Cinsiyet Gelişme Bozuklukları.ppt
Transkript
Cinsiyet Gelişme Bozuklukları.ppt
CİNSİYET GELİŞME BOZUKLUKLARI Dr.Nihal HATİPOĞLU Kronolojik olarak cinsel farklılaşma genetik cins gonadal cins vücut cinsi doğum odasında söylenen cins cinsel kimlik cinsel rol cinsel yönelim GENETİK CİNS Dax-1 Wnt-4 Dax-1 Wnt-4 SRY 46,XY X SRY: sex-determining region of Y DAX1: dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenita critical region of the X chromosome gene 1 GENETİK CİNS Mozaik Gonadal cins Bipotansiyel gonad taslağı hCG/LH 46,XY 4.hafta Leydig (9.hf) Testosteron Sertoli (6.hf) AMH DHT Wolf Vas deferens Epididim Seminal veziküller 46,XX Bipotansiyel gonad taslağı 12-14.hf Çift doz DAX1 (anti-testis) Müller Fallop tüpleri Uterus Serviks 1/3 üst vagen 46,XX Vücut cinsi 8 hafta 12 hafta 12 hafta Dış genital yapının farklılaştığı kritik dönem 8-12. gestasyon haftaları Cinsiyet gelişim bozuklukları Doğumda sıklık: 1/4500-5000 KUŞKULU GENİTAL YAPI inmemiş testis + mikropenis inmemiş testis + hipospadias mikropenis bifid skrotum tek orifis labial kitle kliteromegali + labia major füzyonu inguinal herni yeni terminoloji önceki tanımlama İnterseks önerilen yeni tanımlama Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (CGB) Erkek psödohermafroditizm XY erkekte yetersiz virilizasyon XY erkekte yetersiz maskülinizasyon 46,XY CGB Dişi psödohermafroditizm XX kızda aşırı virilizasyon XX kızda aşırı maskülinizasyon 46,XX CGB Gerçek hermafroditizm XX erkek yada XX karşı cins XY karşı cins Ovotestiküler CGB 46,XX testiküler CGB 46,XY komplet gonadal disgenezis Consensus Statement on management of intersex disorders, Pediatrics 2006; 118: 488-500 Cinsiyet gelişim bozukluklarının yeni sınıflandırılması I-Seks Kromozom Cinsiyet Gelişim Bozuklukları A-Turner sendromu (45,X) ve varyantları B-Klinefelter sendromu (47,XXY) ve varyantları C-45,X/46XY mikst gonadal disgenezi II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) A-Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 1-Komplet veya parsiyel gonadal disgenez 2-Gonadal regresyon 3-Ovotestiküler cinsiyet gelişim bozuklukları B-Androjen sentez ve etki bozuklukları 1-Androjen biosentez bozuklukları 2-Androjen etki bozuklukları C-Diğer (ağır hipospadias, kloakal ekstrofi, persistent müllerian kanal sendromu, kriptorşidizm, estrojenik veya Antiandrojenik çevresel etkenler, invitro fertilizasyon, diğer sendromlar) II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 1-Tam gonadal disgenez SRY, SHOX-9, SF1, WF1, DHH… Karyotip: 46,XY Gonad: Disgenetik; fibröz doku İç genital yapı: Müller +(AMH yok) Wolf ∅ (T yok) Dış genital yapı: Dişi (T yok) TAM 46,XY Gonadal Disgenezi ve Gonad Yapıları Tam 46,XY Gonadal Disgeneziler • Başvuru; – Puberte gecikmesi veya amenore – Bazı olgularda meme gelişimi ve/veya mens olabilir (Estrojen salgılayan tümör?) – Pubik kıllanma normal – Hafif kliteromegali (bazı olgularda) – Turner sendromu bulguları (bazı olgularda) Tam 46,XY Gonadal Disgeneziler %30 olguda gonadal tümör… TAM 46,XY GONADAL DİSGENEZİ -TURNER BULGULARI -KLİTEROMEGALİ II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 1-Kısmi gonadal disgenez • testis farklılaşmasını kısmen gerçekleştirebilmiş... • maskülinizasyon derecesi testiküler farklılaşmanın derecesine paralel (ambigius genitalya) … KISMİ 46,XY Gonadal Disgenez ve Gonad Yapıları KISMİ 46,XY Gonadal Disgenez ve Gonad Yapıları • Başvuru; – Kuşkulu cinsel yapı – Gonadlar genellikle intraabdominaldir, inginal veya skrotal da olabilir • Olguların üçte birinde Turner bulguları vardır (45,X hücre dizininin gizlenmiş mozaizmi) Gonad histolojisi • Band ve disgenetik testis – Band gonad • 46,XY tam gonadal disgenezdeki gibi – Disgenetik testis • Düzensiz, iyi gelişmemiş seminifer tübüller ve tam gelişmemiş tunika albuginea ile karakterize • Gonadal tümör gelişimi %16-30 A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 2-Gonadal regresyon Testisin kaybolma zamanı hem iç, hem de dış genitalyanın şekillenmesini etkiler… A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 2-Gonadal regresyon • palpable gonad yok… • hCG testine yanıt yok • laparotomide gonadlar yok • AMH seviyesi oldukça düşüktür A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 3-Ovotestiküler CGB Ovotestiküler CGB Unilateral: bir tarafta ovotestis, karşı tarafta primordial folliküllerin over/testis seminifer tübüllerin Lateral tip: bir tarafta testis diğer tarafta over Bilateral tip: bilateral ovotestis II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) B- Androjen sentez ve etki bozuklukları 1-Androjen biosentez bozuklukları testosteron LH/hCG reseptörü Testosteron sentez kusurları Kolesterol SCC/StAR Pregnenolon 3β-HSD Progesteron Gonad + adrenal 17,20-lyase 17α-OH 17-OH Pregnenolon Dehidroepiandrosteron 3β-HSD 17,20-lyase 17α-OH Androstenedion 17-OH Progesteron 3β-HSD 17β-HSD ALDOSTERON KORTİZOL Testosteron Testosteron biyosentez kusurları Karyotip: 46,XY Gonad: Testis İç genital yapı: Müller ∅ Wolf ∅ veya Dış genital yapı: Kuşkulu hipoplazik dişi 5α-Redüktaz eksikliği Otozomal resesif Testosteron Dihidrotestosteron (DHT) 5α-Redüktaz 5α-Redüktaz eksikliği Başvuru yakınması: Kuşkulu genital yapı Pubertal virilizasyon Bazal testosteron ↑ Dihidrotestosteron ↓ Testosteron / Dihidrotestosteron ↑ 5α-Redüktaz eksikliği Pubertede enzim aktivitesi + Testosteron yapımı VİRİLİZASYON Fallik büyüme, testislerin inmesi, kas kitlesinde artma, ses kalınlaşması… Serebral maskülinizasyon + 5α-Redüktaz eksikliği Pubertal virilizasyon Cinsel kimlik: Kız Serebral maskulinizasyon (+) II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) B- Androjen sentez ve etki bozuklukları 2-Androjen duyarsızlık sendromları -komplet -parsiyel Androjen Duyarsızlık Sendromu AMH testosteron androjen reseptöründe sorun var Komplet androjen duyarsızlığı Başvuru; • Prenatal Amniyosentez: 46 XY Usg: dişi • Prepuberte Bilateral inguinal herni (%1-2) Unilateral inguinal herni • Puberte Meme gelişimi Primer amenore Komplet Androjen Duyarsızlık Sendromu Başvuru yakınması: Primer amenore L.mayorada kitle Parsiyel Androjen Duyarsızlık Sendromu Karyotip: 46,XY Gonad: Testis İç genital yapı: Müller ∅ (AMH var ve etkin!) Wolf hipoplazik Dış genital yapı: Kuşkulu Yetersiz testosteron etkisi! Parsiyel androjen duyarsızlığı Başvuru; • Puberte Jinekomasti? Aksiller kıllanma Pubik kıllanma Yüz ve gövdede kıllanma az İnfertilite Parsiyel Androjen Duyarsızlık Sendromu Dış genital yapı: hipospasdias Karyotip: 46,XY Gonad: Testis Reifenstein Sendromu II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) • Diğerleri; – İnmemiş testis – Hipospadias –… Ektopik testis İnmemiş testiste laboratuar • FSH, LH • Testosteron • AMH • İnhibin B • 17 OHP hipospadias olmadan tek taraflı ise ek tetkike gerek yok… Bilateral saptanamazsa KARYOTİP 17 OHP HCG TESTİ FSH, LH, AMH • Kromozom bozukluğu oranı: %3-6 Kriptorşidizm + Hipospadias İnterseks olasılığı: %27 Kromozom bozukluğu olasılığı: %10-25 Hipospadias Eksternal üretral meanın penisin ventral yüzüne ektopik açılması… • Her canlı doğumda % 0.4-8.2 • Mikropenis, kritorşidizm ve inguinal herni ile birliktelik sık… • İzole anterior hipospadiaslı olguların endokrinolojik bir bozuklukla birlikte bulunması NADİR bir durumdur. – Perineal hipospadias – Hipospadias ve mikropenis – Hipospadias ve kriptorşidizm ve/veya skrotal anomali olan olgularda ileri araştırma… Hipospadias • Palpable inmemiş testislerin: %15’inde •Non-palpable inmemiş testislerin: %50’sinde CGB var… III- 46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları A-Gonadal (ovarian) gelişim bozuklukları 1-Ovotestiküler CGB 2-Testiküler cinsiyet gelişim bozuklukları 3-Gonadal disgenez B-Androjen fazlalığı 1-Fetal 2-Fetoplasental 3-Maternal C-Diğer sebebler 1-Sendromik birliktelik (kloakal anomaliler) 2- Müller agenezi (MURCS) 3-Uterus anomalileri (MODY 5) 4-Vajinal atrezi 5-Labial adezyon III- 46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları A- Gonadal (ovarian) gelişim bozuklukları 1-Ovotestiküler CGB 2-Testiküler CGB dup SOX9 SRY (+), 46,XX 3-Gonadal disgenez III- 46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları B- Androjen fazlalığı 1-Fetal (KAH) 2-Fetoplasental (plasental aromataz, oksidoreduktaz eksikliği) 3-Maternal (luteoma ve diğer tümörler, androjenik ilaç alımı) Konjenital adrenal hiperplazi Kolesterol Gonad + adrenal SCC/StAR 17,20-lyase 17α-OH 17-OH Pregnenolon Dehidroepiandrosteron Pregnenolon 3β-HSD Progesteron 17αOH 21α-OH DOC 11β-OH kortikosteron ALDOSTERON 3β-HSD 17,20-lyase Androstenedion 17-OH Progesteron 3β-HSD 21α-OH 11-DOC 11β-OH KORTİZOL Testosteron Konjenital adrenal hiperplazi Kolesterol Gonad + adrenal SCC/StAR 17,20-lyase 17α-OH 17-OH Pregnenolon Dehidroepiandrosteron Pregnenolon 3β-HSD Progesteron 17αOH 21α-OH DOC 11β-OH kortikosteron ALDOSTERON 3β-HSD 17,20-lyase Androstenedion 17-OH Progesteron 3β-HSD 21α-OH 11-DOC 11β-OH Testosteron KORTİZOL P450 oksidoredüktaz KOLESTEROL CYP11A1 StAR 17-hidroksipregnenolon Pregnenolon HSD3B2 HSD3B2 CYP17 Progesteron SULT2A1 CYP17 CYP17 17-OH progesteron SRD5A1 DHEA HSD3B2 DHEAS androstenedion HSD17B 5α-pregnane-17α-olCYP19 “ARKA KAPI” YOLAĞI 3,20-dion HSD3A testosteron SRD5A1 5α-pregnane-3α,17αDHT diol-3,20-one CYP17 androsteron HSD17B androstanediol HSD3A “KLASİK” YOLAK estron B- Androjen fazlalığı 2-Fetoplasental (plasental aromataz, oksidoreduktaz eksikliği) Kolesterol Pregnenolon Dehidroepiandrosteron 3β-HSD Progesteron Androstenedion aromataz 17β-HSD 17β-HSD Testosteron estron aromataz estradiol B- Androjen fazlalığı 3-Maternal (luteoma ve diğer tümörler, androjenik ilaç alımı) KUŞKULU GENİTAL YAPIYA YAKLAŞIM Doğum salonunda söylenen cinsiyet • • • • • yenidoğan uzmanı kadın-doğum pediatrik endokrin radyoloji genetik • • • • ? pediatrik cerrahi pediatrik üroloji çocuk psikiatri-psikolog sosyal çalışma uzmanları Kuşkulu genitalyada kullanılan terminoloji Kız çocuk Kuşkulu genitalya Erkek çocuk Kızınız Bebeğiniz Oğlunuz Klitoris Fallus Penis Labia Kıvrımlar Skrotum Overler Gonadlar Testis Vajina, üretra Ürogenital sinus Uretra TANI ÇALIŞMALARI Klinik değerlendirme: • Aile öyküsünde; – akrabalık – kardeşler/aile bireylerinde benzer hastalık – YD açıklanamayan ölüm – ailede amenore, infertilite – gebelikte ilaç, sigara, alkol veya kimyasal madde – gebelik boyunca annenin virilizasyonu Fizik muayene bulguları Prader evreleri 46,XX CGB 46,XY CGB Sinnecker evrelemesi 5α-redüktaz eksikliği Evre 1: normal erkek (spermatogenez bozukluğu) Evre 2: erkek fenotip egemen kuşkulu genital yapı Evre 3: belirsiz genital yapı Evre 4: normale yakın dişi görünüm Evre 5: normal dişi dış genital (prepubertal ya da sonrasında gonadektomi) Sinnecker GH, Am J Med Genet. 1996;63:223-30. Fizik muayene: dişi iu.androjene maruz dişi erkek Fizik muayene: Penil boy uzunluğu: YD term bebekte PB: 3.5 ± 0.4 cm’dir alt sınır -2.5 SD: 1.9-2.0 cm üst sınır +2.5 SD: 4.5 cm Fizik muayene: Kliteromegali: YD klitoris boyunun 0.9 cm üstünde olması… Fizik muayene: anogenital oran: anus-furşet =1/3 anus-klitoris 1/2 ’yi geçerse virilizasyon.. Fizik muayene: Palpable gonadın varlığı: Fizik muayene: dış genitalyanın asimetrisi: Ovotestiküler CGB Fizik muayene: dismorfik bulgular: Leprechaunism send. SLO sendromu Laboratuar çalışmaları: • Sitogenetik ve moleküler çalışmalar: – Karyotip tayini – PCR ile SRY – Floresan in situ hibridizasyon (FİSH) metodu ile karyotip tayini Hormonal Çalışmalar: • bazal/ uyarılı 17-OHP • gerekirse: – AMH, inhibin B – FSH, LH, E2 ve T • bazal testosteron bakılması: – KAH – testosteron enzim defektleri – leydig hücre fonksiyonu Uyarı testleri Fonksiyonel testiküler dokunun araştırılması için: hCG androstenedion T, DHT Testosteronun <3 ng/ml T/DHT oranının >12 A/T > 0.8 Uyarı testleri Androjen reseptör duyarlılığı araştırılması için: Testosteron 25-100mg/ay 3 kez Penil boy 3.5 cm’yi geçerse yeterli cevap Görüntüleme Çalışmaları: • Ultrasonografi: iç genitalya, renal malformasyon, surrenal bezler • Genitogram • MRI Endoskopi, laparatomi, laparaskopi ve gonadal biopsi: • gonadal biopsi: – ovotestiküler CGB – gonadal disgenez – disgenetik testis – rudimenter testis – Leydig hücre hipoplazisi simetrik dış genitalya var palpable gonadlar uterus karyotip 46,X/46,XY 46,XX erkek yok 46,XY erkek var karyotip hormon tetkiki hormon tetkiki 46,XY yok 46,XX Vanishing testis ↓T,↑LH LH-R mutasyonu ↑17Preg/17-OHP ↓T/DHT 5α-redüktaz eksikliği ↑LH,FSH,T Androjen duyarsızlık sendromu 3β-HSD eksikliği Δ4/T ↑17-OHP 21-hidroksilaz eksikliği 17β-HSD eksikliği ↓LH,FSH,T Kallmann’s sendromu GnRH-R mutasyonu normal çevresel ↑11-deoksikortizol 11β-hidroksilaz eksikliği asimetrik dış genitalya palpable gonadlar karyotip tek taraflı testiküler disgenezisli 46,XY erkek 46,XX ya da 46,XY 45,X/46,XY gonadal disgenezis hCG uyarı testi gerçek hermafroditizm için cerrahi araştırma ve biopsi ile değerlendirme Leydig hücre fonksiyonunu gösteren testosteron cevabı Leydig hücre fonksiyonunu olmadığını gösteren testosteron cevabı UYGUN CİNSİN SEÇİMİ Anatomik bozukluğun şiddeti Gonadın fonksiyonel olup olmadığı Potansiyel fertilite BELİRLEYİCİ ! Gonadal tümör riski Dış genital yapının düzeltilmesi mümkün Fertiliteyi sağlayan cins Fertilite olanaksız Genital fenotip önemli ! Teşekkürler…
Benzer belgeler
Genital Sistemin Gelişimi - Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet
Şekil 4. A: Sekiz haftalık embriyoda pirimitif gonadın testise dönüşümü. B: Dört aylık fetüsün testis ve genital kanalları. (T.W. Sadler, Langman’s Medical Embryology 12th Edition’den alınmıştır)
Detaylı