GAS
Transkript
GAS
İnvazif Grup A Streptokok Enfeksiyonları Dr. Nurşen BELET İnvazif Grup A Streptokok (GAS) Enfeksiyonları • Tanım • Epidemiyoloji • İnvazif GAS enfeksiyonu için predispozan faktörler • Patogenez ve Mikrobiyoloji • Klinik özellikler • Nekrotizan fasiit • Streptokokkal Toksik Şok Sendromu (STSS) • Diğerleri (Bakteriyemi, pnömoni, menenjit) • Tanı • Nekrotizan fasiit tanısı • STSS tanısı • Tedavi • • • • • Destek tedavisi Antibakteriyel tedavi Enfekte dokunun kaldırılması İmmnuglobulin tedavi Nonsteroid-antiinflamatuar ilaçlar • Temas profilaksisi • Prognoz • Önleme (Aşılar) İnvazif GAS Hastalık Tanımı •Normalde steril olan bölgelerden grup A streptokok (GAS) izolasyonu Ciddi GAS enfeksiyonları 19851994’de başlıca Kuzey Amerika ve Avrupa’da ↑ İnsidans Endüstrileşmiş ülkelerde 2-4 /100.000 Gelişmekte olan ülkelerde 10/100.000 ↑ *Hasta yaşına ve ülkeye göre insidans değişmekte *En yüksek insidans 1 yaş↓ *İnvazif GAS enfeksiyon sıklığı ülkemizde düşük *Hastaların yaş aralığı 0-89 yıl (% 40’ı çocuk) *1990-1999 arasında 3 invazif GAS olgusu *2000-2002 arasında 13 invazif GAS olgusu Mikrobiyoloji • GAS virulansının başlıca sorumlusu M proteini • Organizmanın kolonize olması, fagositozdan kurtulması ve steril bölgeleri invaze etmesinde rol oynar • GAS suşlarının ayrımı konvansiyonel olarak emm tiplendirmeyle yapılır • 200 ↑ GAS emm tipi • Avrupa’da çocuklarda ciddi GAS hastalığında en sık emm tip 1 (% 26), emm 12 (% 11) ve emm 4 ve 3 (% 10 her biri) • emm tip 1 uzun yıllar en sık iken, 2009’da emm tip 3 ↑ • Zamanla emm tip dağılımında değişiklikler olur • Gelişmekte olan ülkelerde farklı emm tipleri Patogenez Konakçı-patojen ilişkisi, virulans faktörler ve immunitenin varlığı veya yokluğu, klinik ve sonucu belirler Risk Faktörleri • Yaş, uç yaşlarda sık (2 yaş ↓ ve 60 yaş ↑) • Cilt lezyonları (travmatik, cerrahi veya kronik cilt hastalıkları, yanık) • Çeşitli hastalıklar (kalp hast, diabet, malignite) • Suçiçeği • İnfluenza • Nonsteroid antiinflamatuar kullanımı • İlaç bağımlıları • İmmunosupresyon veya immun yetmezlik • Postpartum periyod *38 invazif GAS enfeksiyonlu çocuk *Evde 18 yaş ↓hasta dışında birden fazla çocuk ve yeni NSAID kullanımı ↑invazif GAS ile birlikte *Çocuklar eve GAS’ı getirir ve kalabalık ortam invazif GAS hastalık gelişiminde önemli *1996-2009 arasında suçiçeği ile birlikte olan 21 invazif GAS’lı hasta *Suçiçeği olmayan ve olan invazif GAS enfeksiyonlu hastalar karşılaştırıldı *Suçiçeği olan hastalarda en sık komplikasyonlar hipotansif şok, yumuşak doku nekrozu, DIC, renal yetmezlik *Genel komplikasyon oranı suçiçeği hastalarda daha yüksek *Suçiçeği olanlarda emm tip 1, 12, 4 baskın, suçiçeği olmayanlarda emm 1, 28 ve 3 sık *1992-1996 arasında Ontario-Kanada’da prospektif, aktif, populasyon-bazlı pediatrik invazif GAS hastalık surveyansı (243 çocuk) *İnvazif GAS hast 1.9/100.000 çocukta *STSS insidansı 0.13/100.000, NF 0.08/100.000 *Çocukların % 15’inde suçiçeği öyküsü hastalık *Astım dışında kronik altta yatan hastalık varlığı mortalite ile birlikte (malignite, kalp hast,….) *Suçiçeği invazif GAS hastalık riskini 58 kat ↑ Nekrotizan fasiit (NF) Diğerleri (bakteriyemi, menenjit, septik artrit, pnömoni..) Streptokokkal Toksik Şok Sendromu (TSS) İnvazif GAS Hastalığı *En sık cilt-yumuşak doku enf *En az NF • Kas fasyası, subkutan yağ ve epidermisi tutan ve kas fasyasında nekroza neden olan ciddi enfeksiyon • Cilde lokal künt veya penetre edici travmayı takip edebilir • Suçiçeği risk faktörüdür • Başlangıçta sellülitten ayırım güç • Cilt tutulumu ile uyumsuz ciddi ağrı ve hassasiyet yüzeyel enfeksiyonlardan ayırt etmede önemli • Ödem, takiben bül gelişimi (mavimsi-mor renkte) tanıda önemli, fakat geç bulgular • Sıklıkla STSS (% 30-50), GAS bakteriyemisi ve beraberinde şok ve organ yetmezliği gelişimiyle birlikte • Mortalite % 30-50, STSS ile birlikte olanlarda mortalite ↑ ve ölümlerin çoğu ilk 48 saatte Nekrotizan Fasiit *1999-2006 arasında Çocuk Cerrahi servisinde 13 vaka *Predispozan faktörler suçiçeği , im enjeksiyon, servikal bölgeye mentol içeren krem uygulanması, penetran gluteal travma, omfalit, dental apse ve STSS *En sık tutulan bölge abdominal bölge, takiben gluteal bölge ve uyluk, baş ve boyun, üst ve alt ekstremiteler *Başlangıçta cilt bulguları endürasyon veya sellülit ve eritem ve ödem, takiben cilt diskolorasyonu ve bül *Ateş ve taşikardi en sık klinik bulgular *GAS en sık etken (7 olguda) *Tüm hastalara yaygın cerrahi debridman, uygun antibiyotik ve destek tedavisi *1 olgu ex ve olguların % 85’i gecikmiş Streptokokkal Toksik Şok Sendromu (STSS) • STSS ateş ve döküntü, hızla gelişen şok ve multi-organ yetmezliği ile karakterize • Hastaların % 50’si başvuruda hipotansiyona sahip, 4 saate kadar tümünde hipotansiyon gelişir • Yaygın, eritematöz, maküler ve basmakla solan “güneş yanığı” tipi döküntü • Başlangıçta ateş ve döküntüye ek olarak, non-pürülan konjunktivit ve mukozit olabilir • Kapiller kaçak ve vazodilatasyona bağlı şok (bakteriyel süperantijen toksinlere bağlı masif sitokin salınımı sonucu) • DIC, myokardiyal supresyon, renal yetm ve ARDS gelişir • Trombositopeni ve kar. enzimlerinde anormallik • STSS invazif GAS enfeksiyonlarının tüm şekilleri ile birlikte bulunur, fakat yumuşak doku enfeksiyonu, özellikle NF, ile birlikteliği daha sık *1998-2009 arasında PICU’ya kabul edilen 41 STSS’li çocuk *Olguların % 90’ı çalışmanın ikini 6 yılına ait *2 yaş ↓olguların % 44’ü *Spesifik semptomlar ve bulgular yok, hızla şok ve organ disfonksiyonu gelişmiş *% 26.8 olgu kaybedilmiş Grup A Streptokok Bakteriyemi • GAS bakteriyemisi farinks, cilt, akciğer veya yumuşak dokunun primer enfeksiyonlarına sekonder • En sık kaynak cilt ve yumuşak doku (sellülit, minor travma, yanıklar ve suçiçeği en sık predispozan faktörler) • Suçiçeği döküntüsünün 4. günü veya sonrasında ateş varlığı • Klinik belirtiler enfeksiyonun primer yeri ve bakteriyemiyi içerir • Skarlatiniform raş takiben deskuamasyon sık • Nekrotizan myozit veya fasiit gibi derin yumuşak doku enfeksiyonları sıklıkla bakteriyemi, şok ve organ yetmezliği ile birlikte • Peteşi, ekimoz ve dijital emboli trombositopeni ve DIC’i takiben oluşabilir • Şok ve organ yetmezliği ile birlikte bakteriyemi STSS ile karakterize • Sekonder enfeksiyonlar gelişebilir (kas-iskelet enf sık) *28 günlük bebek, kan kx ve annenin cilt lezyon kx GAS üredi *Anneden çenede ve sağ pretibial bölgede cilt lezyonu mevcut *Bebek ve anneden alınan suş aynı emm 53 tip Pnömoni • İnvazif GAS hastalığının % 10’u • GAS pnömonisi sıklıkla ciddidir ve ampiyem çok sık (bir seride GAS pnömonili çocukların %100’ü ampiyeme sahipti) • 10 günü aşan ateş sık • Sık drenaj veya cerrahi dekortikasyon gerekir *7 yaş, kız hasta, önceden sağlıklı, pnömoni nedeniyle başvuruyor, önce sol altta konsolidasyonu mevcut, takiben sağ akciğerde konsolidasyon gelişiyor ve solda ampiyem gelişiyor *Hızla ilerleyip sepsis, solunum yetmezliği ile kaybediliyor (8. gün) *Kan ve plevral sıvıda kx: Streptococcus pyogenes *Otopside makroskopik olarak akciğerin normal yapısını kaybettiği görülüyor, ışık mikroskopide masif ödem, hemorajiler, yoğun inflamatuar hücre infiltrasyonu ve nekroz *3 günlük kız, term bebek *Plevral sıvı, boğaz ve cilt kx: GAS (emm tip 6) *Annede doğum yaptığı gün ateş, vaginal kx: GAS *Aynı anda babada ateş ve farenjit ve boğaz kx: GAS *16. günde taburcu Menenjit • Tüm bakteriyel menenjitlerin % 0.8’inde etken GAS • Sıklıkla üst solunum yolunda enfeksiyon odağıyla birlikte • GAS’ın SSS afinitesi düşük • Klinik prezentasyonu ve BOS bulguları GAS menenjitinin diğer menenjitlerden farksız • GAS menenjiti sonrası nörolojik sekel oranları % 36-46 *5 yaş, sağ mastoidit, taburcu *3 aylık, öncesinde suçiçeği geçirme ve ex *7 yaşında sağlıklı çocukta GAS menenjiti *emm-tip 1 * Otiti mevcut *4 yaşında sağlıklı çocukta GAS menenjiti *emm tip 12 *Otiti mevcut Tanı • İnvazif GAS hastalık tanısı steril bölgeden alınan sıvı veya doku kültür sonuçları ile konur • İnvazif GAS hastalığını diğer bakteriyel nedenlere bağlı sepsis veya fokal invazif hastalıktan ayırmak güç (özellikle S aureus) • GAS enfeksiyonları daha ciddi, komplikasyonları daha fazla ve tedaviye cevabı daha yavaş STSS Tanısı “Working Group on Severe Streptococcal Infections” tarafından saptanmış *Normal steril bölgelerden GAS izolasyonu (ör kan, BOS, plevral veya peritoneal sıvı, doku biyopsisi veya cerrahi yara) ve *Hipotansiyon (çocuklarda yaşa göre sistolik kan basıncının < 5 persentil altı) *Alttakilerin iki veya daha fazlası Renal disfonksiyon (çocuklarda yaşa göre normal sınırın Cr’nin ≥ 2x) Koagülopati (trombositopeni, DIC gibi) Karaciğer disfonksiyonu (transaminazlar veya bilirübinin normalin üst sınırının ≥ 2x) ARDS Eritematöz maküler raş, deskuame olabilir Yumuşak doku nekrozu (örn. nekrotizan fasiit, myozit, gangren) *Olası GAS TSS tanısı, GAS nonsteril bölgeden izole edilmiş (ör boğaz, vajen, cilt lezyonu) fakat yukardaki kriterleri karşılıyor ve başka bir etyoloji bulunmamış ise •JAMA| January 20, 1993 •Defining the Group A Streptococcal Toxic Shock Syndrome Rationale and Consensus Definition Robert F. Breiman, MD; Jeffrey P. Davis, MD; Richard R. Facklam, PhD; Barry M. Gray, MD; Charles W. Hoge, MD; Edward L. Kaplan, MD; Edward A. Mortimer, MD; Patrick M. Schlievert, PhD; Benjamin Schwartz, MD; Dennis L. Stevens, MD, PhD; James K. Todd, MD Çocuklarda Stafilokokkal ve Streptokokkal Toksik Şok Sendromunun Özellikleri Özellikler Stafilokokkal TSS STSS Süperantijen toksinler TSST-1 (mens TSS), Ses A, B, C1-3, D, E (nonmens TSS), SEG-1 (Kawasaki dis) SPEs A, G, H, J, SSA, MF, SMEZ Predispozan faktörler Tamponlar, yanıklar, yaralar Suçiçeği, NSAID, yaralar Eşlik eden enfeksiyon yeri Yüzeyel, impetigo, yanıklar, diaper raş, genital sistem, cerrahi yer enfeksiyonu gibi Derin, künt travma, NF, myozit, septik artrit, cerrahi yer enfeksiyonu gibi Yumuşak doku enfeksiyonu Nadir Sık Ani şiddetli ağrı Nadir Sık Raş Çok sık Daha az Kusma, diyare Çok sık Daha az Yüksek CK Nadir Fasiit/myonekrozda sık Bakteriyemi <%5 % 60 Deskuamasyon 7-14 gün Daha nadir Mortalite % 3-5 % 5-10 MF: mitojenik faktör, Ses: stafilokokkal enterotoksinler, SMEZ: streptokokkal mitojenik ekzotoksin 2, SPEs: streptokokkal pirojenik ekzotoksinler, SSA: streptokokkal süperantijen, TSS-1: TSS-toksin 1 Nekrotizan Fasiit Tanısı • MRG • Nekrotizan enfeksiyonları saptamada sensitivitesi % 90-100, spesifitesi % 50-85 • Şüphelenen dokudan frozen biyopsi ve gram boyama • Direk grafiler • Subkütan amfizem nekrotizan enfeksiyonlar için patognomoniktir, ilerlemiş dönemde • Eğer bunlar yapılamıyorsa, NF şüphesi kuvvetli ise, tedavi geciktirilmemeli İnvazif GAS Enfeksiyon Tedavisi Agresif destek tedavisi Cerrahi debridman Uygun antibiyotik kullanımı IVIG NSAID kullanılmaması Destek Tedavisi • Kapiller kaçak nedeniyle agresif sıvı replasmanı ve sıklıkla inotroplar • Renal yetmezlik tedavisi • ARDS nedeniyle mekanik ventilasyon ihtiyacı Cerrahi Debridman • Erken agresif cerrahi müdahale önemli • Geç debridman hemodinamik instabilite veya enfeksiyonun debride edilmesi güç alanlara yayılımı (baş ve boyun, toraks, veya abdomen gibi) nedeniyle yapılamayabilir • Püy steril bölgelerden drene edilmeli (enfekte eklemden, plevral aralıktan) Antibiyotik Tedavi • Ampirik tedavi • Beta-laktam ajan (karbapenem veya penisilin+ beta-laktamaz inhibitör, tikar-klav veya pip-tazo) + klindamisin kombinasyonu • İnvazif GAS tanısı konulduğunda • Penisilin G (200.000-400.000 U/kg/gün 4-6 saatte bir) + Klindamisin (25-40 mg/kg/gün 3-4 doz) • Penisilin monoterapisi yüksek mortalite ile birlikte İnvazif GAS Enfeksiyon Tedavisinde Klindamisinin Etkinliğine Katkıda Bulunan Faktörler Faktör Mekanizma Etki Etkisi bakterinin çoğalma evresi Durağan fazda bakteriler penisilin- Tedavi gecikse bile efektif veya inokulum büyüklüğüyle bağlayıcı protein sentezlemez (penisilinle karşılaştırıldığında) etkilenmez (penisilinin hedefi), fakat protein sentezlerler (klindamisinin hedefi) Bakteriyel ribozom Ekzotoksinlerin (süperantijenler) fonksiyonunu inhibe eder sentezini suprese eder M proteinlerinin sentezini suprese eder Pen-bağlayan proteinlerin sentezini suprese eder Uzun post-antibiyotik etki Regüle olmayan immun cevabı sınırlar Fagositozu hızlandırır Hücre duvarı sentezini inhibe eder Nükleik asit veya protein sentezini Penisilinden üstün inhibe eden antbiyotiklerde gözlenir TNF ve diğer sitokinleri suprese Süperantijenlerin eder suprese eder sentezini iGAS ve toksik şoka immun cevabı azaltır IVIG • İlk gün 1 g/kg, takiben 2 ve 3. günlerde 0.5 g/kg • IVIG • Streptokkal toksinlerin nötralizasyonu • T-hücre proliferasyon inhibisyonu • Diğer virulans faktörlerin inhibisyonu (TNF-alfa, IL-& gibi) Clin Infect Dis. 2014 Aug;59(3):358-65. doi: 10.1093/cid/ciu304. Epub 2014 Apr 29. Effectiveness of clindamycin and intravenous immunoglobulin, and risk of disease in contacts, in invasive group a streptococcal infections. Carapetis JR1, Jacoby P1, Carville K2, Ang SJ3, Curtis N4, Andrews R5. Conclusions: Our data suggest that clindamycin treatment of patients with severe iGAS infections substantially reduces mortality and that this effect may be enhanced by concurrent treatment with IVIG. Nonsteroid Anti-inflamatuar İlaçlar • NSAID kullanımı önerilmiyor • NSAID ve NF ve STSS arasında beraberlik bildirilmiş • Ateşi maskeleyerek ve ağrıyı azaltarak tanıyı geciktirebilir • Nötrofil fonksiyonlarında inhibisyon ve sitokin salınımında artış • Suçiçeği olan çocuklarda NSAID ile GAS ve STSS arasında birliktelik mevcut Temas Profilaksisi • İnvazif GAS olgularının yakın temaslılarında sekonder atak riski yüksek • Aile içinde, okul çocukları,kreşlerde ve hastanelerde invazif GAS enfeksiyon salgınları tanımlanmış • İnvazif GAS hastaların aile içi atak oranı 294/100.000 (normalde 2.4/100.000) *Aynı kreşte 3 çocukta 30,31 Mart ve 1 Nisan 2006’da STSS gelişti *Kreşteki diğer çocuklardan alınan faringeal örneklerdeki GAS ile üç olgunun GAS suşu aynı emm type 4, PFGE ile aynı genomik patern ve toksin-gen içeriğine sahipti Temas Profilaksisi • Profilaksi? • Kanada Halk Sağlık Otoriteleri yakın temaslılara temas profilaksisi öneriyor • CDC önermiyor (riskli grup hariç) • İngiltere sınırlı profilaksi • Lokalize GAS enfeksiyon semptomları (boğaz ağrısı, ateş, cilt enf) gösteren yakın temaslılara tedavi öneriliyor Prognoz İnvazif GAS enfeksiyonlarında mortalite % 0.5-33 arasında *STSS *NF *Pnömoni *1 yaş ↓ *Kronik altta yatan hastalık varlığı (malignite, kalp hast.,..) Yüksek mortalite ile birlikte Aşı • GAS aşı gelişimi ile ilgili engeller • Birçok serotipin varlığı, (150 den fazla tip var) • Aynı serotip içinde antijenik varyasyon • Serotiplerin coğrafik dağılımında büyük farklılık • Konakçıda otoimmun hastalığa yol açabilen insan dokusuyla çaprak reaksiyon veren otoantikorlar Aşı Gelişimi • GAS aşı gelişimi iki gruba odaklanmıştır • 1. M-protein antijenleri • 2. non-M protein antijenleri (bunlar GAS karbonhidrat, C5a peptidaz ve fibronektin bağlayıcı proteinler, bunların hiçbiri klinik çalışmaya ilerlememiştir) M protein aşılar *1. variabl aminoterminus bölgeye (bunlar multivalan ve tip-spesifik) *2. C-terminal conserved bölgeye dayalı (bu antijenler tüm veya çoğu GAS suşlarına ait olduğu düşünülür) *26-30 emm tipe dayalı N- terminal aşı güvenilir ve immunojenitesi iyi *Kuzey Amerika’da invazif GAS izolatlarının % 80-90’una karşı koruyucu *Gelişmekte olan ülkelerde ve yüksek GAS hastalık oranı olan ülkelerde etkinliği sınırlı Aşı *İnvazif GAS enfeksiyonu ve multivalan GAS aşısının etkinliği araştırıldı *Ocak 2005-Aralık 2006 arasında 225 invazif GAS enfeksiyonlu hastada (çocuk-erişkin) emm tiplendirme yapıldı *İnsidans 8.1/100.000 kişi-yıl *Fatalite oranı % 10 *En yüksek fatalite oranı infantlarda (<1 yaş, % 31) *26-valanlı aşı < 5 yaş çocuklarda invazif GAS olgularını % 30, ≥65 yaş kişilerde % 15’ini önler 26 değerli aşı GAS suşlarının % 70.5’ini kapsıyor Tüm serotiplere karşı aşı, GAS hastalığını kontrol ve elimine etmek için tek etkili yol