT ve diğ. Hepatology 2010;51:422309. 9. Manns M, ve diğ. 45. EASL 2010. Poster 1016. 4 30 Lamivudin • • • • • • • Allerjik reaksiyon belirtileri Laktik Asidoz: Kas ağrısı, güçsüzlük.. Pankreatit Kanama eğilimi Mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, ishal Eklem ve kas ağrısı Baş ağrısı, yorgunluk hissi 31 Lamivudin Kullanmadan Önce.. • • • • Renal bir problem var mı? HBV dışında başka bir KC hastalığı? Pankreatit öyküsü var mı? Geçmişte Lamivudin benzeri ilaç kullanımı – Abakavir Sulfat (Ziagen) – Stavudin (Zerit) – Didanozin (Videx) – Tenofovir DF (Viread) – Zidovudin (Retrovir) 32 Gebelik ve Emzirme Döneminde Lamivudin • • • • FDA Gebelik kategorisi C Anne sütüne geçebilir LAM kullanımı ve emzirme önerilmemekte HBV/HIV (+) hastalarda LAM kullanımı daha önemli 33 Adefovir Dipivoksil • • • • • • • • Beklenmeyen yorgunluk artışı Koyu renk idrar çıkışı İkter tablosunda artış Karın ya da epigastrik ağrı Uykuya meyil Kas ve eklem ağrıları Solunum problemleri, derin ve sık nefes Taşikardi YAN ETKİ BELİRTİLERİ 34 Adefovir Dipivoksil • • • • • • • • Yan etkileri nadirdir Allerjik reaksiyonlar Halsizlik Başağrısı Ateş Öksürük Bulantı, kusma İshal ve gaz Amingolikozidler Amfoterisin B Siklosporin A İbuprofen (NSAI) Vankomisin, Takrolimus 35 Entekavirin uzun süreli güvenlik profili olumludur (n=1051) 184 haftalık medyan Entekavir maruziyeti (~3.5 yıl), (aralık: 1.9-380 hafta) Entekavir ile ilişkili olan/olmayan en yaygın AE'ler 100 Üst solunum yolu enfeksiyonu Baş ağrısı Hasta oranı (%) 75 Araştırıcının Entekavir ile ilişkili olduğunu düşündüğü en yaygın AE'ler Çeşitli laboratuar değerleri (örn. ALT/AST) 100 Sinir sistemi bozuklukları (örn. baş ağrısı) 75 Gastroentestinal sistem bozuklukları (örn. bulantı) Nazofaranjit 50 50 Genel bozukluklar (örn. yorgunluk) 27 25 0 20 16 Advers Olaylar 25 9 0 9 Advers Olaylar Çoğu advers olay (AE) hafif ila orta dereceliydi Adaptasyon: Manns M ve diğ. 45. EASL 2010. Poster 1016. 7 6 36 Entekavir SmPC: Advers reaksiyon özeti Advers reaksiyon Sıklık* Uykusuzluk Sık Baş ağrısı, baş dönmesi, Sık uyuşukluk Kusma, ishal, bulantı, Sık dispepsi Transaminazların artması Sık Sık *Çok sık Yorgunluk = ≥1/10; sık = ≥1/100 ila <1/10; seyrek = ≥1/1,000 ila <1/100; nadir = ≥1/10,000 ila <1/1,000 Rash, alopesi Seyrek Anafilaktoid reaksiyonlar Nadir Baraclude® (entekavir) SmPC Ağustos 2010. 6 37 Laktik Asidoz gelişen hastaların başlangıç özellikleri No. Yaş KC Hastalığı (y.) HBe-Ag HBV DNA Child- MELD Laktik (IU/ml) Pugh Score Asidoz Sonuç A 36 OLT, ITBL Neg. <300 C 38 Var İyileşme, re-OLT Virolojik cevap B 80 Akut kc yetmezliği Neg. 8,000,000 - 29 Var Ölüm C 60 OLT, re-siroz Pos. 10,300 C 28 Var D 60 Siroz, HCC Neg. 1,200,000 B 25 Var E 61 Siroz, HCC Neg. <300 B 22 Var Resolved, virologic response İyileşme İyileşme, virolojilk cevap 37 38 Tenofovir Disoproksil • • • • • • • • Hipofosfatemi Baş dönmesi Baş ağrısı Diyare Bulantı, kusma Kreatin kinaz artışı Sık nötropeni Allerjik reaksiyonlar • • • • • • • • Uykusuzluk Hiperglisemi Hipertrigliseridemi Abdominal ağrı Gaz, dispepsi AST/ALT artışı GGT artışı Ağrı, asteni.. 39 Tenofovir Disoproksil Kullanırken.. • • • • • • FDA Gebelik kategorisi B Bebek için zararlı olup olmadığı bilinmiyor Ciddi KC yetmezliği varsa Laktik asidoz öyküsü ya da yatkınlığı Kas ve eklem ağrılarınız varsa Bulantı kusma ve ciddi halsizlik varsa DİKKAT 40 Telbivudin • • • • • • • YAYGIN YE Baş dönmesi Amilaz, Lipaz artışı ALT, AST artışı Deri döküntüsü CPK artışı Bitkinlik, • • • • • • • YAYGIN OLMAYAN Periferik nöropati Artralji Myalji Miyopati Kırıklık Allerjik reaksiyonlar. 41 Telbivudin • Gebe sıçanlarda plesanta geçişi gösterilmiş • Maternal toksisite ve erken doğum riski • Laktasyon döneminde anne sütüne geçiş 42 Ribavirin ile ilişkili aneminin önemi: Kesme veya doz azaltımı Tedavi kesimi Doz azaltımı (yan etki)) Doz azaltımı (nötropeni) Doz azaltımı (anemi: Hb < 10 mg/dL) Manns (2001) Fried (2002) Doz azaltımı (trombositopeni) 0 10 20 30 40 50 Sıklık (%) Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975. 43 Ribavirine bağlı aneminin mekanizması RBV’in eritrosit içine alınması İlerleyici fosforillenme RMP x Fosfataz RBV RTP RTP’ın birikimi ile ATP’nin azalması Hb azalmasının tipik seyri Eritrosit membranının oksidatif streslere duyarlı hale gelmesi HEMOLİZ Haftalar RTF ATP 44 RİBAVİRİN İLE İLİŞKİLİ ANEMİ •Önemli derecede Hb azalması erken dönemlerde oluşur •Doz azaltılması gerekir •Doz azaltımı KVY şansını azaltır • (Jen JF. Ther Drug Monit 2000) 45 Ribavirin ile ilşkili aneminin önemi Anemi – Halsizlik – Yaşam kalitesinde azalma – RBV doz azaltımı veya kesilmesinden sorumlu…. Anemi KVY sıklığını azaltan en önemli etken... 46 Aneminin tedavisi • Aneminin tedavisi – Doz azaltımı – Growth faktörler • Epoetin alfa • Darbepoetin alfa • Gelecek tedaviler – Viramidine 47 Anemi-Öneriler Hb seviyesi (g/dl) >10 8.5-10 <8.5 Öneriler Tedaviye devam RBV 200 mg/g azalt RBV kalıcı olarak kesilir 48 RBV ile ilişkili aneminin tedavisi RBV Doz modifikasyonu ve kesilmesi Laboratuvar değerleri Kalp hastalığı olmayanlarda Hb Kalp hastalığı olanlarda Hb Doz azaltımı ( 600 mg/g) Kesilme < 10 g/dL < 8.5 g/dL 4 haftalık tedavi sırasında Hb değerinde ≥ 2 g/dL azalma Doz azaltımının 4. haftasında Hb < 12 g/dL 49 Sonuç ve özet Tedavi etkinliği hematolojik yan etkiler nedeniyle azalmaktadır IFN Kİ süpresyonu; RBV hemoliz yaparak anemiye neden olmaktadır Toksisiteler doz modifikasyonu veya tedavinin kesilmesine neden olabilir. Hematopoietik Growth Faktörler (G-CSF / EPO) yan etkilerin tedavisinde yararlı olabilir. KVY üzerine etkinlikleri bilinmemektedir. 50 PEG-IFN -2a (40KD) + RBV Yan etkiler PEG-IFN -2a + plasebo IFN -2b + ribavirin Halsizlik 44 55 54 Başağrısı 52 52 47 Ateş 38 56 43 Miyalji 42 50 42 Titreme 23 35 24 Uykusuzluk 23 39 37 Bulantı 25 33 29 Artralji 29 25 27 Depresyon 20 30 21 PEG-IFN -2a + ribavirin YE %10 fark Fried MW et al. DDW. 2001. 51 PEG-IFN -2b (12KD) + RBV Sık yan etkiler Peginterferon alfa-2b (12KD) 1.5 g/kg sc, 1/7 + ribavirin 800 mg/gün po Halsizlik %64 Başağrısı %62 Miyalji %56 İnjeksiyon yerinde reaksiyon %58 Titreme %48 Bulantı %43 Depresyon %31 İrritabilite %35 Artralji %34 Anoreksiya %32 İnsomnia %40 Alopesia %36 Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 52 PEG-IFN -2a (40KD) + RBV Tedavi kesilme sıklığı 30 % PEG-IFN -2a (40KD) + PBO 25 IFN -2b + RBV 20 PEG-IFN -2a (40KD) + RBV 15 %9.4 10 5 %5.7 %6.9 %0.9 %0.9 %2.6 0 Yan etkilere bağlı Lab Anormalitelerine bağlı Fried MW et al. DDW. 2001. 53 PEG-IFN -2b (12KD) + RBV Doz azaltımı veya kesilmesi Peginterferon alfa-2b (12KD) 1.5 mg/kg + ribavirin 800 mg po IFN/R PEG-IFN a-2b (12KD) 48 hafta IFN/RBV 1.5 mg/kg/RBV Kesme %13 %14 %19-21 Modifikasyon %34 %42 %10-26 Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 54 Ribavirin – Yan etkiler • Hemolitik anemi – Halsizlik – Egzersiz toleransında azalma – Yaşam kalitesinde azalma • Teratojenik • Öksürük • Dermatolojik YE (kaşıntı, döküntü) • GİS (Bulantı, dispepsi) • Hipotansiyon • Bradikardi • Depresyon • İştahsızlık • Uykusuzluk • Başağrısı • Alopesi