Kronik Omurilik Yaralanmalı İki Hastanın Kök Hücre Nakli Öncesi ve
Transkript
Kronik Omurilik Yaralanmalı İki Hastanın Kök Hücre Nakli Öncesi ve
OLGU SUNUMU Kronik Omurilik Yaralanmalı İki Hastanın Kök Hücre Nakli Öncesi ve Sonrası Rehabilitasyon Sonuçları Ebru ALEMDAROĞLU,a Halil UÇAN,a Canan ÇELİK,a Sibel MANDIROĞLUa a Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Kliniği, Ankara Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara Geliş Tarihi/Received: 16.04.2013 Kabul Tarihi/Accepted: 13.05.2013 Bu çalışma 3 Tıbbi rehabilitasyon Kongresi (15-18 Kasım 2012, Ankara)’nde poster sunumu olarak sunulmuştur. Yazışma Adresi/Correspondence: Sibel MANDIROĞLU Ankara Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Kliniği, Ankara, TÜRKİYE/TURKEY sblmandir@hotmail.com Copyright © 2015 by Türk Tıbbi Rehabilitasyon Kurumu Derneği 22 ÖZET Son 20 yıldır kök hücre tedavisinin araştırılmaya başlanmasıyla sinir siteminin yaralanmalarında da kök hücre tedavisi gündeme gelmiştir. Kronik omurilik yaralanmalı olgularda kök hücre nakli uygulamaları yapılmakla beraber nakli sonrası klinik sonuçlarla ilgili sınırlı sayıda yayın mevcuttur. Bu olgu sunumunda kronik omurilik yaralanması tanısı ile takip ettiğimiz, izlem sürecinde kök hücre nakli yapılan ve sonrasında sonrasında rehabilitasyon programı için kliniğimize başvurmuş iki hastamızın klinik sonuçlarını sunmayı amaçladık. Anahtar Kelimeler: Omurilik yaralanması; kök hücre nakli; rehabilitasyon ABSTRACT Along with the investigations of stem cell treatment, transplantation of stem cells in central nervous system came up to in the last twenty years. Although stem cell transplantation is applied in chronic spinal cord injury, issues about clinical results after rehabilitation is very limited. In this case report we aimed to represent the clinical results of two spinal cord injured patients who underwent stem cell transplantation during the follow up period, and admitted to our clinic for the rehabilitation period after transplantation. Key Words: Spinal cord injury; stem cell transplantation; rehabilitation Romatol Tıp Rehab 2015;26(1):22-5 on 20 yıldır kök hücre tedavisinin araştırılmaya başlanmasıyla birçok hastalıkta olduğu gibi sinir siteminin yaralanmalarında da kök hücre tedavisi gündeme gelmiştir. Omurilik yaralanması sonrası hücre ölümü kaçınılmazdır. Erişkin omurilik, nöral prekürsör hücreler olarak bilinen endojen kök/progenitor hücreler içerir. Ancak bu hücrelerin proliferatif aktivitesi çok kısıtlı olduğundan omuriliğin kendi kendini belirgin şekilde tamir etmesine yardımcı olamazlar.1 Kök hücrelerin yaralanmış sinir dokusunu tamir etme, sinir hücrelerini koruma, endojen hücrelerin rejenerasyonuna olanak sağlayan ortam yaratma potansiyelleri vardır.2 Lomber ponksiyonla spinal korda verilen otolog kemik iliği hücrelerinin yaralanma bölgesine göç ettiği gösterilmiştir.3 İlk insan kök hücre çalışması 2009’da U.S. Food and Drug Administration onayı alınmış, 2010’da bir duraksama sonrası faz 1 çalışma başlamıştır, çalışma halen devam etmektedir.4,5 Etik sorunlar hücre çalışmalarında önemli bir noktadır. Kök hücre klinik çalışmalarında hedef populasyonu tartıştıkları derlemelerinde güvenlik çalışTurkiye Klinikleri Romatol Tıp J IntRehab Med Sci 2015;26(1) 2008, 4 KRONİK OMURİLİK YARALANMALI İKİ HASTANIN KÖK HÜCRE NAKLİ ÖNCESİ VE SONRASI... malarında kronik torakal komplet yaralanmalı hastaların, etkinlik çalışmalarında ise subakut omurilik yaralanmalı hastaların hedef alınmasının etik açıdan uygun olabileceği bildirilmektedir.6 Kronik omurilik yaralanmasında yapılmış preklinik deneysel çalışmalarda umut verici sonuçlar olmamasına karşın, kök hücre tedavisi için arayışta olan populasyon asıl olarak kronik omurilik yaralanmalılardır.7 Plastisite ile ilgili çalışmalar beyin ve nakledilen greftlerin çevresel etkilerden ve rehabilitasyon gibi girişimlerden etkilenebildiğini billdirmektedir.8 Literatürde kök hücre nakli ile ilgili çok sayıda yayın olsa da nakilden sonra yapılan rehabilitasyon gibi girişimlerle ilgili yayınlar nadirdir. Bu sunumun amacı kronik omurilik yaralanması tanısı ile takip ettiğimiz, izlem sürecinde kök hücre nakli uygulanmış ve sonrasında rehabilitasyon amacı ile başvurmuş iki hastamızın nakil öncesi ve sonrası bulgularını, rehabilitasyon süreçlerini ve sonuçlarını tartışmaktır. OLGU SUNUMU OLGU 1 28 yaşında erkek hasta ateşli silahla yaralanma sonucu hastaneye sevk edilmiş. Splenektomi, sağ nefrektomi, sol anterior torakotomi, kolonostomi gerektiren çok bölgeli yaralanmanın yanı sıra beşinci lomber omurgada ve on ikinci torakal omurgada kırık ve beraberinde parapleji gelişmiş. Olay sonrası 4. ayda rehabilitasyon amacıyla hastanemize başvuran hasta sedye seviyesinde geldi, yapılan ilk muayenesinde kısa ve uzun oturma dengesi mevcut olup, bilateral üst ekstremite muayenesi doğaldı. Pelvik elevasyon yapabilen hastanın kalça fleksor kas gücü bilateral 1/5’ti. Kalça ekstansor, abduktor, adduktorları, diz fleksiyonu ve ekstansiyonu, ayak bileği dorsal ve plantar fleksiyonları bilateral 0/5, ayak başparmak dorsofleksiyonu sağ 0/5, sol 1/5’ti. Tonus muayenesinde Ashworth 2 spastisitesi mevcut olup, derin tendon refleksleri +++/+++, Babinski +/+, klonus +/+. Anal duyu ve anal kontraksiyon müsbetti. Duyu muayenesi normaldi. Progresif dirençli egzersiz, eklem hareket açıklığı egzersizleri, denge koordinasyon egzersizleri, postur eğitiminden oluşan rehabilitasyon progTurkiye Klinikleri Romatol Tıp RehabJ 2015;26(1) Int Med Sci 2008, 4 Ebru ALEMDAROĞLU ve ark. ramı sonunda bir çift koltuk değneği ve pelvik kemerli uzun yürüme ortezi ile kişi gözetiminde bağımsız ambule halde programını tamamladı. Hiperaktif- hipokomplian detrüsorlü hiperaktif dış sfinkterli, mesane doluluk duyusu kısmen korunmuş, depolama ve boşaltma sorunu olan mesane tespit edilerek, hastaya oksibutinin başlandı ve günde dört kez temiz aralıklı kateterizasyona geçildi. Olayın 2 ve 3 yılındaki yatışlarında kas testinde kalça fleksorları, abduktorları, adduktorları bilateral 1,/5, diz fleksörleri ve ekstansörleri bilateral 1/5, ayak bileği dorsofleksörleri 0/5, ayak baş parmak dorsofleksörleri sağ 0/5, sol 2+/5’ti. L4,L5, S1 dermatomlarında hipoestezi mevcuttu. Olaydan dört yıl sonra hastamız bir dış merkeze başvurarak, lomber ponksiyon ile kök hücre nakli yaptırmıştı.[ 6 ml 5.06x106 CD34+hücre (canlılığı%88) ] Nakil sonrasında 3–4 gün aktivite kısıtlaması yapılmış, herhangi yan etki gelişmemişti. Hasta kök hücre naklinden 2 ay (olaydan 4 yıl sonra) sonra yeniden rehabilitasyon amacıyla yatırıldı. Kas testinde kalça fleksiyonu 2/5, diz ekstansiyonu 2/5 baş parmak dorsofleksörleri sağ 0/5, sol 2+/5’ti; alt ekstremitede Ashworth 1-2 spastisite, derin tendon refleksleri +++/+++, Babinski+/+. Eklem hareket açıklığı, postür egzersizleri, denge koordinasyon egzersizleri, progresif rezistif güçlendirme, ambulasyon eğitimi, germe, mekanoterapi, rehabilitasyona yardımcı cihaz eğitiminden oluşan rehabilitasyon programı sonrasında pelvik kemerli bir çift uzun yürüme ortezi ve bir çift koltuk değneği ile bağımsız ambule taburcu edildi. Kök hücre naklinden 8 ay sonraki kontrolünde fizik muayenede değişikliği olmayıp hasta ambulasyon süresinde uzama olduğunu, dayanıklılığının arttığını, spastisitesinde rahatlama olduğunu bildiriyordu. OLGU 2 38 yaşında kadın hasta araç içi trafik kazası sonrasında C7/T1 fraktür dislokasyonu ve faset kilitlenmesi tanılarıyla acil şartlarda opere edilerek C6-C7 lateral mass T1-T2 trans pediküler plak uygulanması ve kemik füzyon yapılmıştı. Olaydan 4 ay sonra hastanemizde rehabilitasyon programına alındığında, C7 ASIA A olarak sınıflandı. Sedye se23 Ebru ALEMDAROĞLU ve ark. KRONİK OMURİLİK YARALANMALI İKİ HASTANIN KÖK HÜCRE NAKLİ ÖNCESİ VE SONRASI... viyesinde gelen hastanın kısa ve uzun oturma dengeleri yoktu, yatak içi aktiviteleri yardımlıydı. Oturma dengeleri kazandırılarak, tekerlekli iskemle eğitimi verilerek tekerlekli iskemle düzeyinde taburcu edildi. Olaydan 1,5 yıl sonra başka bir merkezde hastaya kök hücre nakli uygulaması yapılmıştı. Sonrasında rehabilitasyon programına alınmak üzere merkezimize başvurduğunda muayenesinde hasta C7 ASIA A olarak sınıflandı. Gövde stabilitesi yetersiz, yatak içi aktiviteleri yardımlı kısa ve uzun oturma dengeleri olmaksızın tekerlekli sandalye seviyesinde taburcu edildi. Kök hücre naklinden 2,5 yıl sonraki muayenesinde halen C7 ASIA A olarak sınıflanan hastanın gövde stabilitesi yetersiz, uzun oturma dengesi destekli ancak halen yetersiz, yatak içi aktiviteleri yardımlıydı, hasta yine Tİ seviyesinde taburcu edildi. TARTIŞMA Hücreyi yerine koyma işlemleri 2 hedefi gerçekleştirmek için uygulanabilir. 1) Rejenerasyon: Kaybedilmiş ya da zarar görmüş sinirlerin yerine yenilerini koyabilmek ve aksonal rejenerasyonu ya da plastisiteyi tetiklemek. 2) Tamir: Destek hücrelerini yerine koyarak remiyelinizasyonu tetiklemek ve ilerleyici miyelin kaybını engellemek.1 Halen hücre nakli için kullanılan kök/progenitor hücre tiplerinden hangilerinin ve uygulama protokollerinden hangilerinin en iyi sonucu verdiği açık değildir.9,10 Geffner ve ark.11 yıllık takipli dört akut, dört kronik omurilik yaralanmalı hastayı sundukları vaka çalışmalarında farklı yollardan (doğrudan omuriliğe, doğrudan spinal kanala, intravenöz) kemik iliği kök hücresi nakli yapılan hastalarda ASIA, Barthel, Frankel, Ashworth skalalarında ilerlemeler olduğunu bildirmişlerdir. Bizim her iki vakamızda kronik dönemdeyken kök hücre nakli uygulaması yapılmıştı. İki vakamızında nörolojik seviyesinde ve ambulasyon şeklinde nakilden bir yıl sonra bir değişiklik olmamıştı. Ancak ikinci hastamız ambulasyon süresinde uzama olduğunu, dayanıklılığının arttığını bildiriyordu. Hücre transplantasyonu sonrasında rehabilitasyon yaklaşımını vurgulayan çalışmalar mevcuttur.8,12 Lima ve ark. kronik omurilik yaralanmalılarda yaptıkları çalışmada olfaktor hücre tran- 24 plantasyonu ve sonrasında agresif rehabilitasyon uygulamışlar; 20 vakanın 11’nde ASIA derecelerinde düzelme, elektromiyografide istemli kontraksiyon fonksiyonel bağımsızlık ve yürüme ölçeklerinde düzelme tespit etmişlerdir. Ancak bu çalışmada agresif rehabilitasyonun etkisi hücre transplantasyonundan ayırt edilememektedir.12 Bizim ikinci vakamızda da hastanın gelişmesinde egzersiz motivasyonundaki artış rol oynamış olabilir. Subakut ve kronik yirmi olgu içeren bir başka çalışmada otolog kemik iliği naklinin kısa dönemde güvenli olduğu (en az 12 ay), yaralanmanın 3-4. ayında uygulamanın önemli olduğu, farklı hücre tiplerinin uygunluğu, uzun dönemli güvenlik ve etkinlik sonuçları için daha büyük çalışmalara gereksinim olduğunu bildirilmiştir.13 Bizim hastalarımızda kök hücre nakli sonrası herhangi bir yan etki görülmemişti. Hücre transplantasyonu zamanlamasının sonuçlar üzerinde etkili olabileceği bildirilmektedir. Ülkemizden yapılmış bir olgu çalışmasında 9 kronik omurilik yaralanmalı ASIA A vakanın hepsinde otolog kemik iliği kökenli hematopoetik progenitör kök hücre nakli sonrasında B ya da C’ye ilerleme, somatasensoriyel uyarılmış potansiyeller, manyetik rezonans görüntüleme incelemelerinin tümünde tedavinin etkinliğini gösteren sonuçlar elde edilmiştir.14 Günümüzde kronik omurilik yaralanmasında rejeneratif teknolojilerle sınırlı başarı elde edilebildiği bildirilmiştir. Bunun glial hücre skarlaşması, sirinks oluşumu gibi kronik omurilik yaralanmasının çevresel kısıtlamalarına bağlı olabileceği düşünülmektedir. Araştırmacılar kronik yaralı omuriliğin, nakledilen hücrelere karşı subakut dönemdeki omurilik kadar konuksever olmadığını söylemektedirler.1 Yine yakın zamanda yayınlanmış geniş kapsamlı bir derlemede, omurilik yaralanmasında hücre tedavileri ile ilgili klinik çalışmalar incelendiğinde umut vaat edici ya da etkin bir sonuca ulaşılamadığı bildirilmiştir.4 Her iki vakamız da kronik dönemde kök hücre transplantasyonu uygulanmış vakalardı. Sonuç olarak kök hücre naklinin omurilik yaralanmasındaki yeri konusunda halen araştırmalar devam etmektedir. Bu uygulamanın etkinliğini, güTurkiye Klinikleri Romatol Tıp J IntRehab Med Sci 2015;26(1) 2008, 4 KRONİK OMURİLİK YARALANMALI İKİ HASTANIN KÖK HÜCRE NAKLİ ÖNCESİ VE SONRASI... venliğini gösteren çalışma sonuçları henüz mevcut olmayıp konunun etik önemi unutulmamalıdır. Uygulama şekli, uygulanacak hücre türü, uygulamanın zamanlaması gibi faktörler ve uygulama kazanımları henüz netlik kazanmamıştır. Bizim 1. 2. 3. 4. 5. Eftekharpour E, Karimi-Abdolrezaee S, Fehlings MG. Current status of experimental cell replacement approaches to spinal cord injury. Neurosurg Focus 2008;24(3-4):E19. Zhang N, Wimmer J, Qian SJ, Chen WS. Stem cells: Current approach and future prospects in spinal cord injury repair. Anat Rec (Hoboken) 2010;293(3):519-30. Callera F, de Melo CM. Magnetic resonance tracking of magnetically labeled autologous bone marrow CD34+ cells transplanted into the spinal cord via lumbar puncture technique in patients with chronic spinal cord injury: CD34+ cells' migration into the injured site. Stem Cells Dev 2007;16(3):461-6. Li J, Lepski G. Cell transplantation for spinal cord injury: a systematic review. Biomed Res Int 2013;2013:786475. Geron 2010. Phase 1 Safety Study of GRNOPC1 in Patients with Neurologically Complete, Subacute, Spinal Cord Injury (http://clinicaltrials.gov/archive/NCT01217008/ 2010_10_07). Turkiye Klinikleri Romatol Tıp RehabJ 2015;26(1) Int Med Sci 2008, 4 6. 7. 8. 9. Ebru ALEMDAROĞLU ve ark. vakalarımızda da kök hücre nakli sonrası nörolojik seviye ve ambulasyon düzeyleri değişmemiştir. Ancak ikinci hastamızda görülen gelişme motivasyon artışı sonucunda egzersiz yoğunluğunun artması ile de gerçekleşmiş olabilir. KAYNAKLAR Bretzner F, Gilbert F, Baylis F, Brownstone RM. Target populations for first-in-human embryonic stem cell research in spinal cord injury. Cell Stem Cell 2011;8(5):468-75. Tetzlaff W, Okon EB, Karimi-Abdolrezaee S, Hill CE, Sparling JS, Plemel JR, et al. A systematic review of cellular transplantation therapies for spinal cord injury. J Neurotrauma. 2011;28(8):1611-82. Döbrössy M, Busse M, Piroth T, Rosser A, Dunnett S, Nikkhah G. Neurorehabilitation with neural transplantation. Neurorehabil Neural Repair 2010;24(8):692-701. Kim BG, Hwang DH, Lee SI, Kim EJ, Kim SU. Stem cell-based cell therapy for spinal cord injury. Cell Transplant 2007;16(4):355-64. 10. Park HC, Shim YS, Ha Y, Yoon SH, Park SR, Choi BH, et al. Treatment of complete spinal cord injury patients by autologous bone marrow cell transplantation and administration of granulocyte-macrophage colony stimulating factor. Tissue Eng 2005;11(5-6):913-22. 11. Geffner LF, Santacruz P, Izurieta M, Flor L, Maldonado B, Auad AH, et al. Administration of autologous bone marrow stem cells into spinal cord injury patients via multiple routes is safe and improves their quality of life: comprehensive case studies. Cell Transplant 2008;17(12):1277-93. 12. Lima C, Escada P, Pratas-Vital J, Branco C, Arcangeli CA, Lazeri G, et al. Olfactory mucosal autogrefts in human spinal cord injury: a pilot clinical study. Neural Repair 2010; 24(1):10-22. 13. Syková E, Homola A, Mazanec R, Lachmann H, Konrádová SL, Kobylka P, et al. Autologous bone marrow transplantation in patients with subacute and chronic spinal cord injury. Cell Transplant 2006;15(8-9):675-87. 14. Deda H, Inci MC, Kürekçi AE, Kayihan K, Ozgün E, Ustünsoy GE, et al. Treatment of chronic spinal cord injured patients with autologous bone marrow-derived hematopoietic stem cell transplantation: 1-year follow-up. Cytotherapy 2008;10(6):565-74. 25