Baskıda PDF Dosyasını İndir / In Press PDF File
Transkript
Baskıda PDF Dosyasını İndir / In Press PDF File
Olgu Sunumu / Case Report Doi: 10.4274/npa.y6946 Bir Paradoks Olarak Risperidon Kullanımına Bağlı Kekemelik Olgu A Case of Risperidone-Induced Stuttering As A Paradox İnci Meltem ATAY, Bilal TANRITANIR, Abdullah AKPINAR, Arif DEMİRDAŞ Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Isparta, Türkiye ÖZET Kekemelik, bireyin konuşmasında gerek akıcılık, gerekse zamanlama yönünden yaşına uygun olmayan biçimde edinsel veya gelişimsel olarak bozulmasıdır. İlaç yan etkilerine bağlı olarak nadir de olsa edinsel kekemelik görülebilmektedir. Antipsikotiklerin hem kekemelik tedavisinde kullanılıyor olması, hem de kekemeliğe neden olabilmesi ilginç olup, bu paradoksun ayrıntılarıyla olgumuzda sunulması amaçlanmıştır. Uzun süreli, düşük doz risperidon kullanımına bağlı kekemelik gelişen ve mental retardasyonu da olan olgu literatür eşliğinde tartışılmıştır. Son yıllarda bildirilen olgu çalışmaları, antipsikotiklere bağlı kekemelik etiyolojisinde dopaminin tek başına etkili olmadığını düşündürmektedir. Farklı mekanizma ve nörotransmitterlerin dahil edildiği ileri çalışmalar, hem kekemelik etiyolojisini değerlendirmede hem de tedavisinde önemli katkılar sağlayacaktır. (Nöropsikiyatri Arflivi 2013; 50: XX) Anahtar kelimeler: Risperidon, kekemelik, antipsikotik, yan etki Çıkar çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir. ABSTRACT Stuttering is a disruption in the fluency and timing of normal speech that is inappropriate for the individual’s age. There are two types of stuttering: acquired stuttering and developmental stuttering. Stuttering may be acquired due to the side effects of some drugs. It is interesting that antipsychotics may be used to treat stuttering and also may cause stuttering. In this paper, we aimed to present this paradox in our case. A case of long-term, low-dose risperidone-induced stuttering in a patient with mental retardation is discussed in the light of the literature. Recent case reports suggest that dopamine is not effective alone in the etiology of stuttering due to antipsychotics. Further studies including different mechanisms and neurotransmitters would provide significant contributions to both determining the etiology and the treatment of stuttering. (Archives of Neuropsychiatry 2013; 50: XX) Key words: Risperidone, stuttering, antipsychotic, side effect Conflict of interest: The authors reported no conflict of interest related to this article. kekemeliğin başlangıcı genellikle 2-7 yaşları arasında olup ortalama Giriş Kekemeliğin temel özelliği, bireyin konuşmasının gerek akıcılık, gerekse zamanlama yönünden yaşına uygun olmayan biçimde bozulmasıdır. Bu bozukluk seslerin ve hecelerin sık sık yinelemeleri ve uzatılmaları ile belirlidir. Diğer aksaklıklar ise; ünlemler, sözcük kesilmeleri, duyulabilir ya da sessiz bloklar, dolambaçlı yoldan konuşma, sözcükleri gergin bir vurgulama ve tek heceli sözcük yinelemeleridir (1). Kekemelik yetişkin nüfusun yaklaşık %1’ini etkileyen bir hastalıktır ( 5 ). Kekemelikte erkek kadın oranı 4/1 olup, kadınlarda yaşla birlikte spontan remisyona girme eğilimindedir (5). Kekemelik edinsel ve gelişimsel olarak ikiye ayrılmaktadır. Gelişimsel tip kekemelik daha sık görülmekle beraber genellikle çocukluk veya adolesan dönemde yavaş yavaş ortaya çıkmaktadır (3). Gelişimsel 4 yaşında pik yapmakta ve yaklaşık %5 çocuğu etkilemektedir (2,4). Edinsel kekemelik ise mutlaka yetişkinlik çağında görülmekte ve aniden başlayabilmektedir (2,3). Edinsel kekemeliğin nadir görülen nedenleri arasında beyin fonksiyonlarındaki bozulma, inme, kafa travması, beyin tümörü, beyni etkileyen diğer durumlar ve ilaç yan etkileri bulunmaktadır (3). Kortikal ve subkortikal hemisfer alanları, orta beyin ve hatta beyin sapı da dahil olmak üzere farklı nedenlere bağlı çeşitli beyin lezyonları sonrası edinsel kekemelik olguları bildirilmiştir (5,6,7). Ventral intermediate (Vim) talamik nükleus ve internal globus pallidusun(GPi) derin beyin uyarımı (DBS) ile uyarılması sonucunda kekemeliğin ortaya çıktığı da rapor edilmiştir (8,9). Yaz›flma Adresi/Correspondence Address Dr. İnci Meltem Atay , Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Isparta, Türkiye Phone: +90 246 212 20 00 E-posta: incimeltem@gmail.com Geliş tarihi/Received: 06.12.2012 Kabul tarihi/Accepted: 29.03.2013 © Nöropsikiyatri Arşivi Dergisi, Galenos Yayınevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. / © Archives of Neuropsychiatry, published by Galenos Publishing. Nöropsikiyatri Arflivi 2013; 50: XX Archives of Neuropsychiatry 2013; 50: XX Antipsikotikler hem psikiyatrik hastalıkların tedavisinde hem de kekemelik tedavisinde kullanılmaktadır. Psikostimülan tedavi alanlarda dopamin aktivitesinin artmasına bağlı olarak kekemelik ortaya çıkması, ayrıca gelişimsel kekemeliği olan olgulara levodopa gibi dopamin agonistlerinin verilmesi sonucunda kekemeliklerinin kötüleşmesi ve kekemelerde serebral dopamin aktivitesindeki anormal artışın saptanması, kekemelik tedavisinde antipsikotik kullanımı açısından yol gösterici olmuştur (10,11,12). Kekemelik tedavisinde haloperidol, amisülpirid, risperidon, olanzapin, aripiprazol gibi antipsikotikler fayda göstermiştir (13,14,15,16,17). Haloperidole göre daha olumlu yan etki profiline sahip olan risperidonla yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada ise risperidonun plaseboya göre kekemelik bulgularını anlamlı derecede iyileştirdiği gözlemlenmiştir (15). Ancak bununla birlikte literatürde risperidon, olanzapin, klozapin, aripiprazol ve fenotiazin gibi antipsikotiklerin neden olduğu kekemelik olguları da bulunmaktadır (18,19,20,21). Haloperidol ve amisülpiridin neden olduğu kekemelik olgusu ise bildirilmemiştir. Literatürde psikotik bozukluğu olan ve kısa süreli yüksek doz risperidon kullanımına bağlı gelişen iki kekemelik olgusu dışında risperidonun neden olduğu başka olgu sunumuna rastlanılmamıştır. Mental retardasyonu mevcut olan olgumuzda ise kronik düşük doz risperidon kullanımı sonrası gelişen kekemelik yan etkisi dikkat çekici olup farklı klinik örüntüsü nedeniyle ilk kez ayrıntılarıyla tartışılmıştır. Olgu Yirmi bir yaşında, bekar, ilköğretim mezunu, erkek hasta polikliniğimize kekemelik şikayeti ile ailesi tarafından getirildi. Yapılan görüşmede hastanın perinatal asfiksi nedeniyle orta düzeyde zeka geriliğinin olduğu ve buna bağlı olarak davranım bozukluğu tanısı ile 2 yıldır risperidon 1 mg/gün kullandığı ve 4 ay önce aniden ortaya çıkan sesleri uzatma, duyulabilir bloklar ve tek heceli sözcük yinelemeleri ile karakterize kekemeliğinin olduğu saptandı. Ruhsal durum muayenesinde kekemelik ve zeka geriliği dışında aktif bir psikopatoloji saptanmadı. Nörolojik muayenesi normal olan hastada ekstrapiramidal sistem ile ilişkili yan etkiler de bulunmamaktaydı. Hastanın özgeçmişinde kafa travması veya başka bir özellik mevcut değildi. Aile hikayesinde psikiyatrik hastalık tariflenmedi. Yapılan kranial MR tetkikinde patoloji saptanmayan hastanın tedavisinde, risperidon kesilerek izleme alındı. Olgunun 17 gün sonraki kontrolünde kekemeliğinin minimal düzeyde azaldığı gözlendi. Tartışma Kekemelik etiyolojisini açıklamak amacıyla genetik, nörobiyolojik, görüntüleme çalışmaları başta olmak üzere birçok farklı çalışma yapılmış ve görüşler öne sürülmüştür. Bir genetik çalışmada dopaminerjik DDR2 geni ile kekemelik arasında ilişki bulunmuş, genlerdeki delesyon ve bozulmaların kekemeliğe neden olabileceği bildirilmiştir (22,23). Benzer bir çalışmada bazal ganglianın bir bölümünde yer alan dopamin 2 reseptör sayısı yüksekliğinin, kekemeliğin altta yatan genetik özelliklerinden biri Atay ve ark. Bir Paradoks Olarak Risperidon Kullanımına Bağlı Kekemelik Olgu 75 olabileceği belirtilmiştir (24). Maguire ve ark. kekemeliğin streptokok ile ilişkili pediatrik otoimmün nöropsikiyatrik bozukluklar (PANDAS) ile ilişkili olduğunu öne sürmüşlerdir (25). Kekemelikle ilişkili görüntüleme çalışmalarında yoğunlukla dopamin hiperaktivitesini destekleyici bulgular elde edilmiştir. Kekemelikle ilgili yapılan ilk pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasında striatumda ve konuşma ile ilgili kortikal alanlarda anormal glukoz metabolizması saptanmıştır (26). Farklı bir görüntüleme çalışmasında ise kekemelerde sol hemisferin konuşma alanlarında yapısal anormallikler belirlenmiştir (27). Brown ve ark. tarafından yapılan bir meta analiz çalışmasında beynin motor alanlarında (primer korteks, suplemanter motor alan, serebellar vermis) aşırı aktive olduğu gösterilmiştir (28). Kontrol grubu ile karşılaştırmalı yapılan bir araştırmada, kekemeliği olan bireylerde dopamin aktivitesinin %50-200 oranında yüksek olduğu bulunmuştur (10). Wu ve ark. tarafından kekemelik etiyolojisine yönelik yapılan çalışmada striatumdaki hipometabolizmanın dopamin yüksekliğinden kaynaklandığı PET görüntülemeleri ile de desteklenmiştir (12). Bu bilgiler ışığında klinisyenler farklı tedavi seçenekleri tercih etmişlerdir. Bu seçenekler arasında antipsikotikler, gama amino bütirik asit A (GABA-A) parsiyel agonisti olan pagoclone, kalsiyum kanal blokerleri (KKB), serotonin selektif geri alım inhibitörleri (SSGİ), benzodiazepinler, barbitüratlar ve antihistaminikler bulunmaktadır. Verapamil gibi KKB’lerinin etkinliği sınırlı kalmış, SSGİ, benzodiazepin, barbitürat ve antihistaminikler ile olumlu sonuçlar ortaya çıkmamıştır (3,29,30). Pagoclone ile yapılan çalışmalar olumlu sonuçlar vermiş olup kekemelik bulgularını iyileştirmesinin dopamin-GABA etkileşimleri veya GABAerjik düzenlemeler aracılığı ile olabileceği öne sürülmüştür (31).Bununla birlikte tüm bu ajanlar içinde en umut verici ve fayda sağlayıcı olanlar antipsikotikler olmuştur. Haloperidol, amisülpirid, risperidon, olanzapin, aripiprazol gibi antipsikotikler fayda göstermiştir (13,14,15,16,17). Ancak bununla birlikte literatürde risperidon, olanzapin, klozapin, aripiprazol ve fenotiazin gibi antipsikotiklere bağlı kekemelik olguları da yer almaktadır (18,19,20,21). Antipsikotikler reseptör etkileri açısından incelendiğinde haloperidol dopamin 2 (D2) ve alfa 1 (2) antagonisti, fenotiazinler D2, serotonin 2 A (5HT2A), alfa 2 (2), histamin 1 (H2) antagonisti, amisülpirid D2 parsiyel agonisti ve dopamin 3 (D3) antagonisti, aripiprazol D2 parsiyel agonisti, serotonin 1A (5HT1A) parsiyel agonisti ve 5HT2A antagonisti, risperidon, olanzapin, klozapin ise D2 ve 5HT2A antagonisti olarak etki göstermektedir. Bir fenotiazin olan levopromazinin 5HT2A/D2 afinite oranı 5/1 olarak saptanmıştır (32). Klozapin ve klorpromazin antipsikotikler içinde epilepsi eşiğini en fazla düşüren antipsikotiklerdir. Bu antipsikotikleri kullanan ve bunlara bağlı kekemelik olguları saptayan klinisyenlerin farklı etki mekanizmaları ve yan etkileri nedeniyle farklı görüşleri olmuştur. Kekemeliğin ekstrapiramidal yan etkinin bir varyantı olabileceği, klozapin kullanan hastalarda kekemelik geliştiğinde bunun epilepsinin öncül bir bulgusu olabileceği veya nöbet aktivitesinin bir parçası olabileceği, serotonerjik ve dopaminerjik dengesizlikten kaynaklanabileceği, antipsikotiklerin antikolinerjik özellikleri ile ilişkili olabileceği ve akatazi ile ilgili olabileceği gibi farklı görüşler öne sürülmüştür (33,34,35). 76 Atay ve ark. Bir Paradoks Olarak Risperidon Kullanımına Bağlı Kekemelik Olgu Literatürde rastlanılan antipsikotik kullanımı ile ilişkili kekemelik olgularından on altısı klozapine, altısı olanzapine, ikisi risperidona, ikisi fenotiazinlere ve biri aripiprazole bağlı gelişmiştir. İlginç olarak haloperidol ve amisülpiride bağlı kekemelik olgusuna rastlanılmamıştır. Klozapin, olanzapin, risperidon, fenotiazinler ve aripiprazolün D2 ve 5HT2A antagonist etkilerinin ortak özellik olması; serotonerjik ve dopaminerjik dengesizliğin kekemeliğe yol açabileceği hipotezini destekler görünmektedir. Bununla birlikte haloperidol ve amisülpiridin özellikle dopamin antagonizmasının baskın olması ve 5HT2A antagonizması göstermemesi, bu ajanlarla tedavi edilen olgularda kekemeliğin yan etki olarak görülmemesinin sebebi olarak düşünülebilir. Çalışmalarda antipsikotiklerin kekemelik tedavisinde kullanılmasının yanı sıra kekemelik yan etkisinin bulunması bir paradoks olarak ilginç görünmektedir. Literatürde bildirilen risperidona bağlı gelişen iki kekemelik olgusunun her ikisinde de psikotik bozukluk nedeniyle yüksek doz risperidon kullanımı mevcuttur. Bu olgulardan ilkinin adolesan dönemde yaklaşık 1 yıl süre ile geçici kekemelik öyküsü mevcut olup psikotik bozukluk nedeniyle başlanan risperidon tedavisinin 5. gününde kekemelik şikayeti yinelemiştir (18). Diğer olguda ise yine psikotik bozukluk sebebiyle başlanan risperidon tedavisinin 11. gününde kekemelik yan etkisi ortaya çıkmıştır. Bu olgularda risperidon dozu 4 ila 8 mg/gün olarak kullanılmıştır ve yan etki erken dönemde ortaya çıkmıştır(3). Diğer olgulardan farklı olarak bizim olgumuzda ise uzun süreli (2 yıl) düşük doz (1 mg/gün) risperidon kullanımı ile kekemelik yan etkisinin ilk kez görülüyor olması dikkat çekicidir. Bu durumun özellikle serotonerjik ve dopaminerjik dengesizlikden mi kaynaklandığı, dopamin reseptör seviyesindeki değişikliklere mi bağlı olduğu, dopamin-GABA etkileşimleri veya GABAerjik düzenlemeler ile mi ilişkili olduğu, mental retardasyon ile ilişkili farklılıklardan mı kaynaklandığı tartışmaya açıktır. Uzun dönem kullanımlarda, reseptörlerdeki adaptif süreçlerin kekemeliğin ortaya çıkmasında rol oynayabileceği olgumuzda değerlendirilmesi gereken bir diğer özelliktir. Mental retarde olgularda kolaylıkla ortaya çıkabilen bir çeşit ekstrapiramidal sistem ile ilişkili yan etki olabileceği de ayrıca göz önünde bulundurulmalıdır. Sonuç olarak kekemelik etyolojisini değerlendirirken multifaktöryel ve/veya her hastaya göre farklı özelliklerinin olabileceği göz önünde bulundurularak, farklı hasta gruplarında etiyolojiye yönelik geniş kapsamlı ileri çalışmaların yapılması, kekemelik tedavisinde de aydınlatıcı sonuçların ortaya konmasını sağlayacaktır. Kaynaklar 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. text revision. Washington: DC American Psychiatric Association; 2000. 2. Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8.Baskı. Aydın H, Bozkurt A, çev. editörü. Ankara: Güneş Kitabevi; 2007. 3. Brady JP. Drug-induced stuttering: a review of the literature. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:50-54. Nöropsikiyatri Arflivi 2013; 50: XX Archives of Neuropsychiatry 2013; 50: XX 4. Mansson H. Childhood stuttering: incidence and development. J Fluency Disord 2000; 25:47-57. 5. Ciabarra AM, Elkind MS, Roberts JK, Marshall RS. Subcortical infarction resulting in acquired stuttering. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69:546-549. 6. Ludlow CL, Rosenberg J, Salazar A, Grafman J, Smutok M. Site of penetrating brain lesions causing chronic acquired stuttering. Ann Neurol 1987; 22:60–66. 7. Van Borsel J, van der Made S, Santens P. Thalamic stuttering: a distinct clinical entity? Brain Lang 2003; 85:185-189. 8. Nebel A, Reese R, Deuschl G, Mehdorn HM, Volkmann J. Acquired stuttering after pallidal deep brain stimulation for dystonia. J Neural Transm 2009; 116:167-169. 9. Allert N, Kelm D, Blahak C, Capelle HH, Krauss JK. Stuttering induced by thalamic deep brain stimulation for dystonia. J Neural Transm 2010; 117:617-20. 10. Burd L, Kerbeshian J. Stuttering and stimulants. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:72-73. 11. Anderson JM, Hughes JD, Rothi LJ, Crucian GP, Heilman KM. Developmental stuttering and Parkinson’s disease: the effects of levodopa treatment. Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66:776-778. 12. Wu JC, Maguire G, Riley G, Lee A, Keator D, Tang C, Fallon J, Najafi A. Increased dopamine activity associated with stuttering. Neuroreport 1991; 8:767-770. 13. Rosenberger PB, Wheelden JA, Kalotkin M. The effect of haloperidol on stuttering. Am J Psychiatry 1976; 133:331-334. 14. Rothenberger A, Johannsen HS, Schulze H, Amorosa H, Rommel D. Use of tiapride on stuttering in children and adolescents. Percept Mot Skills 1994; 79:1163-1170. 15. Maguire GA, Riley GD, Franklin DL, Gottshalk LA. Risperidone for the treatment of stuttering. J Clin. Psychopharmacol 2000; 20:479-482. 16. Maguire G, Riley G, Franklin D, Maguire M, Nguyen C, Brojeni P. Olanzapine in the treatment of developmental stuttering: a double-blind, placebocontrolled trial. Ann Clin Psychiatry 2004; 16:63-67. 17. Tran NL, Maguire GA, Franklin DL, Riley GD. Case report of aripiprazole for persistent developmental stuttering. J Clin Pharmacol 2008; 28:470-472. 18.Devender Singh Yadav. Case Report: Risperidone induced stuttering. General Hospital Psychiatry 2010; 32:559. 19. Bär KJ, Häger F, Sauer H. Olanzapine and clozapine-induced stuttering. A case series. Pharmacopsychiatry 2004; 37:131-134. 20. Rocha FF. Aripiprazole-induced stuttering treated with risperidone. Rev Bras Psiquiatr. 2009; 31:388. 21.Nurnberg HG, Greenwald B. Stuttering: an unusual side effect of phenothiazines. Am J Psychiatry 1981; 138:386-387. 22. Lan J, Song M, Pan C, Zhuang G, Wang Y, Ma W, Chu Q, Lai Q, Xu F, Li Y, Liu L, Wang W. Association between dopaminergic genes (SLC6A3 and DRD2 ) and stuttering among Han Chinese. J Hum Genet 2009; 54:457-460. 23. Petrin AL, Giacheti CM, Maximino LP, Abramides DV, Zanchetta S, Rossi NF, Richieri-Costa A, Murray JC. Identification of a microdeletion at the 7q33eq35 disrupting the CNTNAP2 gene in a Brazilian stuttering case. Am J Med Genet A 2010; 152:3164-3172. 24. Felsenfeld S, Kirk KM, Zhu G, Statham DJ, Neale MC, Martin NG. A study of the genetic and environmental etiology of stuttering in a selected twin sample. Behav Genet 2000; 30:359-366. 25. Maguire GA, Viele SN, Agarwal S, Handler E, Franklin D. Stuttering onset associated with streptococcal infection: a case suggesting stuttering as PANDAS. Ann Clin Psychiatry 2010; 22:283-284. 26. Wu JC, Maguire GA, Riley G, Fallon J, La Casse L, Chin S, Klein E, Tang C, Cadwell S, Lottenberg S. A positron emission tomography [18F] deoxyglucose study of developmental stuttering. Neuroreport 1995; 6:501505. 27. Sommer M, Koch MA, Paulus W, Weiller C, Buchel C. Disconnection of speech-relevant brain areas in persistent developmental stuttering. Lancet 2002; 360:380-383. 28. Brown S, Ingham RJ, Ingham JC, Laird AR, Fox PT. Stuttered and fluent speech production: an ALE meta-analysis of functional neuroimaging studies. Hum Brain Mapp 2005; 25:105-117. 29. Brady JP, Mcallister TW, Price TR. Verapamil in stuttering. Biol Psychiatry 1990; 27:680-681. 30. Maguire G, Riley G, Hahn R, Plon L. Nimodipine in the treatment of stuttering. ASHA J 1994; 36:51. Nöropsikiyatri Arflivi 2013; 50: XX Archives of Neuropsychiatry 2013; 50: XX 31. Maguire G, Franklin D, Vatakis NG, Morgenshtern E, Denko T, Yaruss JS, Spotts C, Davis L, Davis A, Fox P, Soni P, Blomgren M, Silverman A, Riley G. Exploratory randomized clinical study of pagoclone in persistent developmental stuttering: the examining Pagoclone for persistent developmental stuttering study. J Clin Psychopharmacol 2010; 30:48-56. 32. Margetic B, Auskt-Margetic B, Krajinovic B. A case of stuttering during treatment with Levopromazine. Psychopharmacol Bull 2009; 42:8-10. Atay ve ark. Bir Paradoks Olarak Risperidon Kullanımına Bağlı Kekemelik Olgu 77 33. Duggal HS, Jagadhessan K, Nizamie SH. Clozapine-induced stuttering and seizures. Am J Psychiatry 2002; 159:315. 34. Tavano A, Busan P, Borelli M, Pelamatti G. Risperidone reduces ticlike motor behaviors and linguistic dysfluencies in severe persistent developmental stuttering. J Clin Psychopharmacol. 2011; 31:131-134. 35. Salmelin R, Schnitzler A, Schmitz F, Freund HJ. Single word reading in developmental stutterers and fluent speakers. Brain 2000; 123:1184-1202.