KAYNAKLAR
Transkript
KAYNAKLAR
40 Bidder Tıp Bilimleri Dergisi açabilirken, erişkinlerde ancak büyük boyutlara ulaşınca hava yolu obstrüksiyonu yapabilir ve şikayetlere yol açabilir (6). Semptomlar lokalizasyonuna ve büyüklüğüne göre değişip başlangıçta belirgin değildir ve hava yolunu daraltan diğer lezyonlar ile aynıdır. Bunlar ses değişiklikleri, yutma güçlüğü, boğazda yabancı cisim hissi ve nefes darlığıdır (3). Kistin ebatı büyüyünce yardımcı solunum kaslarında çekilmeler, siyanoz atakları ve ciddi beslenme güçlüğü belirebilir. Ayrıca infantlarda inspiratuar stridor durumunda, ilk akla gelen laringomalazi olsa da laringeal kist mutlaka akılda bulundurulmalıdır. Erişkinde ise semptomlar yutma güçlüğü, boğazda takılma hissi ile başlar ancak kist iyice büyüyüp hava yolunu daraltmaya başlayınca solunum sıkıntısı baş gösterir (4). Bizim hastamızın da son 2 aydır giderek artan düzeyde yutma güçlüğü, kilo kaybı ve boğazda yabancı cisim hissi vardı. Vallekula kistlerinin tanısı endoskopik laringeal muayene ve radyolojik görüntüleme yöntemleri ile konulabilmektedir. Bizim vakamızda olduğu gibi endoskopik larinks muayenesinde vallekula kistleri görüntülenebilir ve endoskopik muayene fizik muayenenin en önemli basamağını oluşturur. Ayrıca radyolojik olarak yan boyun grafisi, bilgisayarlı tomografi (BT) tanıda yardımcı yöntemlerdir. BT kistin lokalizasyonu ve yapısı hakkında bilgi verir. BT’de vallekula kisti düzgün sınırlı, santrali hipointens, kapsülü hiperintens bir görünüme sahiptir (7). Ayırıcı tanıda internal tiroglossal duktus kisti, hemanjiyom, dermoid kist, lenfanjiyom, lingual tiroid dokusu düşünülmelidir (2, 8). Tedavi hemen daima cerrahi olup transoral yaklaşımla direkt laringoskopi eşliğinde kistin tamamının eksizyonu veya marsupiyalizasyonu uygulanabilir. Fakat sadece kistin drenajı, nüksleri de beraberinde getirir. Bu nedenle soğuk bıçak, lazer eşliğinde tamamının eksizyonu en doğru yaklaşım olacaktır. Yetersiz tedavi ve sonrasında gelişen nüksler, sekonder enfeksiyona yol açıp epiglottit, epiglot absesi nedeniyle üst hava yolunda yaygın ödeme yol açıp trakeotomiye kadar giden sıkıntılı bir sürece yol açabilir (2,6,8). Biz hastamızda direkt laringoskopi eşliğinde endoskopik olarak soğuk entrümanlarla komplet eksizyon yaptık ve postoperatif 1 yıllık takibinde de bir problemle karşılaşmadık. Sonuç olarak vallekula kistleri erişkinde nadir görülen bir patolojidir. Başlangıçta tanıda akla getirilmeyip tedavi geciktirildiğinde kist büyüyerek bir hava yolu acili şeklinde karşımıza gelebilmekte ve bu yüzdende önemi artmaktadır. Vallukula kistleri spontan olarak akut solunum yolu tıkanıklığı yapabileceği gibi insidental olarak entübasyon esnasında da zor entübasyona yol açabilir. Hastalardan preoperatif şüphelenilmesi halinde KBB konsültasyonu istenmesi komplikasyon oranını azaltabilir. Ayrıca bu hastalarda tekrarlayıcı entübasyon girişimleri daha fazla komplikasyona yol açabileceğinden acil kulak burun boğaz konsültasyonu istenip hastanın havayolu emniyet altına alınmalıdır. Aksi takdirde fatal sonuçlar ortaya çıkabilir. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Bhushan N. Lakhkar, Rajagopal K.V., Lathika Shetty. Vallecular cyst. Indian Journal of Otolaryngology and Head and Neck Surgery 2003;55:1301. Hsieh WS, Yang PH, Wong KS, Li HY, Wang EC, Yeh TF. Vallecular cyst: An uncommon cause of stridor in newborn infants. Eur J Pediatr 2000;159:7981. Tibesar RJ, Thompson DM. Apnea spells in infant with vallecular cyst. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003;112:821-4. Arens C, Glanz H, Kleinsasser O: Clinical and morphological aspects of laryngeal cysts. Eur Arch Otorhinolaryng 1997;254:430-6. De Santo LW, Devine KD, Weiland LH. Cyst of the larynx-classification. Laryngoscope 1970;80:14576. Albert DM, Ali Z. Two cases of vallecular cyst presenting with acute stridor. J Laryngol Otol 1985;99:421-5. Lev S, Lev MH. Imaging of cystic lesions. Radiol Clin North Am 2000;38:1013-27. Gutierrez IP, Berkowitz RG, Robertson CF. Vallecular cysts in newborns and young infants. Pediatr Pulmonol 1999;27;282-5. Bidder Tıp Bilimleri Dergisi 2011 • Cilt 3 • Sayı: 3 • 41-49 ROMATİZMAL HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE KULLANILAN BİYOLOJİK AJANLARA GÜNCEL BAKIŞ THE CURRENT VIEW OF BIOLOGIC AGENTS IN THE TREATMENT OF RHEUMATIC DISEASES Derya Özmen ALPTEKİN ARAŞTIRMA RESEARCH ÖZET ABSTRACT Son yirmi yılda immun sistem ve hastalık patogenezlerinin daha iyi anlaşılması ve moleküler biyolojideki gelişmeler, romatoid artrit ve otoimmünite ile ilişkili diğer sistemik inflamatuar hastalıklar için yeni tedavi yaklaşımlarını gündeme getirmiştir. Biyolojik ajanlar olarak isimlendirilen ve genetik mühendislik yöntemleri ile geliştirilmiş ilaçlar, inflamasyonda etkili olan sitokinler, sitokin reseptörleri, adezyon molekülleri gibi çeşitli aracı molekülleri seçici olarak etkileyerek yararlı etkilerini göstermektedirler. Biyolojik ajanlarla tedavinin hedefi;erken uygulandığında hastalık seyrini etkilemek, konvansiyonel tedavinin komplikasyonlarını önlemek ve tedaviye dirençli hastalık olgularında alternatifler sunmaktır. Romatoid artrit, eklemlerde öncelikle sinovyal dokuyu etkileyen, kronik, sistemik ve inflamatuar bir hastalıktır. TNFα inhibisyonunun, inflamasyonun kontrolündeki yeri ve öneminin görülmesiyle son yıllarda başta TNFα olmak üzere diğer sitokinleri etkisiz kılmayı hedefleyen biyolojik ajanların RA tedavisinde kullanımları gündeme gelmiştir. Biyolojik ajanlardan bugün için en iyi bilinenini ve yaygın kullanılanını tümör nekroz faktörünün (TNF) etkisini engelleyen tedaviler oluşturmaktadır. Bunun yanısıra, IL-1 ve IL-6 inhibisyonu, ko-stimülasyon blokajı ve B hücresi deplesyonu gibi hedefleri olan tedaviler de bu grupta yer almaktadır. Biyolojik ajanların akılcı kullanımı RA, PsA, AS ve diğer romatizmal hastalıkların tanı, tedavi ve değerlendirmesinde deneyimli doktorlara ihtiyaç duyan bir süreçtir. Bu derlemede amaç; tıpta birçok farklı uzmanlık alanında gittikçe daha yaygın kulanıldığına şahit olduğumuz bu terapötik ajanlara genel ve güncel bir bakış olacaktır. Başta romatizmal hastalıklar olmak üzere, günümüzde uygulama alanı bulan endikasyonlar gözden geçirilecek, geleceğe ilişkin beklentiler özetlenecektir. Over the last twenty years,not only better understanding about the immune system and disease pathogenesis bu also advances in molecular biology brought on novel therapies concerning rheumatoid arthritis and autoimmunity related other systemic inflammatory diseases. Biological agents which have been developed by genetic engineering, show their therapeutic effect by selectively inhibiting proinflammatory cytokines, cytokine receptors and adhesion molecules. The goals of therapy with biological agents are; to effect the disease course when applied early, to prevent the complications of conventional treatment and to obtain alternatives for treatment refractory disease. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic and inflammatory disease which affects primarily articular synovium. Realising the significance of TNF α inhibition and its efficiency in controlling the inflammation, biological agents targeting cytokines became a current issue in recent years. TNF α inhibition is the most commonly used subgroup, but other biological agents targeting IL1 and IL-6 inhibition, co-stimulation blockage and B cell depletion are also available. The rational use of biological agents requires experienced physicians in evaluation of rheumatic diseases such as RA, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and others. The objective of this review is to discard the current view of these therapeutic agents which are being more widespreadly used in various medical indications. Today’s indications, primarily the rheumatic diseases will be reviewed and expectations for the future will be summarized. Anahtar kelimeler: Biyolojik ajan, romatizmal hastalık, sitokin, TNFα. Geliş Tarihi/Received: 22/01/2011 Key words: Biological agent, rheumatic disease, cytokine, TNFα. Kabul Tarihi/Accepted: 04/03/2011 İletişim Dr. Derya Özmen Alptekin Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Kırıkkale, TÜRKİYE Tel: 0312 440 50 59 Mobil: 0532 644 60 98 e-posta: derya.alptekin@hotmail.com Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı 41 42 Bidder Tıp Bilimleri Dergisi Son yirmi yılda immun sistem ve ilgili hastalık patogenezlerinin anlaşılmasında oldukça önemli gelişmeler kaydedilmiştir. 1990’lı yılların sonlarından itibaren moleküler biyolojideki gelişmeler, romatoid artrit ve otoimmünite ile ilişkili diğer sistemik inflamatuar hastalıklar için yeni tedavi yaklaşımlarını gündeme getirmiştir. Bu süreç ile eş zamanlı olarak, biyolojik ajanlar olarak isimlendirilen ve genetik mühendislik yöntemleri ile geliştirilmiş ilaçlar, inflamasyonda etkili olan sitokinler, sitokin reseptörleri, adezyon molekülleri gibi çeşitli aracı molekülleri seçici olarak etkileyerek yararlı etkilerini göstermektedirler. Biyolojik ajanlarla tedavinin hedefi;erken uygulandığında hastalık seyrini etkilemek, konvansiyonel tedavinin komplikasyonlarını önlemek ve tedaviye dirençli hastalık olgularında alternatifler sunmaktır (1). Bu derlemede amaç; tıpta birçok farklı uzmanlık alanında gittikçe daha yaygın kulanıldığına şahit olduğumuz bu terapötik ajanlara genel ve güncel bir bakış olacaktır. Başta romatizmal hastalıklar olmak üzere günümüzde uygulama alanı bulan endikasyonlar gözden geçirilecek, geleceğe ilişkin beklentiler özetlenecektir. Kişiyi enfeksiyonlardan korumaya programlanmış olan bağışıklık sistemi; doğuştan ve adaptif sistem olmak üzere iki bileşene ayrılabilir. Doğuştan immunite yapısal özellikler taşır ve patojenle karşılaşıldığında hemen cevap vermeye hazırdır. Bu yanıt, patojenle tekrarlayan karşılaşmada aynı olup, antijen spesifik değildir. Bunun tersine lenfosit aracılı adaptif immunite hem özgündür, hem de hafızası vardır. Herbir lenfosit klonu antijenle etkileşim için hücre yüzeyinde tek bir reseptör taşır. Aktivasyon, proliferasyon ve efektör ya da hafıza hücrelere dönüşmeden önce, spesifik antijen tanımaya ihtiyaç vardır. B lenfositler doğal antijenleri tanıyabilirken, T hücreleri antijen işleme sürecine gereksinim duyarlar. Aktive olan B lenfositler çoğalarak antikor salgılayan plazma hücrelerine dönüşürler. Herbir B hücre klonu, tek bir antijeni bağlama özgünlüğü olan antikor-monoklonal antikor üretir. Biyolojik tedavinin ortaya çıkışında işte bu antijen spesifitesi rol oynar. T hücreleri, bir antijen sunan hücre tarafından alınmak için antijene ihtiyaç duyarlar. Saf T hücreleri tam bir aktivasyon için ayrıca ikincil bir ko-stimulasyon sinyaline ihtiyaç duyarlar. Bu sinyalin yokluğu T hücresi anerjisine yol açar. Lenfositler çeşitli yüzey glikoproteinleri, örneğin T hücreleri onları sırasıyla sitokin salgılayan yardımcı ya da sitotoksik T hücreleri olarak 2 gruba ayıran CD4 ve CD8 eksprese ederler. Lenfositleri ilgili dokuya yönlendiren adezyon moleküleri de bu grupta yer alır. Hastalıkların immuniteye dayalı terapotik yaklaşımlarında potansiyel hedefler; spesifik bir sitokin, aktivasyon yolağı, ko-stimulasyon yolağı ya da adezyon molekülü olabilir. ROMATİZMAL HASTALIKLARIN PATOGENEZİNDE SİTOKİNLERİ ROLÜ T helper (Th) ya da yardımcı T hücreleri, sistemik inflamasyonun başlaması ve devamını etkileyen spesifik sitokinler salgılarlar. Bu hücreler ve sitokinleri, Th1 ve Th2 olmak üzere 2 temel gruba ayrılırlar. Pekçok biyolojik terapi, proinflamatuar Th1 yanıtlarının baskılanmasını ya da antiinflamatuar Th2 sitokin üretiminin uyarılmasını hedefleyerek geliştirilmiştir (2). Th1 lenfositler romatoid artrit (RA), psöriazis, psöriatik artrit (psA), akut allograft rejeksiyonu, graft-versus host hastalığı gibi hücre aracılı inflamasyonu içeren geniş bir yelpazedeki inflamatuar yanıtlarda rol alırlar. İnterlökin (IL)-2, interferon gamma, tümör nekroz faktörü (TNF), IL-12, IL-15 ve IL-18 Th1 hücreleri tarafından üretilen proinflamatuar sitokinlerden bazılarıdır. Th2 lenfositler, B hücreleri tarafından antikor üretimini ve eozinofilik yanıtları uyarırlar. Th2 hücrelerinin aktivasyonu, kronik graft-versus host hastalığı, sistemik lupus eritematozus ve sistemik sklerozun ortaya çıkışında rol oynar. IL-4, IL-5, IL- 9, IL-10 ve IL-13 Th2 hücreleri tarafından üretilen proinflamatuar sitokinlerden bazılarıdır. TNF ve IL-1, RA ve belli bazı kronik inflamatuar hastalıkların patogenezinde rolü olan major proinflamatuar sitokinlerdir (3). Sinovyal makrofajlar tarafından salgılandıktan sonra TNF ve IL-1, sinovyal hücrelerin çoğalarak kollajenaz sentezini uyarmalarına, kıkırdak yıkımı, kemik rezorpsiyonu ve proteoglikan sentezinin inhibisyonuna neden olurlar. TNF ve IL-1 hücresel adezyon moleküllerinin ekspresyonunu arttırarak, inflamatuar hücrelerin takviye edilmesine ve daha fazla sitokin salınımına neden olurlar. Örneğin; TNF salgılanması IL-1 ve IL-6 ile araşidonik asit metabolitlerinin salınımını uyarır. IL-1’in RA ve diğer artrit türlerinin patogenezindeki anlamlı rolü, sinovyum ve sinovyal sıvıda hem IL1 hem de onun mRNA düzeylerinin artmış olduğunun gösterilmesiyle desteklenir. IL-1 ayrıca kıkırdak-pannus bileşkesinde ve kıkırdak-kemik destrüksiyonunun maksimal olduğu alanlarda da gösterildiğinden, osteoartritin önemli bir mediatörü olarak da tanımlanabilir. Genel olarak, klinik çalışmalarda Th2 sitokinlerinin fonksiyonlarını artırmaya yönelik tedaviler, Th1 sitokin fonksiyonlarının baskılanmasını hedef alan girişimlerden daha az başarılıdır. Nitekim şu an için romatizmal hastalıkların tedavisinde, klinik kullanımda olan spesifik bir “Th2 sitokin fonksiyonlarını düzenleyici tedavi” yoktur (2). Prof. Dr. Recep Kılıç İle Ahlak Üzerine 2011 • Cilt 3 • SayıBir 3 •Söyleşi 41-49 Romatoid artrit, eklemlerde öncelikle sinovyal dokuyu etkileyen, kronik, sistemik ve inflamatuar bir hastalıktır. Sinovyumda T lenfositleri uyaran antijenler ve aktive T lenfositler, monosit/makrofaj ve fibroblastlardan TNFα ve IL-1 başta olmak üzere IL-6 ve IL-8 gibi 43 proinflamatuar sitokinlerin ve metalloproteinazların salınımı patogenezdeki en önemli mekanizmadır. TNF’ün monosit/makrofajlardan salınımı, hem doğrudan hem de IL-1 uyarımı ile proinflamatuar sitokinlerin salınımını uyarır ve böylece inflamasyonda anahtar sitokin görevi- Şekil 1- TNF α’nın inflamasyon patogenezindeki rolü ve anti-TNF tedavilerin etki mekanizmaları. 44 Bidder Tıp Bilimleri Dergisi ni üstlenir. TNFα inhibisyonunun, inflamasyonun kontrolündeki yeri ve öneminin görülmesiyle son yıllarda başta TNFα olmak üzere diğer sitokinleri etkisiz kılmayı hedefleyen biyolojik ajanların RA tedavisinde kullanımları gündeme gelmiştir (4) (Şekil). Biyolojik ajanlar, canlı organizmalardan elde edilen protein yapısında ilaçlardır. Yapısal olarak 3 temel gruba ayrılırlar: 1. Rekombinant insan proteinleri ve sitokinler: Normal insan proteinlerinin tümü ya da fragmanlarının rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş şekilleridir. Hücre reseptörleri ile reaksiyona girerek etkilerini gösterirler. 2. Monoklonal antikorlar (mAb): Dokuda ya da dolaşımda proteinlere bağlanarak, hedef proteinin aktivitesini değiştirir veya inhibe ederler. Bugün için terapötik mAb’lar rekombinant DNA teknolojisiyle 2 farklı tipte üretilmektedir. - İnsan mAb: saf insan antikorundan oluşur ve immünojenik özellik taşımaz. - Şimerik mAb: Fare antikorunun Fab bölgesiyle insan antikorunun Fc bölgesi birleştirilerek elde edilir. Bu tipe karşı antikor gelişimi bildirilmiştir. 3. Füzyon Proteinleri: Değişik proteinlerin füzyonu ile oluşmuş moleküllerdir. İnsan proteininin reseptöre bağlanan kısmı, insan IgG’sinin Fc kısmı ile birleştirilir. Bu şekilde füzyon proteini belli bir liganda ya da reseptöre bağlanabilir. Bu grupta en tipik örnekler; CTLA4-Ig abatacept ve TNF-α solubl reseptörü etanercepttir (5). Terminoloji: Biyolojik ajan isimlerinin sonlarına eklenmiş olan kısaltmalar, yapısal özellikleri ile ilgili spesifik bilgi ifade ederler (2): ● -cept insan IgG1 molekülünün Fc kısmına bir reseptör bağlanmasını, ● -mab monoklonal antikoru (mAb), ● -ximab şimerik mAb’u, ● -zumab humanize mAb’u ifade eder. I. ANTİ-SİTOKİN YAKLAŞIMLAR: RA tedavisinde birkaç spesifik anti-sitokin ajan klinik uygulamaya girmiştir. Sitokinlerin etkin fonksiyonlarının invivo inhibisyonu için 3 genel yaklaşım kullanılmıştır: 1. Çözünebilir reseptör antagonistleri 2. Sitokinlere karşı mAb’lar ya da onların reseptörleri 3. Hücre yüzey reseptör antagonisti proteinler Antisitokin tedaviler, yapısal özellikleri ve etki mekanizmaları tabloda (Tablo-1) verilmiştir (2). Tablo 1- Antisitokin tedaviler, yapısal özellikleri ve etki mekanizmaları. YAPI MOLEKÜL Çözünebilir reseptör ETANERCEPT antagonistleri Monoklonal antikorlar MEKANİZMA İnsan IgG1 Fc parçasına bağlanmış p75 TNF reseptöründen oluşan bir füzyon proteinidir. İnsan IgG1 Fc parçasını ve şimerik INFLIXIMAB ya da insan Fab ADALIMUMAB fragmanlarını içerirler Hücre yüzey reseptör ANAKİNRA antagonistleri A. TNF İNHİBİSYONU IL-1 reseptörünün rekombinant antagonisti Biyolojik ajanlardan bugün için en iyi bilinenini ve yaygın kullanılanını tümör nekroz faktörünün (TNF) etkisini engelleyen tedaviler oluşturmaktadır (Şekil). Sinovyal inflamasyonda en önemli rolü oynayan proinflamatuar bir sitokin olan TNF’nün etkisinin engellenmesi ile hastaların eklemlerindeki ağrı, şişlik, hareket kısıtlılığı şeklindeki yakınmalar gerilemekte, geç dönemde eklemlerde erozyon gelişimi engellenmekte ve fonksiyonel kapasitede artış kaydedilmektedir. Crohn hastalığı ve RA’de anti-TNFα tedavileri oldukça yerleşmiş, etkili bir tedavi seçeneği olarak karşımıza çıkmaktadır..Özellikle RA’de hastalığın tedavisi, anti-TNF ilaçların kullanıma girmesiyle oldukça değişmiş ve klinik remisyon bu ajanlarla daha sık hedeflenir olmuştur. Bu ajanların RA tedavisinde kullanılmasındaki hedefler; semptomları geriletmek, yapısal hasarı yavaşlatmak ve fonksiyonel gelişme elde etmektir (6). Anti-TNF ilaçların etkileri klasik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlardan (HMEAİ) daha hızlı başlar. Anti-TNF monoterapisinin etkinliğinin, tek başına metotreksat tedavisiyle benzer olduğu, anti-TNF ile metotreksat kombinasyonunun hastalık aktivitesini daha fazla baskıladığı ve tek başına kullanımları ile kıyaslandığında radyografik progresyonu daha çok yavaşlattığı çalışmalarla gösterilmiştir(7). Metotreksat dışında sulfasalazin, leflunomid gibi diğer HMEAİ ile de kombine olarak kullanılabilmektedirler. Anti-TNF tedaviler, konvansiyonel tedavinin yetersiz kaldığı ya da tolere edilemediği juvenil kronik artrit- Prof. Dr. Recep Kılıç İle Ahlak Üzerine 2011 • Cilt 3 • SayıBir 3 •Söyleşi 41-49 lerde, erişkinlerde aktif psöriatik artritlerde, ankilozan spondilitde (AS) ve psöriazisde de onaylanmıştır (8). RA’de ve AS’de anti-TNF ilaçların birinin diğerine üstünlüğünü araştıran bir çalışma henüz yoktur. Öte yandan bu ilaçlar AS semptom ve bulgularını baskılamada oldukça etkili olmalarına karşılık, radyolojik ilerlemeyi baskılamada RA’deki kadar etkili olamamışlardır. Bugüne kadar 5 adet TNF inhibitörü, şeçilmiş romatizmal hastalıkların tedavisinde Birleşik Devletler Besin ve İlaç İdaresi (United States Food and Drug Administration-US FDA) tarafından onaylanmıştır: Etanercept: IgG2’nin Fc parçasına bağlanmış 2 tane p75 TNF reseptörü içeren, çözünebilir p75 TNF reseptör füzyon proteinidir. RA başta olmak üzere psöriatik artrit (psA) ve AS’i de içeren inflamatuar artrit türlerinin tedavisinde etkinliği gösterilmiştir. Haftada bir ya da iki kez subkutanöz enjeksiyon yoluyla uygulanır. Günümüzde infliximab ve adalimumab başta RA olmak üzere AS, psöriasis, psA ve inflamatuar barsak hastalıklarında oldukça etkiliyken, etanercept granülamatöz hastalıklardan Crohn hastalığı, Wegener Granülamatozis ve sarkoidozdaki etkisizliğiyle diğer anti-TNF ilaçlardan ayrılmaktadır(9). İnfliximab: TNF’e karşı şimerik mAb’dur. Kararlı durum oluştuktan sonra yaklaşık her 6 haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. İnfliximab inflamatuar artritlerde, inflamatuar barsak hastalıklarında ve diğer klinik tablolarda kullanım alanı bulmuştur. Crohn hastalığında infliximabla yapılan randomize kontrollü çalışmalarda, bazıları konvansiyonel tedavilere dirençli olan orta-ağır şiddette aktif intestinal hastalığı olan bireylerde klinik faydalar bildirilmiştir. Infliximab, Crohn hastalığının komplikasyonu olan enterokutanöz fistüllerin tedavisinde de etkili bulunmuştur. Henüz ülseratif kolitte kullanımı onaylanmayan infliximabla, orta-ağır şiddette hastalığı olan bireylerde plasebo grubu ile kıyaslandığında klinik yanıt elde edilmiştir. TNF α’nın anti nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) la ilişkili vaskülitlerde de patogenetik rolü olduğuna inanılmaktadır. Bu bağlamda infliximab ANCA-ilişkili vaskülitlerde başarı ile kullanılmış, ancak enfeksiyöz komplikasyonların gözönünde bulundurulması gerektiği bildirilmiştir. Ayrıca Behçet hastalığının ağır göz tutulumunda, azatioprinle birlikte kullanımı EULAR tarafından önerilmektedir (10). Adalimumab: Rekombinant insan mAb’dur. 2 haftalık intervallerle subkutanöz uygulanması önerilir. Humanize yapısından ötürü, infliximab ile karşılaştırıldığında anti-ilaç antikor oluşum riski daha düşüktür. Adalimumab RA, psA, AS ve Crohn hastalığında kullanılmak üzere onaylanmıştır (11). Certolizumab: Certolizumab pegol (CZP); polietilen glikole kimyasal olarak bağlanmış insan anti-TNF α 45 antikoru Fab parçasıdır (12). Membrana bağlı ve çözünebilir TNF α’yı nötralize eder. 4 haftada bir subkutanöz yolla uygulanır. RA ve Crohn hastalığı için kullanımı onaylanmıştır. İnfliximab, adalimumab ve golimumabın tersine certolizumab, Fc parçası içermez ve bu nedenle kompleman aktivasyonu, antikor aracılı hücresel sitotoksisite ya da apoptozisi indüklemez. Golimumab: TNF α aktivitesini nötralize eden insan TNFα’ya spesifik, insan IgG1 kappa mAb’dur. Ayda bir defa subkutanöz enjeksiyon ile uygulanır. RA, psA ve AS’de kullanımı onaylanmıştır (13). B. IL-1 İNHİBİSYONU TNF inhibitörleriyle kıyaslandığında IL-1 inhibitörleri, romatizmal hastalıklar üzerinde daha düşük terapötik etkiye sahiptir. IL-1 reseptör antagonist proteini (IL1 Ra) fonksiyonu, sinovyal hücreler ve kondrositlerin prostaglandin üretimini azaltmak, aktive sinovyal hücreler ve kondrositlerde matriks metalloproteinazlarının yapımını ve eklem dokularının mononükleer hücrelerce infiltrasyonunu azaltmaktır. Anakinra: Rekombinant insan IL-1Ra’dir. RA tedavisinde onaylanmasına rağmen, hastaların çoğunda anti-TNF tedaviyle kıyaslandığında anlamlı oranda daha az etkilidir. Ciddi enfeksiyonlar başta olmak üzere ağır istenmeyen etkilerinden ötürü anti-TNF lerle kombine kullanımı önerilmez (14). IL-1 Ra gen tedavisi: Bu tedavi hem RA hem de osteoartrit için ümit veren bir tedavi gibi görünmektedir. Bu yöntem, total artroplasti bekleyen hastalara sinovyektomi yapılıp, bu sinovyumun IL-1 Ra gen ile transfekte edilerek artroplasti sırasında reimplante edilmesi esasına dayanır. Metakarpofalangial eklem artroplastisi bekleyen 9 osteoartritli hastada bu yöntemin iyi tolere edildiği ve transgen ekspresyonunun izlendiği bildirilmiştir (15). IL-1 trap (tutucu): Sitokin tutucu ya da ayırıcı olarak tanımlayabileceğimiz tedaviler, sitokin fonksiyonlarının yüksek afiniteli blokörü olup, bugüne kadar öne sürülmüş tedavi stratejilerinden çok daha potent bir inhibisyon sunmaktadırlar. Bu yaklaşımda hedeflenen ilk sitokin IL-1’dir. Bu yöntem klinik kullanım açısından halen araştırılmaktadır. Rilonacept, uzun etkili bir IL-1 reseptör füzyon proteinidir ve kronik gut hastalarında krioprin ilişkili periodik sendromların tedavisinde kullanılmıştır (2). C.IL-6 İNHİBİSYONU İnterlökin-6 (IL-6) nın hem proinflamatuar hem de antiinflamatuar etkileri vardır. Bu sitokin T ve B hücrelerini, makrofajları ve osteoklastları aktive eder ve hepatik akut faz yanıtında esas mediatör olarak görev alır. 46 Bidder Tıp Bilimleri Dergisi Sinovyal sıvıda artmış IL-6 düzeyleri, RA’deki hastalık aktivitesi ile korelasyon gösterir. Çocuklarda sistemik juvenil RA’de dolaşımdaki seviyesi de artmış olarak bulunur (16). Tocilizumab; IgG1 alt sınıfının insan anti-human IL-6 reseptör antikorudur. İnsan IL-6 reseptörünün, hem membrana bağlı hem de çözünebilir formları için yarışır ve sitokinin reseptörüne bağlanmasını engelleyerek etkisinin ortaya çıkmasına izin vermez. Tocilizumabın RA tedavisinde kullanımı onaylanmıştır (8). II. KO-STİMÜLASYON BLOKAJI T hücrelerinin antijen sunucu hücreler tarafından aktivasyonu 2 ayrı sinyal gerektirir; T hücre reseptörüpeptid-MHCII kompleksinin bağlanması ve hücre yüzey ko-stimulatuar moleküllerinin bağlanması ki bu gerekli olan ikinci sinyali sağlar. 2 önemli ko-stimulasyon mekanizması tanımlanmıştır: - CD28 ve veya sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA-4), CD80 veya CD86 dan birisine bağlanabilir. CD28 aktive eden, CTLA-4 inhibe eden sinyali oluşturur. - CD40, CD154’e bağlanır. Bu ko-stimülatuar moleküller, T hücre aktivasyonunu ve T hücre bağımlı B hücresi fonksiyonlarını düzenlerler. Abatacept: rekombinant bir CTLA4-Ig füzyon proteinidir ve selektif olarak CD28:CD80/86 yolağı üzerinden (CD28’in CD80/86’ya bağlanmasını engeller) kostimulasyonu bloke ederek T hücre aktivasyonunu baskılar (17). Abataceptin tek başına ya da metotreksat ile birlikte RA’de etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak enfeksiyon riskinde artış nedeniyle Anti TNF veya IL-1 inhibitörü ilaçlarla birlikte kullanımı önerilmez. III. B HÜCRESİ DEPLESYONU B hücresinden köken alan lenfositler CD 20 yüzey ekspresyonunu içeren bir dizi gelişim sürecine girerler. B hücreleri plazma hücrelerine farklılaştıklarında hücre yüzeyinde CD 20 ekspresyonu kaybolur. Rituximab: bir B lenfosit yüzey glikoproteini olan CD20’ye karşı şimerik mAB olup, selektif olarak B hücrelerini hedef alır. İlk kez 1997 yılında tekrarlayan düşük evreli non-Hodgkin lenfomada etkinliği gösterilmiştir. B hücre deplesyonu aracılığıyla aşağıdaki etki mekanizmalarının bir ya da birden fazlasını gösterir(18): 1. Fc reseptör gamma-aracılı antikor-bağımlı sitotoksisite 2. Antikor bağımlı kompleman aracılı hücre lizisi 4. B hücresi apoptozisi 3. Büyümenin durması İnsanlarda B hücre deplesyonunda bu sayılan mekanizmalardan hangisinin en fazla önem taşıdığı bilinmemektedir. Bazı spesifik hastalıkların patofizyolojisinde önemli rol oynayan otoantikor seviyelerinin, B hücre deplesyonundan etkilendiği bildirilmiştir. Bu duruma örnek olarak; RA’deki romatoid faktör, SLE’de anti-ds DNA ve ANCA-ilişkili vaskülitte antinötrofil sitoplazmik antikorlar verilebilir. Rituksimab kriyoglobulinemik ve ANCA ilişkili vaskülitte de başarı ile kullanılmıştır. Anti-TNF tedaviye yanıtsız RA’lı hastaların tedavisi çin FDA onayı almıştır. Adezyon molekülleri: Efalizumab; lökosit fonksiyonel antijen-1’in α subunitine bağlanarak T hücre aktivasyonunu engelleyen insan mAb’dur. Efalizumabla orta-ağır düzeyde plak psöriazisi olan hastalarda belirgin iyileşme kaydedilmiştir(19). α4 integrin: selektif adezyon molekül inhibitörleri olarak α4 integrinlere karşı monoklonal antikorlar inflame doku içine lökosit migrasyonunu önlerler. Bu etki mekanizmasıyla, Crohn hastalığında, ülseratif kolit ve multipl sklerozisde kullanılmışlardır(1). Biyolojik Tedavinin Enfeksiyöz hastalık Hedefleri: Respiratuar sinsityal virus (RSV) F protein; Palivizumab, RSV’ün F proteininin A epitopuna karşı oluşmuş insan monoklonal antikorudur. Yüksek riskli infantlarda RSV enfeksiyonunun önlenmesi amacıyla kullanılır(20). Sitokinler bu geniş hastalık spektrumu içinde patogenezde major role sahiptir. Yukarıda belirtilen tedavilere ek olarak, halen üzerinde çalışılmaya devam edilen anti-sitokin tedaviler gelecekte önemli tedavi seçenekleri olmaya aday görünmektedirler. Biyolojik ajanlara duyulan yoğun bilimsel ilgi bu konuda yapılmış ve halen devam eden bilimsel araştırmaların her geçen gün sayıca artışına neden olmaktadır. Bu derlemeyi yazarken bile FDA tarafından henüz onay almış bir diğer biyolojik ajan listeye dahil edilmiş olabilir. Özellikle RA’de kullanımı onaylanan biyolojik ajan sayısının giderek artması birkaç tedavi seçeneği sunmaktadır. Çalışmalarda etkinlikleri gösterilmiş olmasına rağmen, biyolojik ajanlarla ilgili direk karşılaştırmalar çok azdır. Metotreksata yetersiz yanıt alınan hastaları içeren randomize klinik çalışmaların metaanalizinde; anti-TNF tedaviler abataceptten daha etkili bulunmuştur. Aynı çalışmada, anti-TNF tedaviye yetersiz yanıt veren hasta- Prof. Dr. Recep Kılıç İle Ahlak Üzerine 2011 • Cilt 3 • SayıBir 3 •Söyleşi 41-49 larda rituximab, tocilizumab, abatacept ve golimumab arasında fark olmadığı bildirilmiştir (21). Biyolojik ajanların Psöriatik artritte ve Psöriazisde kullanımları PsA sinovit, entezit, daktilit ve spondilitle karakterize bir spondiloartropati olup, sıklıkla cilt ve tırnak psöriazisi olan bireylerde ortaya çıkar. Biyolojik ajanlar, özellikle de anti-TNF’ler hastalığın tüm klinik prezentasyonlarında anlamlı bir etkinlik ve kabul edilebilir bir güvenilirlik sergilemişlerdir (22). Psöriatik artritte kullanılması onaylanmış biyolojik ajanlar; etanersept, infliksimab, adalimumab ve golimumabı içine alan antiTNF ilaçlardır. T hücre modulasyonu yapan alefacept ve abatasept ile IL 12/23 inhibitörü ustekinumab ile ilgili kontrollü faz II çalışmalar tamamlanmıştır. Ustekinumab, psoriasis tedavisinde kullanımı onaylanmış en yeni biyolojik ajandır. Yapılan çalışmalar ustekinumabın güvenli, iyi tolere edilen ve diğer tedavileri tolere edemeyen, hiç tedavi almamış, fototerapiye yanıtsız ya da diğer immünsupresif tedavilere yanıt vermemiş hastalarda etkili olduğunu ortaya koymuştur (23). IL-1 inhibitörü anakinranın psöriatik artritte plasebo ile karşılaştırıldığında etkinliği gösterilememiştir. Psöriazisde biyolojik ajanların son yıllarda artan kullanımı; büyük ölçüde hastaların mevcut tedavilerin sonuçlarından yeterince memnun olmamaları ve yaşam boyu tedavinin neredeyse kaçınılmaz kıldığı toksisite ile ilişkili görünmektedir. Ülkemizde şu anda psöriasis tedavisinde ruhsatlı biyolojik ajanlar; efaluzimab, etanercept ve infliximabdır. Efaluzimab, sadece psöriasis tedavisinde kullanılan, T hücre aktivasyonunu ve deriye göçünü inhibe eden bir ajandır(24). BİYOLOJİK AJANLARIN KULLANILDIĞI DİĞER ENDİKASYONLAR ■ Selektif adezyon molekül inhibitörleri olarak α4 integrinlere karşı mAb’lar inflame doku içine lökosit migrasyonunu önlerler. Natalizumab; lökosit adezyon ve migrasyonunda rol oynayan α4 integrinlere karşı insan mAb’udur. Crohn hastalığında, ülseratif kolit ve multipl sklerozisde kullanılmıştır(5). ■ Denosumab; Osteoporoz tedavisinde kullanılan insan mAb’dur ve osteoklast formasyonunu azaltır. ■ Omalizumab; orta ya da şiddetli astım tedavisi için onaylanmış bir mAb’dur. IgE’nin mast hücresi ve bazofillere bağlanmasını önler ve bu yolla allerjik inflamasyonun aracı moleküllerinin sentezini engeller. ■ Anti CD20 ile B hücre deplesyonu yapan Ibritumomab ve Tositumomab, lenfoma tedavisinde radyoimmünoterapide kullanılır. 47 ■ Belatacept; abatacept gibi CD86-CD28 etkileşimini engeller. Belatacept, böbrek transplantasyonlarında allograft fonksiyonlarını iyileştirme ve ömrünü uzatma ile ilgili olarak siklosporin-A ile karşılaştırılmış ve belatacept ile transplantasyon sonrası 1. ve 2. yıllardaki allograft fonksiyonları anlamlı ölçüde daha iyi bulunmuştur(25). İSTENMEYEN ETKİLER Biyolojik ajanlardan sık kullanılan bazılarının istenmeyen etkileri tablo 2’de özetlenmiştir. Romatizmal hastalıkların tedavisinde en sık kullanılan alt grup olan anti-TNF tedavilerin istenmeyen etkileri aşağıda daha ayrıntılı olarak sıralanmıştır: 1. Enfeksiyonlar: Bu ilaçların kullanımı sırasında ciddi enfeksiyon görülme risk, klasik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç kullananlara oranla 1-3 kat artmış olarak bildirilmiştir(26).Enfeksiyonlar tedavinin ilk 6 ayında daha sık görülmekte ve deri, yumuşak doku ya da eklem tutulumları öne çıkmaktadır. Bu ilaçların kullanımı sırasında kronik HBV enfeksiyonu reaktive olabilir. Histoplazmozis gibi fırsatçı fungal enfeksiyonların da arttığı bildirilmiştir. Enfeksiyonlarla ilgili olarak bildirilen en önemli istenmeyen etki; latent tüberkülozun reaktivasyonu veya yeni tüberküloz enfeksiyonu gelişme riski gibi görünmektedir. Anti-TNF ilaçla birlikte kortikosteroid kullananlarda bu risk daha da fazladır. Bu tedaviye başlamadan once hastaların latent ya da aktif tüberküloz varlığı açısından ayrıntılı tetkik edilmeleri özel önem taşır. 2. Malignite: RA’de tedaviden bağımsız olarak, ağır hastalıkla ilişkili lenfoma gelişme riski artmıştır. AntiTNF ilaçlarla tedavi sırasında lenfoma gelişim riski normal popülasyona gore ortalama 2.5 kat artmıştır. Bu tedavi ile solid organ tümörleri ve cilt kanserlerinin birlikteliği ile ilgili veriler çelişkilidir(6). 3. Diğer: Enjeksiyon sonrasında deri reaksiyonları görülebilir, ancak sıklıkla ilacın kesilmesini gerektirmez. Tüm anti-TNF ilaçlarla psoriasis ve benzeri cilt lezyonları gelişebilir, ya da varolan psoriasis alevlenebilir. Tedavi sırasında %15 oranında antinükleer antikor gibi bir otoantikor gelişimi bildirilmiştir. Seyrek olmakla birlikte SLE gelişimi gözlenebilir. Multipl Skleroz gelişimi nadir olmasına rağmen, öyküsünde demyelinizan hastalık olanlarda bu tedavi önerilmez. Transaminazlarda artış görülebilir. Pansitopeni ve aplastik anemi gelişimi nadirdir. Biyolojik ajanların akılcı kullanımı, RA, PsA, AS ve diğer romatizmal hastalıkların tanı, tedavi ve değerlendirmesinde deneyimli doktorlara ihtiyaç duyan bir süreçtir. Klinisyenin etkinlik ve toksisite ile ilgili uzun 48 Bidder Tıp Bilimleri Dergisi Tablo 2- Biyolojik ajanlar ve istenmeyen etkileri Biyolojik ajan Moleküler hedef İstenmeyen etkiler Etanercept TNF-α -Enfeksiyonlar Infliximab TNF-α -Enfeksiyonlar (özellikle tüberküloz) -İnvazif fungal ve diğer oportunistik enfeksiyonlar -Hipersensitivite reaksiyonları Adalimumab TNF-α -Enfeksiyonlar (özellikle tüberküloz) Rituximab CD20 -İnfüzyon reaksiyonları -Tümör lizis sendromu -Ciddi mukokutanöz reaksiyonlar -Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlarda ciddi alt solunum yolu enfeksiyonları -Anti-TNF ile birlikte kullanımı ciddi enfeksiyon riski nedeniyle önerilmez Abatacept T hücre aktivasyonu Tocilizumab IL-6 -Enfeksiyonlar -Hepatik aminotransferazlarda yükselme -Nötropeni Anakinra IL-1 -Enfeksiyonlar -Enjeksiyon yeri reaksiyonları süreli gözlemlerden haberdar olması gerekir. Bu tedavinin istenmeyen etkileri nedeniyle hastalar ve onların yakınları, potansiyel riskler ve faydalar hakkında bilgilendirildikten sonra tedavi için onam formu alınmalıdır(8). Anti-TNF ilaçlar etki ve istenmeyen etkiler açısından benzer görünmektedirler. Bu ilaçları doğrudan karşılaştıran çalışmalar henüz yayınlanmamıştır. Tedavinin takibinde istenmeyen etkileri minimize etmek amacıyla, hemen hemen her yıl güncellenen uluslararası tedavi ve takip klavuzlarının hekim tarafından titizlikle incelenmesi özel önem taşır. SONUÇ Biyolojik ajanlarla bugün için elde edilen olumlu sonuçların yanısıra, yan etkilerinin de kabul edilebilir sınırlarda olduğu görülmektedir. Bununla beraber, yeni ilaçlarla oluşturulan selektif immünsupresyon beraberinde ciddi infeksiyon (özellikle tüberküloz), demiyelizan hastalık veya tümör riskinde artışı da getirebilecektir. Bu nedenle hem yüksek riskli hastalarda biyolojik ajanların kullanılmaması önerilmekte, hem de ilaçların uzun süreli kullanımı ve geç dönem yan etkiler açısından dikkatli gözlemler sürdürülmelidir. Bugün için, biyolojik ajanların yaygın kullanılmasında en büyük kısıtlamayı ise yüksek tedavi maliyetleri oluşturmaktadır. Gelecek yıllar, romatoid artrit başta olmak üzere birçok sistemik inflamatuar hastalığın, sadece belirtilerini değil, ilerlemesini ve sakatlık gelişmesini engelleyebilen, bu sayede hastaların yaşam kalitesini ve hem kısa, hem de uzun vadede koruyabilen ve kalıcı remisyon sağlayabilen ilaçlar açısından umut vericidir. Tamamlanmış ve henüz devam etmekte olan bilimsel araştırmalarda elde edilecek olumlu sonuçlar, maliyet sorununun da çözülmesini zorunlu kılacaktır. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. Johnston SL. Biologic therapies: what and when? Review.J Clin Pathol 2007;60:8-17. Stone JH. Overview of biologic agents in the rheumatic diseases. In: UpToDate, Furst DE, Romain PL (eds), UpToDate, 2011. Goldring SR. Pathogenesis of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis. Rheumatol 2003;42:11-16. Erer B, Gül A. Enflamatuar ağrı ve yeni tedavi hedefleri. Derleme. Ağrı 2005; 7:5-9. Şentürk T. Biyolojik tedaviler-3N1K:ne, nasıl,ne zaman, kime? 11. Ulusal İç Hastalıkları Kongresi 2009;187-90. Hamuryudan V, Uğurlu S. Anti-TNF İlaçların Romatolojik Hastalıklarda Kullanımı. Derleme. Türkiye Klinikleri J Immunol Rheumatol- Special Topics 2010;3:9-19. Prof. Dr. Recep Kılıç İle Ahlak Üzerine 2011 • Cilt 3 • SayıBir 3 •Söyleşi 41-49 7. 8. 9. Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, Lux LJ, Thieda P, Jonas BL, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of diseasemodifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148:124-34. Furst DE, Keystone EC, Fleischmann R, Mease P, Breedveld FC, Smolen JS, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases,2009. Ann Rheum Dis 2010;69:2-29. Ertenli İ, Kalyoncu U. Anti-TNF Ajanlara Genel Bakış, Temel Farklılıklar. Derleme. Türkiye Klinikleri J Immunol Rheumatol- Special Topics 2010;3:1-8. 10. Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, et al. Management of Behçet disease: a systematic literature review for the European League Against Rheumatism evidencebased recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2009;68:1528-34. 11. Malottki K, Barton P, Tsourapas A, Uthman AO, Liu Z, Routh K, et al. Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2011;15:1-278. 12. Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, Borenstein D, Box J, Coteur G, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: FAST4 Ward study. Ann Rheum Dis 2009;68:80511. 13. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC, et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor (alpha) given by monthly subcutaneous enjections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: ehe GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009;68:789-96. 14. Genovese MC, Cohen S, Moreland L, Lium D, Robbins S, Newmark R, et al. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1412-9. 15. Evans CH, Robbins PD, Ghivizzani SC, Wasko MC, Tomaino MM, Kang R, et al. Gene transfer to human joints: progress toward a gene therapy of arthritis. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:8698- 49 703. 16. Haines KA. Juvenile Idiopathic Arthritis, therapies in the 21st century. Bull NYU Hosp Jt Dis 2007;65:205-11. 17. Ardıç F, Fındıkoğlu G, Köybaşı M, Yorgancıoğlu ZR. Romatoid artritte biyolojik tedaviler. Fiziksel Tıp 2005;8:59-61. 18. Cragg MS, Walshe CA, Ivanov AO, Glennie MJ. The biology of CD20 and its potential as a target for mAb therapy. Curr Dir Autoimmun 2005;8:14074. 19. Lebwahl M, Tyring SK, Hamilton TK, Toth D, Glazer S, Tawfik NH, et al. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N Eng J Med 2003; 349:2004-13. 20. The Impact-RSV Study Group. Palivizumab, a humanized respiratory syncitial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncitial virus infection in high risk ifants. Pediatrics 1998;102:531-7. 21. Salliot C, Finckh A, Katchamart W, Lu Y, Sun Y, Bombardier C, et al. Indirect comparisons of the efficacy of biological antrirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent: a meta-analysis. Ann Rheum Dis 2011;70:266-71. 22. Mease PJ. Psoriatic Arthritis Update on Pathophysiology, Assessment, and Management. Bull NYU Hosp Jt Dis 2010;68:191-8. 23. Emer JJ, Frankel A, Zeichner JA. A Practical Approach to Monitoring Patients on Biological Agents for the Treatment of Psoriasis. J Clin Aesthet Dermatol 2010;3:20-6. 24. Ergun T. Psoriasisin Sistemik Tedavi Kılavuzu: Yöntem Seçimi ve İzlemle İlgili Pratik Öneriler, Tartışmalı Konular. Derleme.Turkish J of Dermatology 2007;1:8-14. 25. Weclawiak H, Kamar N, Ould-Mohamed A, Cardeau-Desangles I, Rostaing L. Biological agents in kidney transplantation: belatacept is entering the field. Expert Opin Biol Ther. 2010;10:1501-8. 26. Favalli EG, Desiatri F, Atzeni F, Sarzi-Puttini P, Caporali R, Pallavicini FB, et al. Serious infections during anti-TNF alpha treatment in rheumatoid arthritis patients. Autoimmun Rev 2009;8:266-73.