PARASETAMOL İNTOKSİKASYONU Parasetamol Farmakoloji

Parasetamol
• N-acetyl-p-aminophenol (APAP) yada parasetamol
• ABD’ lerinde kayıt dışı en çok satılan analjezik
PARASETAMOL
İNTOKSİKASYONU
• Dünya genelinde intoksikasyonu en çok görülen
ilaçlardan biri
• Toxic Exposure Surveillance System 2000:
– Tüm intoksikasyonarın % 5’ i
– Fatalitelerin % 23’ ü parasetamole bağlıdır
Dr. Taylan KILIÇ
AÜTFH Acil Tıp A.B.D.
09.11.2010
1
2
Farmakoloji
Farmakoloji
• Erişkinler: 650-1000 mg/4-6 saat arayla (max günlük doz
4gr)
• Eleminasyonu karaciğerle olur:
– Sulfasyon: %20-46
• Çocuklarda: 10-15 mg/kg 4-6 saat arayla
– Glukuronidasyon: %40-67
• GİS’ ten hızlıca emilir, en yüksek plazma
konsantrasyonuna 30 dk-2 saatte ulaşır
– Direkt renal atım: < %5
– Küçük bir kısma sitokrom P450: NAPQI’ e ve
sonrasında hepatik glutatyonla detoksifiye edilir
• Kombine preperatlarda bu süre uzayabilir
3
4
Farmakoloji
• Parasetamol aşırı alımlarında glukronidasyon ve
sulfasyon hızlıca doyuma ulaşır, glutatyon tükenir
• Sonuç olarak sitokrom P450 sistemi ile parasetamolden
reaktif metabolit olan NAPQI birikimi oluşur
• Hepatik glutatyon depoları >% 30 azaldığında NAPQI
hepatik makromoleküllere bağlanarak hepatik nekroz
gelişir
5
6
Klinik
1. Stage: ilk 24 saat
–
Nonspesifik bulgular: iştahsızlık, bulantı-kusma, solukluk, kırgınlık
2. Stage: 2.-3. günler
–
Hepatik toksisite bulguları: sağ üst kadran ağrısı ve duyarlılığı, artmış
KCFT. Tedavisiz bile çoğunlukla sekelsiz düzelir
3. Stage: 3.-4. günler
–
Bazı hastalarda fulminan hepatit gelişir: metabolik asidoz, koagulopati,
renal yetmezlik, ensefalopati, rekürren GİS semptomları
4. Stage: sonraki hafta
–
Fulminan hapatit tablosunu atlatan hastalar tam bir remisyonla
iyileşirler
7
8
Klinik
Tanı
• Hepatik glutatyon depoları az olan (AIDS, alkolikler) ve sitokrom
P450 sistemi indüklenmiş (alkolik olup antikonvülzan yada
antitüberküloz tedavi alanlar) hastalar hepatotoksisite açısından
artmış riske sahiptirler
• 7.5 gr/gün toplam alım
• 140 mg/kg tek seferde oral alım
• Akut intoksikasyon doğrulaması açısından serum APAP
düzeyi bakılır
• Çocuk hastalar artmış hepatik sulfasyon kapasiteleri nedeni ile
parasetamol aşırı alımlarını daha iyi tolere ederler
• Acil servise başvuran her türlü parasetamol aşırı
alımında muhakkak serum düzeyi bakılmalıdır
• Ekstrahepatik toksik etkiler
– Değişmiş mental durum (koma, ajitasyon), laktik asidoz, renal
yetmezlik, kardiyak toksisite veya pankreatit
9
10
Tanı
• APAP düzeyi ölçülür
• Rumack-Matthew nomogramıyla değerlendirilir
• Alımdan sonraki 4. ve 24. saatler arası APAP düzeyleri
değerlendirilebilir
• Bu sürenin dışındaki değerler değerlendirilemez
• 4. saat düzeyi 200 mikrogram/ml olarak hesaplanmışken
güvenlik marjı da göz önünde bulundurularak 150
mikrogram/ml olarak değiştirilmiştir
11
12
13
14
Tedavi
Tedavi
• GI dekontaminasyon
• Standart destek tedavisi
• NAC tedavisi
• Damar yolu açılması
• Destek tedavisi
• EKG (kardiak toksisite yapabilecek beraber ilaç alımları)
• Değişmiş mental durumu olan hastalarda hipoglisemi, hipoksi
ve opiat alımları ekarte edilmelidir
– Sıvı resütasyonu
– Eşlik eden toksik ilaç alımlarının spesifik tedavisi
• NAC tedavisi başlanan her hasta hospitalize edilmelidir
– Koagulopati gibi karaciğer komplikasyonlarının tedavisi
• APAP’ a bağlı hepatotoksisite gelişme riski olmayan hastalar
çoklu ilaç alımları açısından acil serviste en az 4-6 saat
izlenmelidir
– Diğer komplikasyonları tedavisi (ABY, pankreatit,
kardiyak toksisite vb..)
• Acil karaciğer transplantasyonu
• Kasıtlı alımlarda psikiyatri konsültasyonları yapılmalıdır
15
16
Tedavi
Tedavi
• GI dekomtaminasyon
• NAC tedavisi
– En önemli tedavidir
– Erken oral aktif kömür verilmesi
– Alımdan sonra ilk 8 saatte başlanmalıdır.
– Orogastrik lavaj veya tüm barsak irrigasyonu
önerilmiyor
– >24. saat alımlarda bile hepatik nekrozu azaltır
– Tam mekanizması bilinmiyor
– APAP GİS’ den hızlı emilir
– NAPQI’ ın hepatik makromoleküllere bağlanmasının
engellenmesi
– Oral NAC emilimini bozması?
– Çoklu ilaç alımlarında denenebilir
– NAPQI’ ın APAP’ a direkt olarak dönüştürülmesi
– Glutatyon yada sulfat prekürsörü olarak davranması
17
18
Tedavi
Tedavi
• NAC yan etkileri
• NAC tedavisi
– En önemli zorluk çürümüş yumurta kokusu ve tadıdır
– Oral tedavi rejimi
– Meyve suları ile beraber alınması önerilir
• 140 mg/kg yükleme dozu
– Gebelikte güvenle verilebilir
• Her 4 saatte bir 70 mg/kg toplam 17 doz
– Bulantı, kusma gibi durumlarda antiemetik tedavi başlanabilir
yada IV tedaviye geçilebilir
– IV tedavi rejimi
– Metoklopramide (Reglan, Medpamid): 0.1-1.0 mg/kg
• 150 mg/kg 15 dakikada
– Ondansetron (Zofran): 0.15 mg/kg
• 50 mg/kg 500 cc %5 dekstroz içinde 4 saatte
– Granisetron (Kytril): 0.01 mg/kg
• 100 mg/kg 1000 cc %5 dekstroz içinde 16 saatte
– IV tedavinin en önemli kısıtlılığı anaflaktoid reaksiyon gelişme
riskidir
19
20
Tartışmalı Konular
Tartışmalı Konular
• Herkese gastrik lavaj yapalım mı?
• Herkese gastrik lavaj yapalım mı?
• Herkese aktif kömür verelim mi?
– 63 çalışmadan 4 tanesi uygun bulunmuş
• NAC tedavisi IV yada PO mi verilmeli?
– Sonuç: parasetamol intoksikasyonunda
• Medline taranarak BestBETS (Best Evidence
Topic Reports) tarafından yapılan
değerlendirmelerle cevaplar aranmış
gastrik lavaj tek başına aktif kömür
uygulamasından daha az etkili
21
22
Tartışmalı Konular
Tedavi Algoritması
• Herkese aktif kömür verelim mi?
• İlk 4 saatte gelen hastalar
• Serum APAP 4. saat düzeyi ilk 8 saate elde edilecekse
sadece GI dekomtaminasyon (aktif kömür) uygula ve APAP
düzeyine göre NAC tedavisi düşün
– 71 çalışmadan 3 tanesi uygun bulunmuş
– Sonuç: akut olarak anlamlı miktarda parasetamolle zehirlenmiş
her hastaya aktif kömür verilmeli
• Serum APAP düzeyi ilk 8 saate elde edilemeyecekse GI
dekontaminasyon ve ilk doz NAC tedavisini ver ve serum
APAP düzeyine göre NAC tedavisine devam et/sonlandır
• NAC tedavisi IV yada PO mi verilmeli?
– 330 çalışmadan 2 tanesi uygun bulunmuş
– Sonuç: Parasetamol zehirlenmesinde IV yol tercih
edilmeli. Ayrıca PO yol benzer etkinliğe sahip olmakla
beraber IV yol problemli olan hastalara alternatiftir
23
24
Tedavi Algoritması
Tedavi Algoritması
• İlk 4-24 saatte gelen hastalar
• İlk > 24 saatte gelen hastalar
• Serum APAP düzeyini gönder ve GI dekomtaminasyon (aktif
kömür) uygula
• GI dekontaminasyon tartışmalı
• Serum APAP düzeyi ilk 8 saatte elde edilecekse sonucu
bekle ve nomograma göre NAC tedavisi düşün
• NAC tedavisi hemen başlanmalı
• Serum APAP düzeyi ilk 8 saatte elde edilemeyecekse ilk doz
NAC tedavisi başla ve sonuca göre NAC tedavisine devam
et/sonlandır
• Serum APAP ve KCFT (AST/ALT) çalışılmalı
• Hepatotoksisite riski var demektir
– Serum APAP düzeyi > 10 mikrogram/ml
– Artmış AST/ALT düzeyleri
– Bu hastalar NAC tedavisi devam edilmelidir
• Serum APAP düzeyi < 10 mikrogram/ml olan hastaların NAC
tedavisi sonlandırılmalıdır
25
26
Fulminan Hepatik Yetmezlik
• NAC tedavisi verilmeden mortalite % 58-80’ dir
• Çoğunlukla 3.-5. günlerde hepatik komplikasyonlara sekonder gelişir
– Serebral ödem
– Kanama
– Şok
– ARDS
– Sepsis
– Çoklu organ yetmezliği (MOF)
• Yaşayan hastalar 5.-7. günlerden sonra tam remisyonla iyileşirler
27
28
Fulminan Hepatik Yetmezlik
Fulminan Hepatik Yetmezlik
• NAC tedavisi ile NAC tedavisi verilmeyen kontrol grubu
karşılaştırıldığında:
• Prognostik belirteçler
– Sıvı ve hemodinamik resütasyona yanıt
vermeyen metabolik asidoz (pH <7.3)
– Artmış yaşam oranı (%48 vs %20)
– Azalmış beyin ödemi (%40 vs %68)
– Azalmış vazopressör gereksinimi (%40 vs %80)
saptanmıştır
– Koagulopati (PT >100)
– Renal yetmezlik (kreatinin > 3.3 mg/dL)
• Ayrıca NAC tedavisinin diğer hepatik yetmezlik (viral
hepatit ve alkolik siroz gibi) durumlarında da faydalı
olduğu saptanmıştır
– Grade III yada IV ensefalopati
29
30
Fulminan Hepatik Yetmezlik
Kaynak
• Tedavi
– IV NAC tedavisi
• Emergency medicine : a comprehensive study guide 6th
ed.
– Koagulopati ve asidozun düzeltilmesi
• BestBETs:
– Serebral ödem monitorizasyonu ve agresif tedavisi
– In paracetamol poisoning is intravenous therapy better than oral
therapy at preventing liver damage and death?
– Erken dönemde karaciğer nakil merkezine yönlendirilmesi
• NAC tedavisi 72 saatten sonra bile hasta iyileşinceye,
karaciğer nakli oluncaya yada ölünceye kadar devam
edilmelidir
– In paracetamol poisoning gastric lavage better than activated
charcoal or nothing at reducing hepatotoxicity?
– In paracetamol poisoning does activated charcoal alone or in
combination with other treatments reduce hepatotoxicity?
31
teşekkürler…
33
32