İnfeksiyonlar ve Kan-Beyin Engeli Infections and Blood
Transkript
İnfeksiyonlar ve Kan-Beyin Engeli Infections and Blood
Journal of Cell and Molecular Biology 8(2): 13-19, 2010 Haliç University, Printed in Turkey. http://jcmb.halic.edu.tr Review Article İnfeksiyonlar ve Kan-Beyin Engeli Infections and Blood-Brain Barrier Hatice YORULMAZ¹*, Baria ÖZTA޲ and Kürşat ÖZDİLLݳ ¹ Halic University, School of Health Sciences, Department of Physiotherapy and Rehabilitation, İstanbul,Turkey ² Istanbul University, Istanbul Medical Faculty, Deparment of Physiology, İstanbul,Turkey ³ Halic University, School of Nursing, Department of Nursing, İstanbul, Turkey (*author for correspondence: haticeyorulmaz@halic.edu.tr) Received: 26 July 2010; Accepted: 01 October 2010 Abstract Brain functions are protected by blood-brain barrier, which is a specialised structure consisting of endothelial cells and tight juctions between them, a continuous basal lamina which surrounds these cells. The tight junctions are reinforced by the foot processes of the astrocytes. The protective effect of blood brain barrier is however, lost during bacterial, viral, fungal or parasitic infections. The exact mechanism by which microorganisms pass through the blood-brain barrier is moreover, not adequately known. However, the principal mechanisms could be increased permeability of the blood brain barrier and/or direct invasion of microorganisms to brain. Microorganisms enter the central nervous system through transcellular penetration, paracellular entry and transmigration with infected leukocytes. Furthermore, astrocyte activation and enhanced neuronal apoptosis due to astrocyte activation during infection can cause neuronal loss. This review aims to discuss the mechanisms of blood brain barrier alterations during central nervous system infections Keywords: Infections, blood-brain barrier, brain functions, central nervous system, astrocyte activation Özet Beyin fonksiyonları, sıkı bağlantılara sahip beyin kapiller endotel hücreleri, bu hücreleri çevreleyen devamlı bir bazal lamina ve bu bazal laminaya sitoplazmik uzantılarıyla tutunmuş astrositlerden oluşan, özelleşmiş bir yapı olan “Kan-Beyin Engeli” tarafından korunmaktadır. Ancak, kan-beyin engelinin koruyucu yapısı bakteriyel, viral, fungal ya da paraziter infeksiyonlar sırasında bozulur. Mikroorganizmaların beyne geçişinde mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, mikroorganizmaların beyne direkt invazyonu ve/veya kan-beyin engeli geçirgenliğinde artış mekanizmaları öne sürülmektedir. Mikroorganizmaların santral sinir sistemine girişi transsellüler geçiş, parasellüler giriş, infekte lökositler ile göç gibi yollar ile gerçekleşmektedir. Ayrıca, infeksiyon süresince astrositlerin aktivasyonu ve buna bağlı olarak gelişebilen apoptozda nöronal kayba neden olabilir. Bu derlemenin amacı santral sinir sistemi infeksiyonlarının kan-beyin engeli geçirgenliğine etkilerinin tartışılmasıdır. Anahtar kelimeler: İnfeksiyonlar, kan-beyin engeli, merkezi sinir sistemi, astrosit aktivasyonu 14 Hatice YORULMAZ et al. Giriş Beyin fonksiyonları, sıkı bağlantılara sahip beyin kapiller endotel hücreleri, bu hücreleri çevreleyen devamlı bir bazal lamina ve bu bazal laminaya sitoplazmik uzantılarıyla tutunmuş astrositlerden oluşan, özelleşmiş bir yapı olan Kan-Beyin Engeli tarafından (KBE) korunmaktadır (Chaudhuri, 2000) (Şekil 1). Tablo 1. Beyin Mikrovasküler Endotel Hücrelerinin Genel Özellikleri • Yüksek elektriksel dirence sahip sıkı bağlantılar içermesi (1000-2000 ohm cm-2) • Sürekli bazal membran • Az sayıda pinositik vezikül • Fazla sayıda mitokondri organeli • Sıvı faz endositozunun yavaş olması • Astrositlerle yakın ilişki • Vasküler hücre adezyon molekülü 1 (VCAM-1) ve İntrasellüler adezyon molekülü 1 (ICAM-1) gibi adezyon moleküllerini düşük seviyede bulunması • Düşük düzeylerde major histokompatabilite kompleks (MHC) antijenlerini göstermesi • Aktive olmuş T hücreleri gibi sadece birkaç mononüklear hücrenin geçişine izin vermesi Mikroorganizmaların KBE’den geçiş mekanizması Şekil 1. Kan-Beyin Engelinin genel yapısı. Beyin mikrodamarlarındaki endotel hücrelerinin diğer dokulardaki endotel hücrelerden farklı olarak taşıdığı özellikler Tablo1’ de gösterilmiştir (Pakulski ark., 1998; Pardridge, 1998). KBE, bu özellikler sayesinde maddelerin giriş ve çıkışını düzenleyerek beynin sabit bir ortamda kalmasını, aynı zamanda beynin immunolojik olarak ayrıcalıklı bir organ olmasını sağlar (Chaudhuri, 2000; Papadopoulos ark., 2000). Ancak KBE’nin koruyucu yapısı, bakteriyel, viral, fungal ya da paraziter infeksiyonlar süresince bozulabilir. Santral sinir sistemi infeksiyonlarına neden olan mikroorganizmalar arasında en yaygın olarak Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Haemophilus influenzae, Human immunodeficiency virus, Simian immunodeficiency virus yer almaktadır. Bu mikroorganizmaların KBE‘den geçiş mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak, mikroorganizmaların KBE’ne invazyonu ve/veya buna bağlı olarak bariyer geçirgenliğinin artması mekanizmaları öne sürülmektedir (Chaudhuri, 2000). Mikroorganizmalar bölgesel bir infeksiyonun yayılması (orta kulak iltihabı gibi), nöral yol: infeksiyon ajanının vücuda giriş yerinden periferik sinirler içinde sinir sistemine ulaşması ulaşması, vücuttaki başka bir infeksiyon odağından kana karışan ajanın beyin parenkimine veya meninkslere ulaşması gibi yollarla santral sinir sistemine geçerek infeksiyona neden olabilirler. Bunun dışında KBE nin koruyucu engelini aşarak santral sinir sistemine geçebilirler (Nassif et al., 2002) Mikroorganizmaların KBE’yi geçişi transsellüler geçiş, parasellüler geçiş, infekte lökositler ile göç gibi geçiş yolları ile gerçekleşmektedir (Huang ve Jong, 2001) (Şekil 2). Şekil 2. Mikroorganizmaların KBE’den geçiş yolları 1- Transselüler geçiş: Transselüler geçiş, Mikroorganizmaların KBE yapısındaki beyin Kan - beyin engeli mikrovasküler endotel hücrelerine direkt olarak veya beyin mikrovasküler endotel hücreleri üzerindeki reseptörlere bağlanarak KBE’den geçmesidir. E.coli, Grup B streptococcus, S. pneumonia, Citrobacter freundii, Candida albicans gibi mikroorganizmaların bu mekanizmayı kullandığı gösterilmiştir (Huang ve ark., 1995; Kim, 2000). Beyin mikrovasküler endotel hücrelerinin, reseptör aracılı invazyonu E.coli için gösterilmiştir (Huang ve Jong, 2001). E.coli ile oluşturulan sepsis modelinde serebrospinal sıvıda artan tümör nekrozis faktör alfa ve interlökin 6 seviyesinin beyin ödemine ve nöronların ölümüne neden olduğunu gösterilmiştir (Bogdanski ve ark., 2000). E.coli neonatal dönemde menenjite neden olan gram negatif bir mikroorganizmadır. K1 polisakkarid kapsülü menenjit etkeni olan E.coli suşlarından %80 oranında izole edilmiştir. K1 polisakkarid kapsülü sialik asid polimeridir, E.coli’ nin antifagositik özellikleini arttırır. Menenjitin gelişiminde önemli bir adım olan E.coli K1’in 15 KBE’ne yerleşimi, mikroorganizmaya ait yapılar ile konak hücre faktörlerinin etkileşimi sonucu gerçekleşir. E.coli K1’in KBE’nden geçişi sırasıyla; 1- Yüksek derecede bakteremi (>103 cfu/ml), 2- Beyin mikrovasküler endotel hücrelerine invazyon, 3- Konak hücre iskeletinde yeni düzenlenmeler ve ilgili sinyalleşme yolları, 4- Canlı bir bakteri olarak KBE’ den geçişi gibi aşamalardan oluşur. E.coli K1’in KBE’nden geçiş mekanizması Şekil 3 te gösterilmiştir. Tip1 fimbria, OmpA, Ibe proteinleri, sitotoksik nekrotik faktör-1 (CNF-1) gibi E.coli K1 yapıları, mikroorganizmanın beyin mikrovasküler endotel hücre invazyonuna katkıda bulunur. Bu yapılar için beyin mikrovasküler endotel hücrelerinde reseptörler tanımlanmıştır (Kim, 2008). Tip 1 fimbria için mannozillenmiş Şekil 3. E.coli K1’in insan beyin mikrovasküler endotel hücrelerine invazyonunda yer alan sinyal ileti yolları. 16 Hatice YORULMAZ et al. proteinler, OmpA için 96kDA ağırlığında bir glikoprotein gp96, sitotoksik nekrotik faktör-1 için 37 kDA ağırlığında laminin reseptörü gösterilmiştir. Tip1 fimbria, OmpA ve Ibe proteinlerinin, beyin mikrovasküler endotel hücrelerindeki reseptörlerine bağlanması, Fokal adezyon kinaz’ın (FAK) tirozin fosforilasyonuna ve bu da fosfatilinositolün ve paxillinin aktivasyonuna neden olur. Bu sinyalleşme yolu, E.coli K1’ in beyin mikrovasküer endotel hücrelerine invazyonu için gerekli aktin hücre iskeleti düzenlenmesinde yer alır. Sitotoksik nekrotik faktör-1’ in laminin reseptörü ile etkileşimi ise RhoGTPaz ları aktive ederek mikrovillus benzeri membran çıkıntılarının oluşumuna neden olur. E.coli K1, membrana bağlı vakuoller içine yerleşir ve K1 kapsülü aracılığı ile lizozomal enzimlerin etkisinden korunur ve daha sonra KBE’den canlı bir bakteri olarak geçer (Kim, 2008; Xie ve ark., 2004). KBE’nin in vitro ve in vivo model sistemlerinde tanımlanan KBE invazyonuna katılan diğer mikrobiyal proteinlerden bazıları Listeria monocytogenes için internalin B, S. Pneumoniae için CbpA, C.albicans için Als1 ve Hwp1 olarak tanımlanmıştır (Rosenow ve ark., 1997; Fu ve ark., 1998; Greiffenberg ve ark., 1998; Sundstrom, 1999). 2-Parasellüler geçiş: Parasellüler geçiş, beyin mikrovasküler endotel hücreleri arasında yer alan sıkı bağlantıların açılması ile birlikte KBE geçirgenliğinde meydana gelen artış sonucu, mikroorganizmaların beyne geçişini sağlayan mekanizmadır (de Vries ve ark., 1997) . Yapılan bazı çalışmalar geçirgenlikteki artışı infeksiyondan sonra serebrospinal sıvı ve kandaki artmış sitokin seviyelerine bağlamaktadır (Deli ve ark., 1995; Abraham ve ark., 1996). Bu sitokinler, infeksiyon sırasında immun aktivasyondan sonra beyin makrofajları, mikroglialar ve astrositler tarafından salınmaktadır (Bates ve Curry, 1997; Kim ve ark., 1997 van der Zee ve ark., 1997; Proescholdt ve ark., 1999). Örneğin TNF-α’ nın ve TNF-α’ nın uyardığı siklooksijenaz-2 artışının KBE geçirgenliğinde artmaya sebep olduğu yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (Tsao, 1999; Tsao, 2001). Viral, bakteriyel ve parazitik infeksiyonlar süresince santral sinir sisteminden salıverilen bu inflamatör aracılar astrosit, endotel hücreler ve makrofajlardan uyarılabilir nitrik oksit (NO) salıverilmesini indükleyerek KBE açılmasına neden olabilir (Feinstein ve ark., 1994; de Vries ve ark.,1997; Tongren ve ark., 2000). Lipopolisakkaritler de KBE üzerindeki etkilerini NO sentez ve salıverilmesi ile gerçekleştirmektedir (Chaudhuri, 2000). KBE geçirgenliğinin artmasından sorumlu faktörler Tablo 2’de özetlenmiştir. Bu faktörlerin miktarında infeksiyon sırasında artış meydana gelmesi, KBE’ nin sıkı bağlantıların açılması ve pinositotik aktivitenin artmasını sağlayarak, Şekil 4. West Nile virüsünün beyne geçişi. Kan - beyin engeli mikroorganizmaların KBE’ den geçmesine neden olabilir (de Vries ve ark., 1997). Parasellüler giriş Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi gibi mikroorganizmalar tarafından kulanılmaktadır (Comstock ve Thomas, 1991; Haake ve Lovett, 1994). 3-İnfekte lökositlerle göç: Mikroorganizmalar monosit veya lenfositleri infekte edip bu hücrelerin içinde gizlenerek KBE’ den geçebilir. Bu mekanizma Truva atı olarak da adlandırılır (Nath, 1999). Human Immunodeficiency Virus (HIV), Simian Immunodeficiency Virus (SIV) ve Brucella türleri bu mekanizmayı kullanan mikroorganizmalardır (Erlander, 1995; Lane ve ark., 1996). Monositlerin ve T hücrelerinin sistemik HIV infeksiyonu beyinde mikroglial hücrelerin aktivasyonu aracılığı ile santral sinir sistemi infeksiyonu ve nörodejenerasyona sebep olabilir. Sistemik HIV infeksiyonu ile aktive olmuş monositler, sitokinler, kemokinler, TNF-α, IL-1β ve IFN-γ gibi inflamatuar faktörler üretir. Bu faktörlerin üretimi monositlerin beyne göçünde artışa neden olur. Büyüme faktörlerinin ekspresyonu, sitokinler ve invaze edici özellikteki HIV ürünleri (gp 41, 120, 160, tat gibi proteinler) endotel hücreleri uyararak, E-selektin, vasküler ve intersellüler yapışma molekülleri eksprese etmesine neden olur. Beyne monosit göçü artarken, HIV ile infekte makrofajlardan salınan viral ürünler ve aktive olmuş makrofajlar tarafından üretilen proinflamatuar sitokinler endoteliyal hücreleri, adezyon molekülleri eksprese etmesi için uyarır, böylece santral sinir sistemine infiltrasyon ve bağlanma devam eder. Monositlerin endotelyal hücrelerin sıkı bağlantılarına değmesiyle KBE geçirgenliğinde artış meydana gelir. HIV proteinleri jelatinaz B’yi stimüle ederek KBE’ nin bazal membranını tahrip etmesini sağlar. KBE’ ne infiltre olan aktive olmuş monositler dinlenme halindeki mikroglial hücreleri aktive etmek için sitokin ve kemokin üretir. Beyinde HIV ile infekte olmuş makrofaj/mikroglialar, mikroglial hücreleri aktive etmeye devam eder. Özellikle gp 41, 120, 160, tat gibi HIV zar proteinleri dinlenme halindeki mikrogliaların aktivasyonunu artırmak için direkt olarak hareket eder. Aynı zamanda aktive olmuş mikrogliaların ürettiği sitokin, kemokin ve proteazlar HIV gen ekspresonunu arttırır ve astrositleri aktive eder. 17 Aktive olmuş astrositler ve mikroglialar diğer glial hücreleri aktive ederek nöronal hasara neden olurlar (Langford ve Masliah, 2001). Sepsiste akuaporin-4 (AQP4), okludin ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi proteinlerin ekpresyonundaki değişiklikler beyin ödemine ve sıkı bağlantıların açılması sonucu KBE’den geçişin artmasına neden olmaktadır. Bunların bir sonucu olarak serebral kan akımının yavaşlaması bir çeşit iskemi oluşturmakta ve glutamat salıverilmesine neden olmaktadır. Artan glutamat düzeyi eksitoksisite oluştururken ayrıca oksidatif mekanizmalar da hasara katkıda bulunmaktadır . Glutamat salıverilmesinin baskılanması hasarı azaltmaktadır (Toklu ve ark., 2009) Tablo 2. Kan-Beyin Engeli geçirgenliğinin artmasından sorumlu faktörler • Sitokinler [TNF-α, IL-1β, IL-6, makrofaj inflamatör protein 1α (MIP-1α), MIP-2, makrofaj kemotaktik protein-1 (MCP-1), MCP-2, IL-8] • Serbest radikaller (Reaktif oksijen türleri, Nitrik oksit) • Eikasonoidler (PGE2, PGI2) • Mikrobiyal faktörler (Mikrobiyal proteinler, lipopolisakkarid, lipoteikoik asid,....) • Adhezyon molekülleri (VCAM-1, ICAM-1) Mikroorganizmalar bu geçiş mekanizmalarından birini kullanabileceği gibi birden fazla mekanizmayı da kullanabilir. West Nile virüsü insanlarda, ensefalit ve beyin inflamasyonlarına neden olur. West Nile virüsü’ nün, KBE’ den geçişi infekte lökositlerle göç veya endotel hücrelerin sıkı bağlantılarının değişmesiyle olur. Virüs öncelikle, periferal lenfoid dokuda makrofaj veya dendritik hücreleri infekte etmesi, antiviral ve immünmodülatör sitokinlerin (IL-6, IFN-γ, TNF-α) Toll like receptor (TLR)-3’ e bağlı salıverilmesine neden olur. Bu sitokinler periferal dokularda infeksiyonu engellerken, TNF-α’ nın TLR-3’ e bağlı indüksiyonu virüsün KBE’den geçişini kolaylaştırır. Mekanizma yeterince açık olmamakla birlikte, TNF-α endoteliyal hücre veya endoteliyal hücrelerin sıkı bağlantılarını değiştirebilir, West Nile virüsü veya West Nile virüsü ile infekte olmuş lökositler, nöronları infekte etmek için perivasküler yüzeye geçer (Diamond MS ve Klein 2004). Astrositlerin infeksiyondaki rolü Astrositler, santral sinir sistemi infeksiyonu ve hasarı süresince ekstrasellüler ortamı düzenlemede, nöronları korumada ve destek sağlamada önemli 18 Hatice YORULMAZ et al. etkiye sahip KBE yapılarından biridir. HIV ensefalitleri gibi inflamatör beyin hastalıkları süresince astrositler yoğun bir biçimde prolifere olur ve metabolik aktiviteleri yükselir. Astrositlerin aktivasyon durumlarının değişmesi nöronal ağlara ilişkin fonksiyonunu değiştirebilir. Fas, 45kDa ağırlığında bir transmembran proteini olup, astrositlerin apoptosisi ve inflamasyonunu yönetmede önemli bir molekül olarak önerilmektedir. Normal erişkin beyninde Fas ve FasL astrosit hücrelerinin apoptosisine neden olmadan astrositler üzerinde eksprese edilir. Astrositlerin HIV partiküllerine veya infekte olmuş mikroglial hücrelere maruz kalması, astrositlerin aktive olmasına ve astrositlerin üzerindeki Fas’ ın upregülasyonuna neden olur. Mikroglial hücrelerin infeksiyonunu kontrol etmeyi amaçlayan aktive olmuş sitotoksik T hücreleri, Fas-FasL yolu aracılığı ile aktive olmuş astrositlerin apoptosisini arttırır. Astrositlerin apoptosisi ve aktivasyonu astrosit-nöron ağlarının bozulmasına neden olur. Bunun sonucu olarakta, astrosit aktivasyonu ve buna bağlı olarak nöronal apoptosis HIV infeksiyonu süresince nöronal kayıpta önemli rol oynayabilir (Sabri ve ark., 2003). Teşekkür Şekillerin çizimini yapan Haliç Üniversitesi Sağlık Bilimleri Yüksekokulu Beslenme ve Diyetetik Bölümü öğrencisi İbrahim Halil Seyhan’a çok teşekkür ederiz. Kaynaklar Abraham CS, Deli MA, Joo F, Megyeri P and Torpier G. Intracarotid tumor necrosis factor-alpha administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig: quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis, Neurosci Lett. 208(2):85-88, 1996. Bates DO and Curry FE. Vascular endothelial growth factor increases microvascular permeability via a Ca(2+)-dependent pathway. Am J Physiol. 273(2 Pt 2):H687-694, 1997. Bogdanski R, Blobner M, Becker I, Hanel F, Fink H and Kochs E. Cerebral histopathology following portal venous infusion of bacteria in a chronic porcine model. Anesthesiology. 93: 793-804, 2000. Chaudhuri JD. Blood brain barrier and infection. Med Sci Monit. 6(6):1213-1222, 2000. Comstock LE and Thomas DD. Characterization of Borrelia burgdorferi invasion of cultured endothelial cells. Microb Pathog.10(2):137-148, 1991. de Vries HE, Kuiper J, de Boer AG, Van Berkel TJ and Breimer DD. The blood-brain barrier in neuroinflammatory diseases. Pharmacol Rev. 49(2):143-155, 1997. Deli MA, Descamps L, Dehouck MP, Cecchelli R, Joó F, Abrahám CS and Torpier G. Exposure of tumor necrosis factor-alpha to luminal membrane of bovine brain capillary endothelial cells cocultured with astrocytes induces a delayed increase of permeability and cytoplasmic stress fiber formation of actin. J Neurosci Res. 15;41(6):717-726, 1995. Diamond MS and Klein RS. West Nile virus: crossing the blood-brain barrier. Nat Med. 10(12):1294-1295, 2004. Erlander SR. The solution to the seven mysteries of AIDS: the 'Trojan horse'. Med Hypotheses. 44(1):1-9, 1995. Feinstein DL, Galea E, Roberts S, Berquist H, Wang H and Reis DJ. Induction of nitric oxide synthase in rat C6 glioma cells. J Neurochem. 62(1):315-321, 1994. Fu Y, Rieg G, Fonzi WA, Belanger PH, Edwards JE Jr and Filler SG. Expression of the Candida albicans gene ALS1 in Saccharomyces cerevisiae induces adherence to endothelial and epithelial cells. Infect Immun. 66(4):1783-1786, 1998. Greiffenberg L, Goebel W, Kim KS, Weiglein I, Bubert A, Engelbrecht F, Stins M and Kuhn M. Interaction of Listeria monocytogenes with human brain microvascular endothelial cells: InlB-dependent invasion, long-term intracellular growth, and spread from macrophages to endothelial cells. Infect Immun. 66(11):5260-5267, 1998. Haake DA and Lovett MA. Interjunctional invasion of endothelial cell monolayers. Methods Enzymol. 236:447-463, 1994. Huang SH and Jong AY. Cellular mechanisms of microbial proteins contributing to invasion of the blood-brain barrier. Cell Microbiol. 3(5):277-287, 2001. Kan - beyin engeli Huang SH, Wass C, Fu Q, Prasadarao NV, Stins M and Kim KS. Escherichia coli invasion of brain microvascular endothelial cells in vitro and in vivo: molecular cloning and characterization of invasion gene ibe10. Infect Immun. 63(11):4470-4475, 1995. Kim KS, Wass CA and Cross AS. Blood-brain barrier permeability during the development of experimental bacterial meningitis in the rat. Exp Neurol.145(1):253-257, 1997. Kim KS. E. coli invasion of brain microvascular endothelial cells as a pathogenetic basis of meningitis, Subcell Biochem. 33:47-59, 2000. Kim KS. Mechanisms of microbial traversal of the blood-brain barrier. Nat Rev Microbiol. 6(8):625-634, 2008. Lane JH, Sasseville VG, Smith MO, Vogel P, Pauley DR, Heyes MP and Lackner AA. Neuroinvasion by simian immunodeficiency virus coincides with increased numbers of perivascular macrophages/microglia and intrathecal immune activation. J Neurovirol. 2(6):423-432, 1996. Langford D and Masliah E. Crosstalk between components of the blood brain barrier and cells of the CNS in microglial activation in AIDS. Brain Pathol. 11(3):306-312, 2001. Nassif X, Bourdoulous S, Eugene E, and Couraud PO. How do extracellular pathogens cross the blood-brain barrier?. Trends Microbiol. 10: 227-232, 2002. Nath A. Pathobiology of human immunodeficiency virus dementia. Semin Neurol. 19(2):113-127, 1999. Pakulski C, Dybkowska K and Drobnik L. Brain barriers. Part II. Blood/cerebrospinal fluid barrier and cerebrospinal fluid /brain tissue barrier. Neurol Neurochir Pol. 32(1):133-9, 1998. Papadopoulos MC, Davies DC, Moss RF, Tighe D and Bennett ED. Pathophysiology of septic encephalopathy: a review. Crit Care Med. 28(8):3019-3024, 2000. Pardridge WM. Blood-brain barrier biology and methodology. J Neurovirol. 5(6):556-569,1999. Proescholdt MA, Heiss JD, Walbridge S, Mühlhauser J, Capogrossi MC, Oldfield EH and Merrill MJ. Vascular endothelial growth factor (VEGF) modulates vascular permeability and 19 inflammation in rat brain. J Neuropathol Exp Neurol. 58(6):613-627,1999. Rosenow C, Ryan P, Weiser JN, Johnson S, Fontan P, Ortqvist A and Masure HR. Contribution of novel choline-binding proteins to adherence, colonization and immunogenicity of Streptococcus pneumoniae. Mol Microbiol. 25(5):819-829, 1997. Sabri F, Titanji K, De Milito A, and Chiodi F. Astrocyte activation and apoptosis: their roles in the neuropathology of HIV infection. Brain Pathol. 13(1):84-94, 2003. Sundstrom P. Adhesins in Candida albicans. Curr Opin Microbiol. 2(4):353-357, 1999. Toklu HZ, Keyer Uysal M, Kabasakal L, Sirvanci S, Ercan F and Kaya M. The Effects of Riluzole on Neurological, Brain Biochemical, and Histological Changes in Early and Late Term of Sepsis in Rats. J Surg Res. 152(2):238-48, 2009. Tongren JE, Yang C, Collins WE, Sullivan JS, Lal AA and Xiao L.: Expression of proinflammatory cytokines in four regions of the brain in Macaque mulatta (rhesus) monkeys infected with Plasmodium coatneyi. Am J Trop Med Hyg.62: 530-534, 2000. Tsao N, Hsu HP and Lei HY. TNF-alpha-induced cyclooxygenase 2 not only increases the vasopermeability of blood-brain barrier but also enhances the neutrophil survival in Escherichia coli-induced brain inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 57: 371-382, 1999. Tsao N, Hsu HP, Wu CM, Liu CC and Lei HY. Tumour necrosis factor-alpha causes an increase in blood-brain barrier permeability during sepsis. J Med Microbiol. 50: 812-821, 2001. Van der Zee R, Murohara T, Luo Z, Zollmann F, Passeri J, Lekutat C and Isner JM. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor augments nitric oxide release from quiescent rabbit and human vascular endothelium. Circulation. 95(4):1030-1037, 1997. Xie Y, Kim KJ and Kim KS. Current concepts on Escherichia coli K1 translocation of the blood-brain barrier. FEMS Immunol Med Microbiol. 42(3):271-279, 2004. 20