21 - rasimenar.com
Transkript
21 - rasimenar.com
757 Bölüm 21 METABOL‹K SENDROM Doç. Dr. ‹brahim DEM‹R Metabolik sendrom (MS) obezite s›kl›¤›n›n art›fl›yla paralel oldukça s›k rastlanan yayg›n bir metabolik bozukluk olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r (1). Metabolik Sendrom, kardiyovasküler hastal›klar, diabet ve böbrek hastal›¤› gelifliminde önemli risk faktörleri olarak bilinen baz› bozukluklar›n bir araya gelmesiyle oluflan klinik durumu yans›t›r ve günümüzde hemen hemen t›bb›n her alan›nda karfl›m›za ç›kan bir sorun olarak durmaktad›r. Yaln›zca Amerikan toplumunda 55 milyon kiflinin bu sendromdan etkilendi¤i bildirilmektedir (2). Son y›llarda da bu sendromla tan›land›r›lan olgu say›s› tüm Dünya da h›zla artmaktad›r. Özellikle 60-70 yafl aras› nüfusta s›kl›k %40 olarak verilmektedir. Her ne kadar metabolik sendrom tan› ve s›n›fland›rmas›nda farkl›l›klar olsada temel olarak bu olgularda, abdominal obezite, bozulmufl glikoz metabolizmas›, aterojenik dislipidemi ve artm›fl kan bas›nc› kriterlerinden birkaç› veya tamam› saptanmaktad›r. Bu bölümün amac› metabolik sendromu oluflturan esas faktörler nelerdir, metabolik sendromun farkl› tan›mlamalar›, epidemiyolojisi, klinik komplikasyonlar› ve bu komplikasyonlar›n nas›l önlenebilece¤i konusunda literatürü gözden geçirerek özlü bilgiler sunmakt›r. TAR‹HSEL BAKIfi Semptom olmaks›z›n baz› biyokimyasal ve fiziksel durumlar›n bir araya gelmesiyle ortaya ç›kan ve aterojenik hastal›klar için önemli predispozan olan metabolik sendrom benzeri durumlardan ilk olarak 1857 y›l›nda JeanMartin Charcot söz etmifltir.3 Sendrom birden fazla sistemde hastal›k yaratabilmektedir. Bunlar, Aterojenik kardiyovasküler hastal›klar, kronik böbrek hastal›¤›, hiperürisemi, gut, nefrolitiasis, karaci¤er ya¤lanmas›, kolelitiasis, kognitiv bozukluklar gibi.4 Ayn› biyokimyasal ve fiziksel durum bozukluklar›ndan oluflan bu klinik tablo literatürde karfl›m›za çok farkl› isimlerle ç›kmaktad›r. Bu MS eflde¤eri isimlendirmeler Tablo 21-1 de verilmifltir.3 Austin Flint 1859 da ya¤ dokusu ve kalp hastal›¤› aras›ndaki iliflkiden söz etmifltir. 1940 l› y›llara kadar birçok araflt›rmac› bu konuda farkl› hipotezler gelifltirmifllerdir.5 Kylin 1920 de kardiovasküler risk faktörleri olarak baz› metabolik bozukluklardan (hipertansiyon, hiperglisemi, gut) söz etmifltir.6 William Sheldon 1940 l› y›llarda ilk olarak bölgesel ya¤lanma farkl›l›klar› ve ateroskleroz aras›ndaki iliflkiden söz etmifltir. Sonras›nda Samuel Levine, Jean Vague, android ve gynoid 758 Temel Kardiyoloji TABLO 21-1. Metabolik Sendrom sinonimleri (eflde¤er isimlendirmeleri) Androyid obezite Affluence sendromu (zenginlik sendromu) Plurimetabolik Sendrom Metabolik Sendrom GHO Sendromu Sendrom X Metabolik Sendrom X Reaven Sendromu ‹nsülin Direnci Sendromu ‹nsülin Direnci/Hiperinsülinemi Sendromu Aterotrombojenik Sendrom Metabolik Kardiyovasküler Sendrom Deadly Quartet (Öldürücü dörtlü) Cardiyovasküler ve Metabolik Sendrom Dismetabolik Sendrom X Sendrom X plus *(GHO: Glikoz intolarans›, Hipertansiyon, obezite) obezite tan›mlamalar›n› yapm›fllard›r. Android obezite grubunda glikoz intolarans›, diabet, hipertansiyon, aterosklerotik koroner kalb hastal›¤› (ASKH), gut, safra tafllar›, ürik asit, ürolitiyazisin daha s›k oldu¤unu öne sürmüfllerdir (7). Günümüze kadar ya¤ dokusu ve ya¤lanma bölgeleri ile ateroskleroz aras›ndaki iliflkiyi araflt›ran binlerce araflt›rma yap›lm›fl ve yay›nlanm›flt›r. Adipositlerden salg›lanan hormon olan leptinin viseral ya¤lanmada önemli role sahip oldu¤u ve abdominal obezitesi olanlarda bu hormonun yüksek oldu¤u vurgulanm›flt›r. Ya¤lanman›n ateroskleroz ve tromboz gelifliminde önemli bir role sahip oldu¤u bu ifllevide inflamatuar sitokinler, tümör nekrozis faktör (TNF-α) ve prokoagülan faktörler, plazminojen aktivatör inhibitör (PAI-1) gibi mediatörlerin düzeyini artt›rarak yapt›¤› bilinmektedir.8 Sir Harold Himswort 1940 l› y›llarda diabetin 2 farkl› formundan söz etmifltir. ‹nsülin ba¤›ml› ve insülin ba¤›ml› olmayan olarak iki gruba ay›rm›flt›r. ‹nsülin ba¤›ml› olmayan grubun daha yafll› ve obez oldu¤unu bunlarda hastal›¤›n daha hafif ve sinsi olarak bafllad›¤›n› ve s›kl›kla bu olgularda hipertansiyon ve aterosklerozun erken geliflti¤ini ifade etmifltir.9 Radioimmunoassay tekni¤inin geliflmesi ve araflt›rmalarda kullan›lmas› ile Ro- salyn Yalow ve Solomon Berson asl›nda insülin duyarl›l›¤› düflük olgular›n hiperinsülinemik oldu¤unu göstererek bu çal›flmalar›yla 1977 de Nobel ödülü alm›fllard›r.10 Sonras›nda sadece diabetiklerde de¤il esansiyel hipertansiyon olgular›nda da hiperinsülineminin oldu¤u ve bundan sonrada insülin direncinden söz edilmeye baflland›¤› anlafl›lmaktad›r. Açl›k glikoz ve insülin düzeyi bak›larak insülin direnci olup olmad›¤› kolayl›kla anlafl›labilmektedir. Hem açl›k glikozu yüksek hem insülin düzeyi yüksek ise insülin direncinden söz edilirken açl›k glikozu normal ancak insülin düzeyi yüksek ise kompanse hiperinsülinemiden söz edilmektedir. Özetle metabolik sendromun önemli kriterlerinden olan hiperinsülinemi, insülin direnci, açl›k glikoz tolerans bozuklu¤u 1980 li y›llar›n bafl›nda literatüre yerleflmifltir.11 Hanefield ve Leonhardt 1981 y›l›nda ilk olarak “metabolik sendrom” tan›mlamas›n› yapm›fllard›r (12). Bu tan›mlamaya göre metabolik sendrom: “obezite, hiperlipoproteinemi, diabet, gut, hipertansiyon kriterlerinin artm›fl iskemik kardiyovasküler hastal›k, karaci¤er ya¤lanmas› veya kolelitiyazis” ile birlikte görülmesidir. Modan ve arkadafllar› 1985 de tan›mlad›klar› sendrom, “insulin direnci ve/veya hiperinsülinemi: obezite, glikoz intolarans›, hi- Metabolik Sendrom pertansiyon” ile karakterizedir.11 American Diabetes Association’in (ADA) 1988 deki bilimsel toplant›s›nda, ilk olarak Gerald Reaven ad›ndaki araflt›rmac› koroner arter hastal›¤›n›n patogenezinde önemli role sahip oldu¤unu bildirdi¤i patolojileri “Syndrome X” ad› alt›nda sunmufltur.13 Sendrom X Reaven taraf›ndan flu flekilde tan›mlanm›flt›r: “hiperinsülinemi, glikoz intolarans›, hiperglisemi, artm›fl plazma VLDL düzeyi, azalm›fl plazma HDL düzeyi ve hipertansiyon”. Reaven’›n kulland›¤› Sendrom X daha önceden t›kay›c› koroner arter hastal›¤› saptanamayan ancak EKG de miyokardiyal iskemiyi gösteren de¤iflikliklerin efllik etti¤i angina pektoris için tan›mlanm›fl olan Sendrom X ile isimsel kar›fl›kl›¤a neden olmufltur. Bunun ayr›m›n› yapmak içinde “metabolik sendrom X” ve “kardiyak sendrom X” terminolojisi kullan›lm›flt›r.14 Metabolik sendrom X Reaven sendromu olarak ta isimlendirilmifltir. Kardiyak sendrom X olgular›nda da hiperinsülinemi saptanmas› nedeniyle her iki sendrom aras›nda patofizyolojik bir ba¤›nt› oldu¤u da sonradan bilim çevrelerince tart›fl›lm›flt›r. En dramatik bafll›k ise Norman Kaplan taraf›ndan “Deadly Quarted” (öldürücü dörtlü) olarak tan›mlanan: “gövdesel fliflmanl›k, glikoz intolarans›, hipertrigliseridemi, ve hipertansiyon” dur.15 DeFronzo ve Ferrannini “insülin direnci sendromu” nu kullanm›fllard›r.16 Bu sendrom da: “NIDDM, obezite, hipertansiyon, dislipidemi, aterosklerotik kardiyovasküler hastal›k” olarak tan›mlanm›flt›r. Zimmet ise “sendrom X plus” olarak bir tan›mlama yapm›flt›r.17 Zimmet tan›mlamas›nda Reaven taraf›ndan yap›lan sendrom X tan›mlamas›na kardiyo vasküler risk faktörlerinden, gövdesel obezite, hiperürisemi, sedanter yaflam ve yafllanmay› ilave etmifltir. Hjerrman bu parametrelere ailesel ateromatöz ve trombotik vasküler hastal›k olmas›n›, hiperkolesterole- 759 mi olmamas›na ra¤men aterojenik “artm›fl küçük LDL partikülleri, düflük HDL, yüksek TG) dislipidemiyi eklemifltir. Hjerrman, fibrinojen ve Faktör VIIc art›fl›yla tromboz e¤ilimin artt›¤›n›, PAI-1 art›fl›yla fibrinolitik aktivitenin bozuldu¤unu vurgulam›flt›r. Sendrom X in komponentleri olan bu bozukluklar›n tamam›n› da “metabolik kardiyovasküler sendrom” veya “aterotrombojenik sendrom” olarak tan›mlam›flt›r.18 Metabolik sendromun etyolojisi, patogenezi ve tedavi yaklafl›mlar› üzerine yay›nlanm›fl ve halende yay›nlanmaya devam eden bir çok çal›flma olmakla birlikte henüz üzerinde tam bir anlaflma sa¤lanm›fl tan›mlama maalesef yoktur.19 Bu konuda önemli oranda benzerlikler tafl›makla birlikte farkl›l›klar›nda oldu¤u tan›mlamalar: World Health Organization (WHO), National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEPATP III), American College of Endocrinology (ACE), National Heart, Lung, and Blood Institute and the American Heart Association (NHLBAHA), American Diabetes Association (ADA) gibi önemli bilim çevrelerince yap›lm›fl olup yap›lmaya da devam edecektir.20-23 Tan›sal kriterlerin tam kesinlefltirilmemifl olmas› etyolojik ve patofizyolojik tan›mlaman›n da tam yap›lamam›fl olmas›na ba¤l›d›r. MS ve kardiyovasküler hastal›k geliflimi aras›ndaki güçlü etkileflim nedeniyle MS konusu, yat›r›mc› ilaç sanayinin de ifltah›n› bir hayli kabartmakta olup metabolik sendromun gelecekte en büyük ilaç pazarlar›ndan biri olaca¤› da düflünülmektedir. TANISAL KR‹TERLER Kardiyovasküler hastal›klar ve diabet geliflim riskini artt›ran metabolik bozukluklar›n bir araya gelmesiyle oluflan MS yukarda da bahsetti¤imiz gibi birden fazla isimle an›lm›fl- Temel Kardiyoloji 760 t›r. Bu bölümde metabolik sendromun en son tan›mlamalar› olan WHO, NCEP-ATP, ACE, International Diabetes Federation (IDF) tan›mlar› tart›fl›lacakt›r.21-25 WHO 1998 de metabolik sendromun tan› kriterlerini ilk olarak yay›nlam›flt›r (Tablo 212). Bir y›l sonra 1999 da WHO tan› kriterlerinde küçük bir modifikasyon yaparak kriterler aras›na uluslar aras› hipertansiyon cemiyetinin tan› kriterlerine göre hipertansiyonu dahil etmifltir.26 Böylece metabolik sendromun kesin tan›s›: diabet, bozulmufl açl›k glikozu, veya bozulmufl glikoz tolerans›, veya insulin direnci, TG ≥150 mg/dl; HDL kolesterol erkeklerde <35, kad›nlarda <39 mg/ dl; abdominal obezite erkeklerde bel kalça oran›>0.9 kad›nlarda >0.85 ve VKI>30; mikroalbüminüri >20 µgr/dak. veya albümin kreatinin oran› >30 mg/g ve hipertansiyon >140/90 mmHg gibi kriterlerin iki veya daha fazlas›- n›n olmas› ile koyulur. Dünya Sa¤l›k Örgütü metabolik sendrom komponentleri aras›nda say›lmakla birlikte hiperürisemi, koagülasyon bozukluklar› ve artm›fl PAI-1 düzeyi tan› kriterleri aras›na almam›flt›r. Tablo 21-2 de WHO ve ACE’ nin metabolik sendrom tan› kriterleri karfl›laflt›rmal› olarak verilmifltir. Tablo 21-3 de ise NCEP ATP III ve IDF tan› kriterleri karfl›laflt›rmal› olarak verilmifltir. Tablo 21-4 de ise tüm bu tan›mlamalar›n sonucunda kullan›labilecek en basit ve do¤rusal tan›y› sa¤layacak metabolik sendrom tan› kriterleri verilmifltir. NCEP ATP III raporunda kardiyovasküler hastal›k gelifliminde majör risk faktörleri aras›nda say›lan LDL kolesterol metabolik sendrom tan› kriterleri aras›na al›nmam›flt›r. NCEP ATP III raporuna göre metabolik sendrom tan›s› flu kriterlerden 3 veya daha fazlas›n›n varl›¤›na göre koyulmaktad›r. NCEP ATP III TABLO 21-2. Dünya Sa¤l›k Örgütü ve Amerikan Endokrinoloji Cemiyeti metabolik sendrom tan› kriterlerinin karfl›laflt›rmas› 26 World Health Organization (WHO) (1998-1999) American College of Endocrinology (ACE) (2003) Kesin tan› için Diyabet veya bozulmufl açl›k glikozu veya bozulmufl glikoz tolarans› veya insülin direnci ve bunlara ilave 2 veya daha fazla di¤er risk faktörlerinin olmas› Açl›k serum glikozu 110-125 mg/dl veya glikoz yükleme (75 gr) 2 saat sonunda serum glikozu 140-200 mg/dl olmas› Vucut kitle indeksi (VKI) >30 Obezite insülin direnci geliflimini etkileyen kriterlerin içindedir Bel / Kalça >0.85 kad›n >0.90 erkek Trigliserit ≥150 ≥150 HDL Kolesterol (mg/dl) <39 kad›n <35 erkek <50 kad›n <40 erkek Kan bas›nc› (mmHg) ≥140/90 ≥130/85 Mikroalbüminüri (µg/dk) ≥20 veya ≥30 mg/gr albümin/kreatinin Metabolik Sendrom 761 TABLO 21-3. Ulusal Kolesterol E¤itim Program› Eriflkin Tedavi Paneli III (NCEP ATP III ) ve Uluslar aras› Diyabet Federasyonu (IDF) Metabolik Sendrom Tan› Kriterleri NCEP ATP III (2001) IDF (2005) Kesin Tan› için Afla¤›daki kriterlerden 3 veya daha fazlas› olacak *Abdominal obezite ve ilave olarak afla¤›daki kriterlerden 2 veya daha fazlas› olacak Abdomina obezite (bel çevresi cm) >88 kad›n >102 erkek Trigliserit mg/dl ≥150 ≥150 veya spesifik tedavi HDL Kolesterol mg/dl <50 kad›n <40 erkek <50 kad›n veya spesifik tedavi <40 erkek veya spesifik tedavi Kan bas›nc› mmHg ≥130/85 ≥130/85 veya spesifik tedavi Açl›k Serum Glikozu mg/dl ≥110 ≥100 veya daha önceden tan› konmufl diabet *Abdominal obezite tan›mlamas›nda bel çevresi etnik köken ve co¤rafi yerleflime göre yeniden tan›mlanm›flt›r. TABLO 21-4. Her dört tan›mlamada dikkate al›narak üzerinde anlaflma sa¤lanabilecek basit ve kabul edilebilir metabolik sendrom tan› kriterleri Kriterler Tan›sal de¤erleri Kasin Tan› Etnik referans de¤erlere göre kesinlefltirilmifl abdominal obezite ve ilave olarak afla¤›daki kriterlerin 2 veya daha fazlas› Trigliserit mg/dl ≥150 veya spesifik tedavi al›yor olmas› HDL Kolesterol mg/dl <50 kad›n veya spesifik tedavi al›yor olmas› <40 erkek veya spesifik tedavi al›yor olmas› Kan bas›nc› mmHg ≥130/85 veya spesifik tedavi al›yor olmas› Açl›k Serum Glikozu mg/dl ≥100 veya daha önceden tan› konmufl diabet Albüminüri mg/g (albümin kreatinin oran›) ≥30 metabolik sendrom tan› kriterleri: Abdominal obezite, bel çevresi erkekte >102 cm kad›nda >88 cm; TG ≥ 150 mg/dl; HDL kolesterol, erkekte< 40 mg/dl kad›nda <50 mg/dl; Kan bas›nc› ≥ 130/85 mmHg; açl›k glikoz düzeyi ≥ 110 mg/dl olarak verilmektedir. Oldukça basit ve ak›lda kalmas› kolay oldu¤u için genel kabul görmüfltür. NCEP ATP III tan›mlamas› bat› toplumu için uygun bir tan›mlama olmakla birlikte özellikle bel çevresi de¤erlerinin Asya toplumu için uygun olmad›¤› Asya toplumu için bu de¤erlerin erkekte 90 cm, kad›nda 80 cm olarak modifiye edilmesi önerilmifltir.27,28 Modifiye k›lavuzlar Asya top- 762 Temel Kardiyoloji lumlar›nda uyguland›¤› zaman MS tan›s› alan olgu say›s› %35 oran›nda artmaktad›r. NCEP ATP III ve Asya modifikasyonu kardiyovasküler yaflam beklentisi aç›s›ndan k›yasland›¤›nda NCEP ATP III kriterlerine göre tan› alanlarda yaflam beklentisinin Asya modifikasyonu uygulanan gruba göre daha düflük oldu¤u görülmüfltür (fiekil 21.3).27 Bu da gösteriyor ki abdominal obezitenin yaflam beklentisi üzerine ne kadar etkili oldu¤unu kan›tlamaktad›r. American College of Endocrinology (ACE) 2003 de insülin direnci sendromu ile ilgili bir k›lavuz yay›nlad›. Bu k›lavuzda NCEP ATP III metabolik sendrom tan› kriterlerinde baz› de¤ifliklikler önerildi. ACE, NCEP ATP III tan› kriterlerinden kan bas›nc› ve dislipidemi konusunda ayn› görüflü benimserken metabolik sendrom yerine “insülin direnci sendromu, dismetabolik sendrom” olarak isimlendirmifllerdir. ACE tan› koyarken glikoz tolerans bozuklu¤u veya insülin direnci saptanmas›n› esas al›p ilave olarak di¤er risk faktörlerinden 2 veya daha fazlas›n›n olmas›n› benimsemifltir. ACE tan› kriterleri: Açl›k glikozu 110-125 mg/dl veya 75 gr glikoz yüklemesi sonras› ikinci saat sonu kan glikozu 140-200 mg/dl; serum trigliserit düzeyi ≥150 mg/dl; HDL kolesterol erkeklerde <40 mg/dl, kad›nlarda <50 mg/dl; kan bas›nc› ≥130/85 mmHg. ‹nsülin direnci sendromu geliflme olas›l›¤›n› artt›ran risk faktörleri: afl›r› kilo, VK‹ >25 kg/m2 veya bel çevresi erkeklerde >102 cm kad›nlarda >88 cm; sedanter yaflam; yafl ≥40 olmas›; ailede tip 2 diabet, hipertansiyon, veya kardiyovasküler hastal›k hikayesi olmas›; anamnezinde polikistik over sendromu, gestasyonel diabet, akantozis nigrikans, veya nonalkolik steatohepatit olmas› olarak verilmifltir. Son olarak International Diabetes Federation (IDF) taraf›ndan 2005 y›l›nda bir tan›mlama yap›lm›flt›r (25). Bu tan›mlamada abdominal obezite esas faktör al›nd› ve ilave olarak 2 veya daha fazla di¤er kriterleri tafl›mas› TABLO 21-5. IDF taraf›ndan yeniden tan›mlanan bel çevresi de¤erleri24 Etnik yap› ve Co¤rafi yerleflfliim Bel çevresi BATI TOPLUMU (Amerika da halen ATP III kriterleri erkek>102, kad›n >88 de¤erleri kullan›l›yor) Erkek Kad›n ≥94 ≥80 GÜNEY ASYALILAR (Çinliler, Malezyal›lar, Hintliler) Erkek Kad›n ≥90 ≥80 Ç‹NL‹LER Erkek Kad›n ≥90 ≥80 JAPONLAR Erkek Kad›n ≥85 ≥90 Etnik Güney ve Orta Amerikal›lar Daha spesifik veriler elde edilinceye kadar Güney asya de¤erleri kullan›lmal›d›r Sahra alt› Afrikal›lar Daha spesifik veriler elde edilinceye kadar Avrupa de¤erleri kullan›lmal›d›r Do¤u Akdeniz ve Orta Do¤u (Araplar) Daha spesifik veriler elde edilinceye kadar Avrupa de¤erleri kullan›lmal›d›r Metabolik Sendrom benimsendi. ‹lk olarak IDF obezite tan›mlamas›nda referans de¤erler, etnik köken ve co¤rafi bölgeye göre yeniden tan›mland› ve obezite bu yeni tan›mlama kriterleri esas al›narak de¤erlendirildi. Toplumlara ve co¤rafi yerleflime göre yeni obezite kriterleri Tablo 21-5 de verilmifltir.25 IDF tan› kriterleri Tablo 21-3 de özetlenmekle birlikte TG, HDL, kan bas›nc› de¤erlerinde eskisinin ayn› kabul edilirken açl›k glikoz düzeyi afla¤› çekilerek ≥100 mg/dl veya daha önceden diabet tan›s› alm›fl olmas› esas al›nd›. IDF bu tan›mlamalar›n yan› s›ra özellikle araflt›rmalara esas teflkil etmesi bak›m›ndan yeni metabolik kriterler de tan›mlam›flt›r. Bu metabolik kriterler Tablo 21-6 da özetlenmifltir.25 Bütün bu tan›mlamalar›n ›fl›¤›nda fiekil 21-1 de metabolik sendrom gelifliminde ve klini¤e yans›mas›nda 763 etkili faktörler ve klinik sonuçlar› flematize edilmifltir. EP‹DEM‹YOLOJ‹ Diabet, kardiyovasküler hastal›k ve böbrek hastal›¤› gelifliminde önemli rolü olan bir grup risk faktörünün bir araya gelmesiyle tan›mlanan sendrom, metabolik sendrom veya sendrom X veya insülin direnci sendromu olarak bilinir. Bu risk faktörlerinin neler oldu¤unu daha önce belirtmifltik. Dünyan›n en geliflmifl ülkesi Amerika dahil olmak üzere geliflmifl ve geliflmekte olan ülkelerin en önemli halk sa¤l›¤› sorunu olarak metabolik sendrom kabul edilmektedir. ABD de 19881994 ve 1999-2000 de yap›lan istatistiki çal›flmalarda metabolik sendrom s›kl›¤›n›n gide- TABLO 21-6. IDF taraf›ndan tan›mlanan araflt›rmalara esas al›nmas› gereken yeni metabolik kriterler25 Anormal vucut ya¤ da¤›l›m› Genel vucut ya¤ da¤›l›m› (DXA) Central vucut ya¤ da¤›l›m› (CT/MRI) Ya¤ dokusu biomarkerlar› (leptin, adiponektin) Karaci¤er ya¤ içeri¤i (MRS) Aterojenik dislipidemi ApoB (veya non-HDL-kolesterol) Küçük LDL partiküllleri Disglisemi OGTT ‹nsülin direnci (artm›fl açl›k glikozu d›fl›ndakiler) Açl›k insülin / Proinsülin düzeyleri HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) Bergman Minimal Model ile insülin direnci Artm›fl serbest ya¤ asitleri Vasküler regülasyon bozuklu¤u Endotel disfonksiyonunun ölçümü Mikroalbüminüri Proinflamatuar durum Artm›fl hs-CRP Artm›fl inflamatuar sitokinler (TNF-_, IL-6) Azalm›fl plazma adiponektin düzeyleri Protrombotik durum Fibrinolitik faktörler (PAI-1 vb.) Koagülasyon faktörleri (fibrinojen vb.) Hormonal faktörler Hipofizer – Adrenal aks Temel Kardiyoloji 764 Genetik faktörler Edinilmifl faktörler Abdominal obezite Ektopik lipitler ‹nflamasyon Oksidatif Stres Hiperglisemi Çevresel faktörler Diyet Egzersiz ‹nsülin Direnci Dislipidemi Hiperinslinemi RAAS ‹nflamasyon Oksidatif stres Vasküler disfonksiyon VDKH proliferasyonu ARteryel sertleflme Vasküler tonus Vazodilatasyon Sadyum retansiyonu H‹PERTANS‹YON fiEK‹L 21-1. Metabolik sendrom kriteri birbiri aras›ndaki etkileflimi. rek artt›¤› ve daha ciddi bir sorun haline geldi¤i toplam nüfus içindeki oran›n %23.5 den %27 ye yükseldi¤i bununda 55 milyon Amerikal›n›n bu sendrom tan›s›n› ald›¤›n› vurgulam›fllard›r. Bu rakam›n 2005 y›l›nda 58 milyon oldu¤u ve hatta IDF kriterleri esas al›nacak olursa da 73 milyona ç›kabilece¤i söylenmektedir. Bat› toplumu ve geliflmekte olan toplumlarda 2020 y›l›nda nüfusun %40 ›n›n metabolik sendromdan etkilenece¤i öngörülmektedir. Rakamlara bak›nca sorunun halk sa¤l›¤› aç›s›ndan ne kadar önemli oldu¤u görülmektedir.29 Metabolik sendrom s›kl›¤›ndaki bu dramatik art›fl›n nedeninin tip 2 diabet ve obezite art›fl› oldu¤u biliniyor. Tahmini hesaplamalara görede 2025 y›l›nda tüm dünyada 300 milyon diabet hastas›n›n olaca¤› öngörülüyor. Kardiyovasküler hastal›klar ve kardiyovasküler hastal›k eflde¤eri olarak kabul edilen diabet bugün dünyada mortalite ve morbidite aç›s›ndan ilk s›rada yer almaktad›r. Böyle olunca da halk sa¤l›¤› ve bunun getirdi¤i ekonomik yükte o derece önem arz etmektedir. Ülkelere göre MS s›kl›¤› çal›flmalar› daha çok WHO ve NCEP ATP III kriterlerine göre yap›l›rken bundan sonra çal›flmalarda NCEP ATP III ve IDF kriterleri esas al›nacak gibi görünmektedir. IDF kriterleri esas al›nd›¤› zamanda MS olgu say›s›n›n san›landan daha yüksek ç›kaca¤› öngörülmektedir. Kanada da yap›lan bir çal›flmada NCEP ATP III kriterlerine göre MS s›kl›¤› %25.8 30, Finlandiya da erkekler aras›nda yap›lan di- Metabolik Sendrom abet ve KVS hastal›¤› olanlar ç›kar›ld›ktan sonra 42-60 yafl grubunda MS s›kl›¤› erkelerde NCEP ATP III kriterlerine göre %8.8 WHO kriterlerine göre %14.2 bulunmufltur.31 Çin toplumunda 35-74 yafl grubu esas al›narak yap›lan bir çal›flmada MS s›kl›¤› %13.7 verilmifltir (fiekil 21-2).32 Metabolik sendrom s›kl›¤› baz› populasyonlarda kad›nlarda daha fazla iken baz› populasyonlarda ise erkeklerde daha fazlad›r. Genel olarak tüm etnik yap›lar ele al›nd›¤› zaman ise her iki cinsiyette de metabolik sendrom s›kl›¤›n›n yaflla birlikte artt›¤›n› söylemek mümkündür.33 Örne¤in yafla göre s›kl›¤a bak›ld›¤› zaman 20-39 yafl grubu erkeklerde %10.7 kad›nlarda %18 iken 60 yafl üzeri grup al›nd›¤› zaman bu oranlar s›ras›yla %39.7 ve %46.1 olmaktad›r (fiekil 212). Genel olarak bak›ld›¤› zaman metabolik sendrom s›kl›¤› toplumlar aras›nda belirgin farkl›l›klar göstermektedir (fiekil 21-3). Bu grafikte de görüldü¤ü gibi ülkemizde NCEP ATP III kriterleri esas al›narak yap›lan çal›flmalarda da MS s›kl›¤› erkeklerde 23.7 kad›nlarda 39.1 olarak verilmifltir.34 Yine ülkemizde WHO kriterleri esas al›narak obez çocuk ve gençler üzerinde yap›lan bir baflka çal›flmada ise MS s›kl›¤› %27.2 bulunmufltur. Yafl gruplar›na göre bak›ld›¤›nda 7-11 yafl grubunda %20; 12-18 yafl grubunda ise %37,6 bulunmufltur. Çocuklarda cinsiyet fark› etkili saptanmam›flt›r.35 Avrupa’dan yap›lan çal›flmalar da yafl standardizasyonu uygulanarak de¤erlendirildi¤i zaman MS s›kl›¤› diabetik olmayan erkeklerde %15.7 kad›nlarda ise %14.2 olarak verilmektedir. Yine ayn› çal›flmalarda MS s›kl›¤›n›n 30 yafl›ndan sonra belirgin olarak artmaya bafllad›¤› erkeklerde 50-70 yafl kad›nlarda ise 60-80 yafl grubunda zirve yapt›¤› vurgulanm›flt›r.36 765 MOD‹F‹YE ED‹LEB‹L‹R R‹SK FAKTÖRLER‹ Metabolik sendrom gelifliminde önemli rolü oldu¤u gösterilen sedanter yaflamla birlikte afl›r› kiloluluk ve obezite ve aterojenik diyet MS’ un modifiye edilebilir risk faktörleri olarak görülmektedir. Epidemiyolojik çal›flmalar göstermifltir ki artm›fl karbonhidrat al›m› ve azalm›fl fiber al›m›n›n metabolik sendrom gelifliminde önemli bir rolü vard›r.37 Fiziksel aktivitenin de metabolik sendrom gelifliminde önemli bir rolü oldu¤u kabul edilmektedir. Haftada 10 dakikadan az egzersiz yapanlarla 1 saatten fazla egzersiz yapanlar karfl›laflt›r›ld›¤› zaman egzersizi fazla olan grupta MS geliflme olas›l›¤› %64 daha düflük bulunmufltur.38 Art›k flunu kesin olarak biliyoruz ki afl›r› kilo ve obezite MS s›kl›¤›n› artt›rmaktad›r. Vucut kitle indeksi (VK‹) ne göre bak›ld›¤›nda: normal (VK‹<25), kilolu (25<VK‹<29.9), obez (VK‹>30) MS s›kl›¤› s›ras›yla erkeklerde %4.6, %22.4 ve %59.6, kad›nlarda %6.2, %28.1 ve %50 bulunmufltur. Bu nedenledir ki özellikle son IDF tan›mlamas›nda obezite MS tan› kriterleri aras›nda olmazsa olmaz olarak yerini alm›flt›r.39 Artm›fl VK‹, yüksek karbonhidratl› beslenme ve düflük fiziksel aktivite üçü bir arada olunca MS geliflme olas›l›¤› çok daha yüksek olmaktad›r. METABOL‹K SENDROM VE KARD‹YOVASKÜLER HASTALIK R‹SK‹ Birçok epidemiyolojik çal›flmalar göstermektedir ki, gerek WHO, gerek NCEPATP III kriterlerine göre MS varl›¤› böbrek hastal›¤›, diabet ve kardiyovasküler hastal›k morbidite ve mortalitesini ve tüm nedenlere ba¤l› mortaliteyi artt›rmaktad›r.40 NCEP ATP III kriter- 766 Temel Kardiyoloji fiEK‹L 21-2. Yafl ve cinsiyet ve co¤rafi bölgeye ba¤l› metabolik sendrom s›kl›¤›. Çin 35 Hin -74 dis tan >2 0 ‹ra n> 20 Fin Om an lan > 2 diy a4 0 2 ‹rla -60 nd a5 ‹ng 0-6 ilte 9 re 45 -64 Tü rki y e Av >3 us 1 tur ya Fra >2 4 ns a3 0-6 4 AB D> 20 Ko re 30 -80 (NHANES 1999-2000 ABD ve InterASIA Çin) çal›flmas› . Ford E et al. Diabetes Care. 2004;27:2444–9 and Gu D et al. Lancet 2005;365:1398–1405.) fiEK‹L 21-3. ATP III kriterlerine göre farkl› ülkelerde metabolik sendrom s›kl›¤› (Gu D et al. Lancet 2005;365:1398–1405; Eckel et al. Lancet. 2005;365: 1415–28; ve Ford E et al. Diabetes Care. 2004;27:2444–9.) Metabolik Sendrom lerine göre MS olgular›nda 10 y›ll›k koroner olay geliflme riski %10-20 aras›ndad›r. Metabolik sendrom d›fl› ve metabolik sendrom olgular› kardiyovasküler hastal›k geliflme riski bak›m›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda %30 ile %40 oran›nda metabolik sendrom olgular›n›n daha fazla kardiyovasküler hastal›k geliflme riskine sahip olduklar› saptanm›flt›r.41 Mortalite oranlar›nda ise %30 ile %100 aras›nda de¤iflen art›fllar verilmifltir. Çal›flmalar aras›ndaki bu kadar farkl› sonuçlar›n nedenini ise çal›flma populasyonlar›n›n, çal›flma sürelerinin ve MS tan› kriterlerinin (WHO veya ATP III) farkl› al›nmas›na ba¤l› olarak aç›klanmaktad›r. Geliflmifl ülkelerde kardiyovasküler hastal›k s›kl›¤› ile MS aras›nda s›k› bir korelasyon vard›r. Metabolik sendrom olgular›nda koroner kalp hastal›¤›ndan ölüm 3 kat, kardiyovasküler hastal›klardan ölüm ise 1.8 kat daha s›k görülmektedir.42 Son y›llarda MS epidemisi diye bir tan›mlamadan da söz edilmeye bafllanm›flt›r. Özellikle Amerikal›lar›n bu konuda genifl toplumsal çal›flmalar› var olup 64.4 milyon vatandafllar›n›n kardiyovasküler hastal›¤› oldu¤unu ve bunlar›nda nerdeyse tamam›na yak›n›nda MS oldu¤unu bildirmektedirler. Amerika da 2000 y›l› istatistiklerine göre tüm ölümler aras›nda kardiyovasküler ölümler %38.5 ile birinci s›rada yer al›rken 2004 y›l› fiyatlar› ile kardiyovasküler hastal›klar›n y›ll›k maliyetini 368.4 milyar dolar olarak verilmektedir.43 Görüldü¤ü üzere kardiyovasküler hastal›klar gerek s›kl›¤› gerekse maliyeti bak›m›ndan çok ciddi bir sorun olarak karfl›m›zda durmaktad›r. Kardiyovasküler hastal›klar yafll› nüfusun hastal›¤› gibi görülmekle birlikte asl›nda rakamlar bunun tersini söylemektedir. Hasta populasyonunun %50 si 65 yafl alt›ndayken mortalite grubunun ise %15 i 65 yafl alt›ndad›r. Görülen o dur ki kardiyovasküler hastal›k yafll›lar de¤il gençlerin hastal›¤› olma yönünde h›zla erken yafllara 767 do¤ru kaymaktad›r. ‹flte bu noktada karfl›m›za ç›kan en önemli faktörün toplumlarda fliflmanlama e¤iliminin h›zla art›yor olmas›d›r. Obezite son yap›lan IDF MS tan›mlamas›nda olmazsa olmaz olarak kabul edilmektedir. Bu durumda obezite ve MS kardiyovasküler hastal›k gelifliminde önemli bir faktör olarak karfl›m›zda durmaktad›r. Bu da bize MS ile mücadelenin ne derece ciddiyetle yap›lmas› gerekti¤ini göstermektedir. Metabolik sendromla ilgili daha fazla ve güvenilir halk sa¤l›¤› verileri elde edilmeli ve bu veriler ›fl›¤›nda daha s›k› önleyici tedbirler al›nmal›d›r. Özellikle obezite genç nüfus aras›nda epidemi halini ald›¤›na göre obeziteyle mücadele daha etkin yap›lmal›d›r. METABOL‹K SENDROM VE KRON‹K BÖBREK HASTALI⁄I Hiper hemodinamik durum, bozulmufl natriürez, artm›fl glomeruler filtrat yükü, insülin direnci, endotel disfonksiyonu, kronik inflamasyon, ve protrombotik durumlar do¤rudan veya birbirleriyle etkileflerek metabolik sendrom olgular›nda böbrek hasarlanmas›na yol açmaktad›rlar. NHANES III çal›flmas›nda glomeruler filtrasyon h›z› 60ml/dakika alt›nda olan 6217 hasta incelendi¤inde metabolik sendrom komponent say›s› ile böbrek hastal›¤› geliflme olas›l›¤› aras›nda güçlü bir korelasyon bulunmufltur (44). Metabolik sendrom olgular›nda olmayanlara göre kronik böbrek yetmezli¤i geliflme ihtimalinin 2.2 kat daha fazla oldu¤u saptanm›flt›r. Birçok çal›flmada kronik böbrek hastal›¤› mikroalbüminüri ve metabolik sendrom aras›ndaki ba¤›nt› gösterilmifltir. Metabolik sendrom komponentleri say›s› ile kronik böbrek yetmezli¤i geliflme s›kl›¤› aras›ndaki güçlü korelasyon unutulmamal›d›r. Diabetik olmayan eriflkinlerde insü- 768 Temel Kardiyoloji lin direnci ve hiperinsülinemi kronik böbrek yetmezli¤i gelifliminde önemli prediktörler olarak verilmektedir. Obezite, proteinüri, nefrotik sendrom ve metabolik sendrom birlikteli¤i klinik prati¤imizde s›kl›kla karfl›m›za ç›kmaktad›r. Obez kiflilerde yap›lan otopsi çal›flmalar›nda glomerulomegali ve fokal segmental glomeruloskleroz saptanm›flt›r. Yak›n zamanda sonuçlar› verilen renal biyopsi çal›flmas›nda 10 y›ll›k takipte obezite ba¤›ml› glomerulopati s›kl›¤›n›n 10 kat daha fazla oldu¤u gösterilmifltir.45 Metabolik sendromda böbrek hasar›n›n mekanizmas› ise flu flekilde aç›klanmaktad›r. Yap›lan araflt›rmalarda renal vasküler direncin azald›¤› ve renal kan ak›m›n›n, glomeruler filtrasyon h›z›n›n artt›¤›, sodyum at›l›m›n bozuldu¤u, ve kan bas›nc›n›n yükseldi¤i gösterilmifltir.46 Obezite olgular›nda, sempatik sinir sistemi ve RAAS aktivasyonu ve natriüretik peptitlerin blokaj›, leptin ve insülin direnci hepsi birlikte renal sodyum retansiyonuna ve sonuç olarak hiperdinamik duruma neden olmaktad›r.46 Artm›fl arteriyel bas›nc›n intraglomerular kapillere anormal etkisi ile afferent arteriollerde dilatasyon ile transkapiller bas›nç fark›n› artt›r›r ki bu da filtrasyon fraksiyonunun artmas›na neden olur. Artm›fl filtrasyon fraksiyonu peritubuler arteriollerde post glomeruler onkotik bas›nc› artt›r›r ki buda NaCl reabsorbsiyonunu artt›rarak makula densada NaCl sekresyonunu azalt›r. Böylelikle feed-back etki ile volum ekspansiyonuna ra¤men renal vasküler dilatasyon, GFR art›fl, ve RAAS stimülasyonu olur. Bu kompansasyon mekanizmas›n›n amac› tubuler reabsorsiyon ile sodyum dengesini sabit tutmakt›r. Ancak süreklilik arz eden glomeruler hiperfiltrasyon ve metabolik sendromun di¤er komponentlerinin de etkisiyle proteinüri ve progresiv renal hasar oluflur.46 ‹nsülin direkt ve indirekt yollardan vazodi- latatör etkiye sahiptir. ‹nsülin direnci geliflti¤i zaman bu vazodilatatör etkisinin bozulmas› sonucu vazokonstriksiyona yol açarak kan bas›nc›n›n yükselmesine neden olur. Metformin, rosiglitazon gibi insülin direncini düzelten ilaçlar›n kullan›lmas›nda kan bas›nc› düflüflünün nedeni budur. Hiperinsülinemi preglomeruler vazodilatasyon ve glomeruler hipertansiyona yol açar. Ayr›ca glomeruler kapiller permeabiliteyi artt›r›r, glomeruler hipertrofiye yol açar ve mezengial hücrelerden matriks glikoprotein sentezini de artt›r›r.47 ‹nsülin direnci ve hiperinsülinemi olgular›nda diabet ve diabetik nefropatinin klinik olarak ortaya ç›kmas› için 10-20 y›l gibi bir süreye ihtiyaç vard›r. Görüldü¤ü gibi uzun y›llar etkisi sinsi olabilmektedir. Metabolik sendrom olgular›nda düflük derecede kronik inflamatuar bir durum oldu¤u bilinmektedir. Metabolik sendrom olgular›nda hs-CRP, PAI-1, fibrinojen düzeyinin yüksek olmas› bu kronik inflamasyon prosesini do¤rulamaktad›r. Kronik inflamasyonunda endotel hasar›, renal hasar ve ateroskleroza yol açt›¤› bilinmektedir. Adipositler ve makrofajlardan pek çok hormon ve sitokinlerin salg›land›¤›, kronik inflamasyon sürecinin de bu mediatörler (TNF alfa, IL-6, vs) arac›l›¤› ile iflledi¤i vurgulanmaktad›r. Bu mediatörler renal hasar ve ateroskleroz gelifliminde önemli role sahiptirler. Obezite olgular›nda renal hasar› gösteren ilk klinik kan›t mikroalbüminüridir. Obez kifliler zay›flat›ld›¤› zaman bu mikroalbüminürinin kaybolmas› da obezitenin renal hasarlanma üzerine olan etkisini göstermektedir. Mikroalbüminüri ayn› zamanda sistemik endotelial disfonksiyonu gösteren bir parametre olarakta kabul edilmektedir. Mikroalbüminüri, kardiyovasküler hastal›k morbidite ve mortalitesini ba¤›ms›z olarak etkileyen modifiye edilebilir bir risk faktörü olarak kabul Metabolik Sendrom görmektedir. WHO’nun MS tan› kriterleri aras›nda da yerini korumaktad›r. Mikroalbüminürinin kontrol alt›na al›nmas› ile kardiyovasküler hastal›k ve kronik böbrek hastal›¤› riski de düflürülmektedir. Klinik çal›flmalar mikroalbüminüri ile obezite, insülin direnci, glikoz intolarans›, dislipidemi, hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi aras›nda iliflki oldu¤unu göstermektedir. Dolay›s›yla bu klinik durumlar›n kontrol alt›na al›nmas›yla mikroalbüminürinin düzeldi¤i gösterilmifltir (48). Metabolik sendromda renal hastal›k geliflim mekanizmalar› fiekil 21-4 de flematize edilmifltir.45 769 METABOL‹K SENDROM VE H‹PERTANS‹YON Metabolik sendrom tan› kriterleri aras›nda yer alan hipertansiyon ayn› zamanda s›kl›¤› MS olgular›nda olmayanlara göre daha s›kl›kla oluflmaktad›r. Metabolik sendromda hipertansiyon geliflim mekanizmas› fiekil 21-4 de görüldü¤ü gibi renal parametreler ve sempatik aktivite üzerinden oluflmaktad›r. Obezite ba¤›ml› hipertansiyonda anahtar rolü renal sodyum reabsorbsiyonu ve ekstrasellüler volüm art›fl› oynar. Obez olgularda renal sodyum at›m› ve al›m aras›ndaki denge al›m lehine bozulunca tuz retansiyonu oluflur. Tuz retansiyonu ise sempatik sinir sistemi (SSS) ve RAAS aktivasyonunda önemli bir role sahiptir. SSS ve RAAS aktivasyonu ise insülin Abdominal obezite/‹nsülin direnci ‹nsülin Glikoz FFA ve TG HDL SSS ve RAAS aktivitesi ANP aktivitesi ‹nflamasyon ‹ntrarenal Hidrostatik bas›nç RVR, RBF GFR Filtrasyon NaCI reabsorbsiyonu HTN Tubuluglomeruler RVR Bozulmufl natriürez Hiperfiltrasyon Glomeruler Permeabilite Lipotoksisite Proteinüri KBY/SDBY Endotel hasar› Mesangial matriks Tubulointertisyel fiEK‹L 21-4. Metabolik sendromda böbrek yetmezli¤i geliflim mekanizmas›. FFA: serbest ya¤ asiti, TG: trigliserit, HDL: yüksek dansiteli lipoprotein, SSS: sempatik sinir sistemi, RAAS: renin anj›otensin aldosteron sistemi, ANP: atrialnatriüretik peptit, RVR: renal vasküler rezistans, RBF: renal kan ak›m›, GFR: glomeruler filtrasyon h›z›, HTN: hipertansiyon, KBY: kronik Böbrek yetmezli¤i, SDBY: son devre böbrek yetmezli¤i 45 770 Temel Kardiyoloji direnci ve hiperinsülinemi gelifliminde önemlidir. Bu ve benzer mekanizmalar ile hipertansiyon olgular›nda neden insülin direnci ile karfl›lafl›ld›¤› aç›klanmaktad›r. Nöral refleks arteriel bas›nç regülasyonunda önemli bir role sahip olup ayn› zamanda böbreklerde sodyum at›l›m›nda da önemli rolü vard›r. Obez olgularda artm›fl sempatik aktivite artm›fl hipertansiyon, aritmi ve angina pektoris demektir. Leptin 167 amino asitten oluflan adipoz doku menfleili bir hormondur. Leptin asl›nda sempatik aktivasyonla enerji üretimini artt›rarak ya¤ dokusu azalmas› ve kilo kayb›na neden olur. Serum leptin düzeyi ve ya¤ kitlesi aras›ndaki iliflki obezlerde bozulmufl olup burada leptin direncinden söz edilir. Leptinin sempatik aktivite yan›s›ra renal hemodinami, vasküler tonus, vasküler volüm ve arteriel bas›nç üzerinde de önemli etkileri vard›r. Leptin kan bas›nc› üzerine sempatik tonusu uyarmas›yla artt›r›c› rolünü gösterirken bir baflka mekanizma ile, ki bunlar, nitrik oksit üretimi ve natriürezi artt›rmas›yla da kan bas›nc›n› düflürücü etki gösterir.49 Nitrik oksit sentezinin bozulmas› leptinin hipertansif etkisini artt›r›r. Metabolik sendrom olgular›nda endotel disfonksiyonu geliflme olas›l›¤›n›n yüksek olmas› ve dolay›s›yla nitrik oksit sentezinin bu flekilde de azalmas›yla leptinin kan bas›nc› artt›r›c› etkisi belirgin hale gelmektedir. Bu mekanizmada obezlerde hipertansiyon geliflme s›kl›¤›n›n neden yüksek oldu¤unun farkl› bir aç›klamas›d›r. Sistemik kan bas›nc› regülasyonunda RAAS önemli bir faktördür. RAAS sadece volüm art›fl› ve tuz retansiyonu ile de¤il obez olgularda özellikle ya¤ dokusu kaynakl› sitokinler ve hormonlarla da aktive olmaktad›r. Obez olgularda plazma aldosteron düzeyinin normal kiflilere göre çok yüksek oldu¤u bilinmektedir. Ayr›ca VK‹ ile leptin, plazma anji- otensin, renin ve anjiotensin dönüfltürücü enzim aktivitesi aras›nda güçlü bir korelasyon oldu¤u da söylenmektedir.50 Bu hormon ve enzimlerin otokrin ve parakrin etkileri obezite ve hipertansiyon gelifliminde önemli rolleri oldu¤u düflünülmektedir. Metabolik sendromda hipertansiyon gelifliminde hiperinsülinemi ve insülin direncinin, dislipideminin, kronik inflamasyon ve inflamatuar sitokinlerin, oksidatif stresin ve mikroalbüminürinin de farkl› ve karmafl›k mekanizmalarla etkili olduklar› söylenmektedir.51 Sonuç olarak metabolik sendromda hipertansiyon geliflimi karmafl›k ve kompleks mekanizmalarla olmaktad›r. Metabolik sendrom kriterleri aras›nda yer alan hipertansiyon metabolik sendrom gelifliminde önemli role sahip di¤er parametrelerin etkisiyle bir sonuç olarak ta karfl›m›za ç›kabilmektedir. METABOL‹K SENDROM VE YA⁄ DOKUSU Ya¤ dokusu da¤›l›m› obezite ba¤›ml› mortalite ve morbiditenin önemli bir prediktörüdür. Ya¤ dokusu da¤›l›m›n› genetik, çevresel faktörler ve hormonal denge belirlemektedir. Bu nedenle kad›n ve erkekte ya¤ dokusu da¤›l›m› farkl›l›k gösterir ki bölgesel ya¤ dokusunun fonksiyonlar› da farkl›l›k gösterir. Kad›nda gluteofemoral ya¤ dokusu fazla iken erkekte intraabdominal ya¤ dokusu daha fazlad›r. Abdominal obezite de kardiyovasküler hastal›klar›n önemli bir risk faktörüdür. Obezitenin insülin direnci, tip 2 diabet, hipertansiyon ve kardiyovasküler hastal›k gelifliminde önemli etkisi vard›r.52 Ya¤ dokular› aras›nda beyaz ya¤ dokusu kompleks ve aktif bir endokrin doku olarak kabul edilmektedir. Bu dokudan birçok immunomodülatör medi- Metabolik Sendrom atörler salg›lanmaktad›r ki bu mediatörler insan metabolizmas› ve vasküler biyolojinin regülasyonunda önemli roller oynamaktad›r. Bu bioaktif moleküllerin tamam› adipokinler olarak bilinir. Ya¤ dokusundan salg›lanan adipokinler: leptin, adiponektin, TNF-α, resistin, angiotensinojen, IL-6, PAI-1, CRP. Bunlar›n bir k›sm› otokrin ve parakrin etkili iken bir k›sm›da dolafl›ma kat›larak baz› dokularda (karaci¤er, kas, endotel) önemli etkiler yaparlar. Bu adipokinlerin üretimindeki regülasyonun bozulmas› obezite ba¤›ml› MS, insülin direnci, tip 2 diabet, hiperlipidemi ve vasküler hastal›k gelifliminde önemli rol oynar. Kardiyovasküler hastal›k ve insülin direnci gelifliminde bu adipokinlerin rolü büyüktür. Adiponektin, adipositlerden salg›lanan glikoz ve lipit metabolizmas›nda önemli role sahip bir mediatördür. Serum adiponektin düzeyi ve kardiyovasküler hastal›k ve vasküler inflamatuar markerlar (CRP,PAI-1, fibrinojen), endotel fonksiyonu, hipertansiyon ve metabolik sendrom aras›nda ters bir korelasyon vard›r.53 Adiponektin düzeyi düflükse kardiyovasküler hastal›k insidans› yüksektir. Sigara adiponektin düzeyini düflürüp oksidatif stresi artt›r›rken seks steroidleri adiponektin düzeyini artt›r›r. Özellikle menopoz sonras› metabolik sendrom geliflen kad›nlarda adiponektin düzeyi düflük saptanmaktad›r. Leptin organizmada ya¤ asidi ve glikoz metabolizmas› üzerinde önemli modülatör rolü olan bir mediatördür. Leptin düzeyi yüksek olan olgularda kardiyovasküler hastal›k ve MS oran› düflük iken leptin düzeyi düflük olan olgularda ise hastal›k oran› yüksektir. Visfatin yeni tan›mlanm›fl ve viseral ya¤ dokusu fazla olanlarda plazma düzeyide yüksek olan adiposit kaynakl› bir adipokindir. Karaci¤er, kas ve ya¤ dokusunda insülin benzeri etki gösterir. Obezite, insülin direnci 771 ve MS gelifliminde rolü oldu¤u düflünülmektedir.54 Ya¤ metabolizmas›, da¤›l›m› ve depolanmas› konusunda esas rolü glikokortikoidler oynar. Metabolik sendrom ve Cushing sendromu aras›nda birçok benzerlik olmas›na ra¤men Cushing sendromunda adrenal kaynakl› plazma glikokortikoid düzeyi çok yüksek iken metabolik sendroma ba¤l› obezitelerde yüksek de¤ildir.55 Ancak metabolik sendrom olgular›nda viseral ya¤ dokusundan 11-betahidroksisteroid dehidrogenaz sekresyonu artmaktad›r. Bu enzimde aktif olmayan kortizolü aktif kortizol haline dönüfltürerek hücre içi glikokortikoid düzeyini artt›rmaktad›r. 11-betahidroksisteroid dehidrogenaz enziminin viseral ya¤ dokusunda yüksek oldu¤u ve MS’ un metabolik komponentlerinin gelifliminde esasl› rolü oldu¤u bu nedenle de bu enzimin blokaj›n›n MS geliflimini önleyebilece¤i yönünde tedavi edici çal›flmalarda yap›lmaktad›r. Obez kiflilerde serbest ya¤ asitleri düzeyi de çok yüksektir. Bu ya¤ asitlerinin kayna¤› olarakta viseral ya¤ dokusu gösterilmektedir. Serbest ya¤ asitlerinin plazma konsantrasyonu katekolaminler, insülin ve adipokinler taraf›ndan kontrol edilir.56 Ya¤ asitlerinin afl›r› yükselmesi insülin sekresyonunu artt›r›r ve pankreasta lipotoksisite ve beta hücre apoptozisine yol açar. Di¤er yandan artm›fl insülin sekresyonu ile insülin direnci oluflur. Ayr›ca diabetik kardiyomiyopati gelifliminde serbest ya¤ asitlerinin rolü oldu¤u ileri sürülmektedir.57 Serbest ya¤ asitlerinin oksidatif stres ve proinflamatuar sitokinlerin üretimindeki rolü ile de vasküler fonksiyonlar›n bozulmas› ve ani kardiyak ölümde de rolü oldu¤u vurgulanmaktad›r. Serbest ya¤ asidi metabolizmas› bozukluklar›n›n düzeltilmesiyle metabolik sendromun baz› komponentlerinin önlenebilece¤i vurgulanmaktad›r.56 772 Temel Kardiyoloji Viseral obezite olgular›nda düflük derecede kronik inflamasyondan söz edilmektedir. Bu düflüncenin nedeni ise bu olgularda CRP, IL-6, TNF-α ve fibrinojen düzeyinin yüksek saptanmas›d›r. Bu düflük inflamatuar durum MS içinde önemli olup diabet geliflimi ve vaskülopatilerden (strok, periferik arter hastal›¤›, koroner kalp hastal›¤›) sorumlu tutulmaktad›r (58). Viseral obezite olgular›nda adipositlerden inflamasyonda rolü olan adipokinler (TNF-α, IL-6, PAI-1, angiotensinojen) sekrete edilmektedir. Ya¤ dokusu kaynakl› mediatörler üzerine yo¤un araflt›rmalar son y›llarda bir hayli artm›flt›r. Bu araflt›rmalar›n neticesinde tan›mlanan mediatör say›s› ve etkiledikleri patolojik durumlarda artmaktad›r. Özellikle günümüzde ya¤ dokusu kaynakl› adipokinlerin viseral obezite, kardiyovasküler olaylar, vaskülopatiler, sistemik inflamasyon, dislipidemi ve tip 2 diabet geliflimindeki rolleri ispatlanm›flt›r. Bu adipokinlerin sekresyon ve y›k›l›m› aras›ndaki denge MS olgular›nda belirgin olarak bozulmufltur. Adiposit biyolojisi ve adipositlerden salg›lanan adipokinler üzerine yap›lan araflt›rmalar MS tedavi seçeneklerinde yeni bir alan olarak görülmektedir. Farmakoloji sanayinin bu saha üzerinde yo¤un çal›flmalar› var olup belki de ilerki y›llarda MS tedavisinde adipokinler üzeriden etkisini gösteren yeni tedavi alternatifleri klini¤e sunulacakt›r. yolojik yan›t› olarak tan›mlayabiliriz. ‹nsülin direnci gelifliminde rolü olan etkenleri s›ralayacak olursak; yaflam sitili (sigara, sedanter yaflam), lipoproteinler (artm›fl apoB, azalm›fl apoA-1, artm›fl küçük LDL partikülleri, azalm›fl HDL, artm›fl apoC), protrombotik durum (artm›fl fibrinojen, artm›fl PAI-1, artm›fl viskozite), inflamatuar markerlar (artm›fl IL-6, TNFα, lökosit, CRP, resistin, azalm›fl adiponektin), vasküler bozulma (mikroalbüminüri), di¤er nedenler (artm›fl ürik asit ve homosistein düzeyi, nonalkolik steatohepatit, polikistik over, obstriktif uyku apne) olarak s›ralayabiliriz (1). MS’ un vazgeçilmez tan› kriterlerinden viseral obezitenin varl›¤›nda baz› kardiyovasküler risk faktörlerinin s›kl›kla efllik etti¤i bilinmektedir. Bu risk faktörleri Tablo 21-7 de özetlenmifl olup insülin direnci bu risk faktörleri aras›nda ilk s›rada yer almaktad›r.59 Obezite de insülin direnci prereseptör, reseptör ve postresptör olmak üzere fakl› aflamalarda birden fazla mekanizmayla oluflmaktad›r. Bu mekanizmalar Tablo 21-8 de TABLO 21-7. Viseral obeziteye efllik eden kardiyovasküler risk faktörleri ‹nsülin direnci / Hiperinsülinemi Serum HDL kolesterolü düflük olmas› Serum TG düzeyi yüksek olmas› sLDL partikülleri Artm›fl serum fibrinojen düzeyi METABOL‹K SENDROM VE ‹NSÜL‹N D‹RENC‹ ‹nsülin direnci, hiperinsülinemi ile karakterize olup glikoz tolerans bozuklu¤una yol açarak MS geliflimde anahtar rol oynayan önemli bir patolojik durumdur. ‹nsülin direncini hedef organlar›n insüline bozulmufl bi- Artm›fl PAI-1 düzeyi Artm›fl CRP Artm›fl TNF-α Artm›fl IL-6 Mikroalbüminüri Hiperviskozite Prematüre ateroskleroz Artm›fl sistolik ve diyastolik kan bas›nc› Metabolik Sendrom 773 TABLO 21-8. ‹nsülin direnci mekanizmalar› Pre-reseptör defektler Post-reseptör defektler ‹nsülin etkisiyle glikozun iskelet kas›na geçflinin azalmas› Artm›fl reaktif oksijen metabolitlerinin translolaksyonu Azalm›fl nitrikoksit sal›n›m› Vasküler bozulma Vasküler hipertrofi Artm›flvazokonstriksiyon Azalm›fl PI3K-Akt arac›l› uyar› Azalm›fl Plasma membran› GLUT-4 ve özetlenmifltir.60 Serbest ya¤ asitleri de ya¤ dokusu d›fl›ndaki dokularda y›¤›larak insülin direnci ve dolay›s›yla glikoz tolerans bozuklu¤u geliflmesinde önemli katk›da bulunurlar. Ya¤ asitlerinin hücre içi y›¤›l›m› toksik metabolitlerin afl›r› üretimine yol açar ki buda insülin etki mekanizmas›n›n bozulmas›na katk›da bulunur. Adipositlerden salg›lanan adipositokinlerden bir k›sm› (Adiponektin, resistin, leptin, TNF-α, ve IL-6) özellikle periferal dokularda lipotoksisiteye yol açarak insülin direnci geliflmesine neden olurlar. Adiponektin asl›nda insülin duyarl›l›¤›n› artt›ran anti inflamatuar ve anti aterojenik özelli¤i olan adiposit kaynakl› bir plazma proteinidir. Obez kiflilerde adiponektin düzeyinin düflük oldu¤u kiflinin kilo vermesiyle ise normal de¤erlere yükseldi¤i saptanm›flt›r.61 Dolafl›mdaki adiponektin düzeyi ile hiperinsülinemi ve insülin direnci aras›nda bir korelasyon oldu¤u da görülmüfltür. ‹nsülin direnci gelifliminde genetik ve çevresel faktörlerinde önemli bir rolü vard›r. Özellikle geneti¤in rolünün %30-40 oldu¤u söylenmektedir.62 Metabolik sendrom olgular›nda karaci¤er ve ya¤ metabolizmas›yla ilgi- Azalm›fl glikojen sentaz aktivitesi Artm›fl oksidatif stres Artm›fl intramiyocellüler lipit ‹skelet kas› fiberlerinin de¤iflimi ‹skelet kas› insülin duyarl›l›¤›n›n azalmas› Azalm›fl mitekondriyal içerik li genetik çal›flmalar yap›lmaktad›r. Özellikle PC-1, IRSs, PPAR- gibi moleküller üzerinde çal›flmalar yo¤undur. fiekil 21-5 de diyet, serbest oksijen radikalleri, adipokinler ve sitokinlerin insülin sekresyonu ve insülin direnci geliflimindeki etkileri flematize edilmifltir.52 fiekilde görüldü¤ü gibi normal yemek al›m›ndan sonra IL-6, TNF-α üretiminde ve plazma CRP düzeyinde bir art›fl olurken antiinflamatuar sitokinlerin (IL-4 ve IL-10) üretiminde azalma olur. TNF-α ve IL-6 oksidatif strese yol açarak serbest oksijen radikallerinin düzeyini artt›r›rlar. Artm›fl oksidatif stres NO, PGI2 ve adiponektin sal›n›m›n› bask›lar. Bu da insülin direncine neden olur ki sonuç olarak insülin sekresyonu artar. ‹nsülin yaln›zca plazma glikoz, lipit ve amino asit düzeyini ayarlamakla kalmaz ayn› zamanda da anti inflamatuar etki göstererek TNF-α ve IL6 sekresyonunu bask›larken IL- 4 ve IL-10 düzeyini artt›r›r. Adiponektin insülin sekresyonu ve duyarl›l›¤›n› artt›r›rken pro- ve antiinflamatuar sitokinler aras›ndaki dengeyi düzenler. ‹nsülin, Long-chain polyunsaturated fatty acids (LCPUFAs) oluflumunu ve bu ya¤ asitlerinin desatürasyonunu da artt›r›r. Ye- 774 Temel Kardiyoloji fiEK‹L 21-5. Diyet, sitokinler, adipokinler, insülin aras›ndaki etkileflim52 mekten sonra artan TNF-α ve IL-6 sekresyonu fosfolipas A2 yi aktive ederek hücre membran lipit havuzundan LCPUAs sal›n›m› artt›r›rlar. LCPUFAs, TNF-α ve IL-6 sentezini bask›layarak insülin direncini azalt›r. Böylelikle LCPUAs ters etki ile TNF-α ve IL-6 sekresyonunu da inhibe eder. ‹nsülin ve LCPUAs, eNO ve PGI2 sekresyonunu da uyararak oksidatif stresi bask›larlar. METABOL‹K SENDROM VE D‹SL‹P‹DEM‹ NCEP ATP III tan› kriterlerine göre metabolik sendromun iki önemli kriteri serum TG düzeyi yüksekli¤i ve HDL kolesterol düflüklü¤üdür. epidemiyolojik çal›flmalar ve lipit çal›flmalar› göstermifltir ki koroner kalp hastal›¤› ile en iyi korelasyonu HDL kolesterol düzeyi göstermektedir. HDL kolesterol düzeyi ile TG düzeyi aras›nda ters iliflki vard›r, TG yüksek Metabolik Sendrom olanlarda HDL düflük saptanmaktad›r. Trigliserit yüksekli¤i ve HDL düflüklü¤ü, obezite, sedanter yaflam, hiperglisemi, inflamasyon, protrombotik durum ile birliktelik gösterir. Yap›lan meta analizlerde TG yüksekli¤i ve HDL düflüklü¤ünün aterosklerotik hastal›klar için ba¤›ms›z risk faktörü oldu¤u saptanm›flt›r. Aterosklerozun majör risk faktörleri aras›nda yer alan LDL yüksekli¤i MS tan› kriterleri içine al›nmam›flt›r. ‹nsülin direnci ve hiperglisemisi olan olgularda TG düzeyi yüksek saptan›rken bu olgularda dolafl›mdaki serbest ya¤ asitleri düzeyide çok yüksektir.1 Serbest ya¤ asitleri ya¤ dokusu ve di¤er dokulardan hormon duyarl› lipaz ve lipoprotein lipaz enzim etkisiyle lipoliz sonucu artmaktad›r. ‹nsülinin bu enzimler üzerindeki etkisiyle lipolizi inhibe edici rolü de vard›r. ‹nsülin direnci olgular›nda hiperglisemi ve dolay›s›yla dolafl›mdaki insülin düzeyi belirgin olarak artar. ‹nsülin düzeyinin belirgin olarak artmas› sonucu ya¤ dokusunda insülin duyarl› reseptörlerin doyuma ulaflmas› nedeniyle insülinin lipolizi inhibe edici etkisi azald›¤›ndan bu olgularda lipoliz h›zlanmaya bafllar ve sonuç olarak dolafl›mdaki serbest ya¤ asidi miktar› belirgin artar. Ayr›ca yüksek insülin düzeyi nedeniyle periferde lipoprotein lipaz aktivitesinin artmas› sonucu TG düzeyide yükselir. Dolafl›mda artan serbest ya¤ asitleri karaci¤er taraf›ndan tutularak TG ile birlikte VLDL sentezinde kullan›l›r. Böylelikle VLDL düzeyide yükselmeye bafllar. Bu ve benzeri mekanizmalar ile MS da lipoprotein mekanizmalar› etkilenerek aterojenik dislipidemi oluflur. “Lipit triad›” da denen (düflük HDL, yüksek TG, artm›fl düflük partiküllü LDL) aterojenik dislipidemi MS olgular›nda yayg›n olarak rastlanan kriterdir. Obez MS olgular›nda hepatik lipaz aktivitesi yüksek bulunmufltur. Hepatik lipaz enziminin HDL metabolizmas›nda da etkisi oldu¤u düflünülmektedir. Bu enzim düzeyi yüksek olan olgularda HDL parçalanmas›n›n h›zl› oldu¤u 775 özellikle HDL2 düzeyinin düfltü¤ü görülmektedir. HDL2 nin apoAI içeri¤i daha yüksek olup dokulardan kolesterol transportu için daha etkilidir. HDL3 ün apoAI içeri¤i ise daha düflük olup kolesterol transportunda etkinli¤i de düflüktür. MS olgular›nda total HDL düflüklü¤ünün yan›s›ra HDL alt gruplar› aras›nda da HDL3 lehine denge bozulmufltur. Bu da HDL nin anti aterojenik etkisinin daha da azalmas› demektir. Son y›llarda LDL yap›s› da apoB100 içeri¤i bak›m›ndan incelenmekte olup LDL nin de alt gruplar› oldu¤u ve özellikle apoB100 aç›s›ndan zengin olan küçük partiküllü LDL nin daha aterojenik oldu¤u kabul edilmektedir. MS olgular›nda da küçük LDL partikülleri yo¤un bulunmaktad›r. LDL nin bu grubunun plazma yar›lanma ömrü de uzun oldu¤undan ve küçük hacimli olmalar›ndan dolay› da vasküler endotele penetrasyonlar› çok daha kolay ve yo¤un olup intima alt›nda birikmeye bafllamaktad›r. ‹ntima alt›na geçen LDL okside olarak inflamasyona yol aç›p ortama makrofajlar› çekmekte ve köpük hücre oluflumunu artt›rmaktad›r. Bu da ateroskleroz geliflim ve ilerlemesinde çok önemli bir etken olarak kabul edilmektedir. Bu mekanizmalardan da anlafl›ld›¤› üzere ateroskleroz patogenezinde çok önemli role sahip olan küçük partiküllü LDL nin kardiyovasküler hastal›k s›kl›¤› ile de aras›nda do¤rusal, s›k› bir korelasyon vard›r.63 TEDAV‹ Metabolik sendrom tan›s› bir kez koyuldu¤u zaman oldukça agresif ve s›k› bir tedavi rejimi uygulanmas› flart›yla, metabolik sendroma ba¤l› geliflecek kardiyovasküler hastal›klar›n ve diabetin mortalite ve morbiditesi azalt›labilir. Hastalar›n tamam› öncelikli olarak tam bir kardiyovasküler risk tayinine tabi tutulmal›d›r. Bu risk tayini sonucunda ç›kacak duruma göre tedavi yaklafl›mlar› belirlenir.25 776 Temel Kardiyoloji 1. Primer yaklafl›m: Uluslararas› diabet federasyonu metabolik sendrom olgular› için öncelikle sa¤l›kl› bir yaflam biçimi düzenlemesi önermektedir. Bu öneride: – Orta düzeyde bir kalori k›s›tlamas› (ilk y›l içinde kilonun %5-10 unu verebilecek) – Orta düzeyde bir fiziksel aktivite art›fl› sa¤lamak – Diyet içeri¤ini (beslenme al›flkanl›klar›) sa¤l›kl› yöne de¤ifltirmek. 2. Sekonder yaklafl›m: Yaflam biçimi de¤iflimi yeterli gelmeyen veya kardiyovasküler hastal›k riski yüksek olan metabolik sendrom olgular›nda ilaç tedavisi zorunluluk haline gelebilir. ‹laç rejimini belirlerken de asl›nda do¤rusu metabolik sendromun altta yatan mekanizmas›na göre davranmak gerekir. Ancak metabolik sendromun mekanizmas› henüz tam olarak aç›klanamad›¤› için risk faktörleri esasl› ilaç seçimleri flu an için önerilmektedir. Burada yap›lmas› gereken kan bas›nc› yüksek olan olgularda kan bas›nc›n› kontrol alt›na almak ki bunun için çok say›da anti hipertansif ilaçlar olmakla birlikte insülin duyarl›l›¤› ve direnci üzerine olan olumlu etkilerinden dolay› öncelik anjiotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri ve anjiotensin reseptör blokerlerine verilmelidir. Bu ilaçlarla yan›t al›namayan veya bunlar›n kullan›lamad›¤› durumlarda di¤er anti hipertansifler tercih edilebilir. Dislipidemisi olan olgularda hedef TG düzeyini düflürmek, HDL düzeyini yükseltmek, ve LDL kolesterol düzeyini düflürmek olmal›d›r. Bunun için fibratlar ve statinler öncelikle tercih edilmesi gereken ilaçlard›r. ‹nsülin direnci geliflen veya glikoz tolerans bozuklu¤u olan olgularda metformin ve thiazolidinedione türevi ilaçlar›n tip 2 diabet geliflimini geciktirdi¤i ve komplikasyonlar› azaltt›¤› bildirilmektedir. Bu kitab›n içeri¤inin belirlenmesinde tedaviye yer verilmesi konusu s›n›rl› tutulmufltur. Bu nedenledir ki tedavi hakk›nda ayr›nt›l› bilgi vermeden k›saca de¤inilmifltir. KAYNAKLAR: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Eckel RH, Grundy SC, Zimmet PZ.The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415–28. Reisin, MD; Martin A. Alpert, MD The Metabolic Syndrome: An Overview. Am J Med Sci 2005;330(6):263. Bruce R. Lesl›e, MD. Metabolic Syndrome: Historical Perspectives. Am J Med Sci 2005; 330(6):264–268. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC. Obesity, weight gain, and the risk of kidney stones. JAMA 2005;293:455–62. Osler W. The Lumleian lectures on angina pectoris. Lancet 1910;i:839–44. Kylin E. Studien. Hypertonie-HyperglykamieHyperurikamiesyndrome. Zentralblatt fur innere Medizin (44).1923. Levine SA. Clinical heart disease. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1958. p. 95. Skurk T, Hauner H. Obestiy and impaired fibrinolysis: role of adipose production of plasminogen activator inhibitor-1. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:1357–64. Himsworth HP, Kerr RB. Insulin-sensitive and insulininsensitive types of diabetes mellitus. Clin Sci 1939;4:119–52. Yalow RS, Berson SA. plazma insulin concentrations in nondiabetic and early diabetic subjects: determinations by a new sensitive immuno-assay technic. Diabetes 1960;9: 254–60. Modan M, Halkin H, Almog S, et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension obesity and glucose intolerance. J Clin Invest 1985;75:809–17. Hanefeld M, Leonhardt W. Das metabolische Syndrom. Dt Gesundh-Wesen 1981;36: 545– 51. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595–607. Jones JD, Hutchison SJ, et al. Hyperinsulinaemia and microvascular angina (“syndrome X”). Lancet 1991;337:456–7. Kaplan NM. The deadly quartet: upper-body Metabolik Sendrom 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med 1989;149:1514–20. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14:173–94. Zimmet PZ. Kelly West lecture 1991. Challenges in diabetes epidemiology – from West to the rest. Diabetes Care 1992;15: 232–52. Hjermann I. The metabolic cardiovascular syndrome: syndrome X, Reaven’s syndrome, insulin resistance syndrome, atherothrombogenic syndrome. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(suppl 8):S5–S10. Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different names, different concepts, and different goals. Endocrinol Metab Clin North Am 2004;33: 283–303. World Health Organization. The metabolic syndrome. http://whqlibdoc.who.int/hq/ 1999/WHO_NCD_NCS_99,2.pdf National Cholesterol Education Program. Third report of the national cholesterol education program on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III). Circulation 2002;106:3143-421. Americal College of Endocrinology. ACE position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract 2003;9:240-52. Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI, et al. Definition of metabolic syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004;109:433–38. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15: 539–53. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Availiable at: www.idf.org/VAT BE433.674.528. Balkau B, Charles MA. For the European Group for the Study of Insulin Resistance. Com- 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 777 ment on the provisional report from the WHO consultation. Diabet Med 1999; 16: 442–43. Derrick Henga, Stefan Maa, Jeannette J.M. Lee. Modification of the NCEP ATP III definitions of the metabolic syndrome for use in Asians identifies individuals at risk of ischemic heart disease. Atherosclerosis xxx (2005) xxx–xxx Tan CE, Ma S, Wai D, et al. Can we apply the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel definition of the metabolic syndrome to Asians? Diabetes Care 2004;27(May (5)):1182–6. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among U.S. adults. Diabetes Care 2004; 27: 2444–9. Anand SS, Yi Q, Gerstein H, et al. Relationship of metabolic syndrome and fibrinolytic dysfunction to cardiovascular disease. Circulation 2003;108:420–5. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709–16. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998;21:1414–31. Reynolds K, PHD, MPH; Jiang HE, MD, PHD. Epidemiology of the Metabolic Syndrome. Am J Med Sci 2005;330(6):273–279. Ozsahin AK, Gokcel A, Sezgin N, ve ark. Prevalence of the metabolic syndrome in a Turkish adult population. Diabetes Nutr Metab. 2004 Aug;17(4):230-4. M.E. Atabek et al. Prevalence of metabolic syndrome in obese Turkish children and adolescents. Diabetes Research and Clinical Practice xxx (2005) xxx–xxx Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch Intern Med 2004;164:1066–76. Carnethon MR, Loria CM, Hill JO, et al. Risk factors for the metabolic syndrome: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study, 1985-2001. Diabetes Care 2004;27:2707–15. 778 Temel Kardiyoloji 38. Laaksonen DE, Lakka HM, Salonen JT, et al. Low levels of leisure-time physical activity and cardiorespiratory fitness predict development of the metabolic syndrome. Diabetes. Care 2002;25:1612–8. 39. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, et al. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2003;163:427–36. 40. Reynolds K, PHD, MPH; JIANG HE, MD, PHD. Epidemiology of the Metabolic Syndrome. Am J Med Sci 2005;330(6):273–279. 41. Malik S, Wong ND, Franklin SS, et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation 2004;110:1245–50. 42. Govindarajan G, Wwhaley-Cconnell A, Mmaryann Mmugo M, Ccra›g Sstump C, Sowers J. The Cardiometabolic Syndrome as a Cardiovascular Risk Factor. Am J Med Sci 2005;330(6):311–318. 43. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics — 2005 Update. Dallas, TX: American Heart Association 44. Chen J, Muntner P, Hamm LL, et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med 2004;140: 167–74. 45. Zhang R, MD; Liao J, MD; Morse S, DO; Donelon S, MD; Re›s›n E, MD Kidney Disease and the Metabolic Syndrome Am J Med Sci 2005; 330(6):319–325. 46. Reisin E. Obesity and the kidney connection. Am J Kid Dis 2001;38:1129–34. 47. Bagby SP. Obesity-initiated metabolic syndrome and the kidney: a recipe for chronic kidney disease? J Am Soc Nephrol 2004; 15:2775–91. 48. Castro JP, El-Atat FA, McFarlane SI, et al. Cardiometabolic syndrome: pathophysiology and treatment. Curr Hypertens Rep 2003; 5: 393–401. 49. Vecchione C, Maffei A, Colella S, et al. Leptin effect on endothelial nitric oxide is mediated through Akt-endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway. Diabetes 2002;51:168–73. 50. Engeli S, Sharma AM. The renin-angiotensin 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. system and natriuretic peptides in obesity-associated hypertension. J Mol Med 2001; 79:21–9. Stephen A M, DO; Rub›n Zhang, MD; Vashu Thakur, MD; Efra›n Re›s›n, MD. Hypertension and the Metabolic Syndrome Am J Med Sci 2005;330(6):303–310. Undurti N. Das, M.D. Pathophysiology of metabolic syndrome X and its links to the perinatal. Nutrition 21 (2005) 762–773. Ryo M, Nakamura T, Kihana S, et al. Adiponectin as a biomarker of the metabolic syndrome. Circ J 2004;68:975–81. Kralisch S, Klein J, Lossner U, et al. Interleukin-6 is a negative regulator of visfatin gene expression in 3T3-L1 adipocytes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005. Morton NM, Patterson JM, Masuzaki H, et al. Novel adipose tissue-mediated resistance to diet-induced visceral obesity in 11 betahydroxysteroid dehydrogenase type 1-deficient mice. Diabetes 2004;53:931–8. Wyne KL. Free fatty acids and type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2003;115 Suppl 8A: 29S–36S. Chiu HC, Kovacs A, Blanton RM, et al. Transgenic expression of fatty acid transport protein 1 in the heart causes lipotoxic cardiomyopathy. Circ Res 2005;96:225–33. Yudkin JS. Adipose tissue, insulin action and vascular disease: inflammatory signals. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27 Suppl 3: S25. Sowers JR. Obesity as a cardiovascular risk factor. Am J Med 2003;115:37S–41S. Harv›nder G, DO; Maryann M, MD; Adam Whaley-Connell, DO; Cra›g S, MD; James R. S, MD. The Key Role of Insulin Resistance in the Cardiometabolic Syndrome. Am J Med Sci 2005;330(6):290–294. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Weight reduction increases plazma levels of an adipose derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: 3815–9. Laakso M. Gene variants, insulin resistance and dyslipidemia. Curr Opin Lipidol 2004; 15:115–20. Skalen K, Gustafsson M, Rydberg EK, et al. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature 2002;417:750–4.
Benzer belgeler
017-22 Üc hastaliklari poli
mg/dl veya 75 gr glikoz yüklemesi sonras› ikinci saat sonu kan glikozu 140-200 mg/dl; serum trigliserit düzeyi ≥150 mg/dl; HDL kolesterol erkeklerde <40 mg/dl, kad›nlarda <50 mg/dl; kan bas›nc› ≥13...
Detaylı