rr tabl ba ırsak sendromunda mukozal mast hücre artı ı
Transkript
rr tabl ba ırsak sendromunda mukozal mast hücre artı ı
T.C. D CLE ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES Ç HASTALIKLARI ANAB L M DALI RR TABL BA IRSAK SENDROMUNDA MUKOZAL MAST HÜCRE ARTI I UZMANLIK TEZ DR. MEHMET KÜÇÜKÖNER TEZ DANI MANI PROF. DR. VEDAT GÖRAL D YARBAKIR-2008 TE EKKÜR ç hastal klar ihtisas e itimim süresince bana çal ma evki veren ve yeti memde büyük emekleri olan, bilgi ve tecrübelerinden faydaland duydu um ve her zaman örnek ald m, kendileriyle çal maktan k vanç m sayg de er hocalar m, Rektörümüz Prof. Dr. Ay egül Jale Saraç ve ç Hastal klar A.D. ba kan m z Prof. Dr. Ekrem Müftüo lu ba ta olmak üzere bütün de erli ö retim üyelerine te ekkür eder, sayg lar m sunar m. Tezimi olu turmamda büyük eme i geçen tez dan man m ç Hastal klar ö retim üyesi Prof. Dr. Vedat Göral a te ekkürlerimi sunar m. Çal mamam da emekleri olan Endoskopi ünitesi çal anlar na, Patoloji bölümü ö retim üyesi Doç. Dr. Hüseyin Büyükbayram a ve Aile hekimli i bilimdal ba kan Doç.Dr. smail Hamdi Kara ya te ekkürlerimi sunar m. Rotasyon e itimim s ras nda bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.D., Enfeksiyon Hastal klar ve Mikrobiyoloji A.D., Gö üs Hastal klar ve Tüberküloz A.D. ve Biyokimya A.D. ba kanlar na te ekkürlerimi sunar m. Tez vesilesi ile birlikte çal maktan onur duydu um tüm asistan arkada lar ma, ç Hastal klar A.D. çal anlar na, anneme, babama, karde lerime, sevgilim hayatarkada m Rümeysama ve tüm sevdiklerime sonsuz ükranlar m sunar m. i Ç NDEK LER Sayfa Te ekkür ....i çindekiler ... Simgeler ve k saltmalar .. . ekil ve Tablolar Özet ..ii . ....iii . .....iv .. .v Summary ...vi 1.Giri ve Amaç ............................................................................................1 2.Genel Bilgiler . ...2 2.1. rritabl Barsak Sendromu. ... ....2 2.1.1. Tan m ....2 2.1.2. Epidemiyoloji .. ......2 2.1.3. Klinik bulgular .. 2.1.4. Tan ve Ay r c Tan .. 2.1.5. Patofizyoloji ... .........4 . ...10 2.1.5.1. Psikolojik faktörler .. 2.1.5.2. Visseral duyu alg lama bozuklu u 2.1.5.3. Luminal faktörler 10 . ..11 . .... 2.1.5.5. Anormal motor aktivite 2.1.5.6. Genetik . ... .. 2.1.5.4. Santral sinir sistemi 2.1.6. Tedavi ....3 . ..13 .14 . ...15 . ....15 .. .. .. 2.1.6.1. Diyet önerileri ......16 ..16 2.1.6.2. Antispazmotikler . .17 2.1.6.3. Antidepresanlar . ...18 2.1.6.4. Seratoninerjik ilaçlar ...19 2.2. Sitokinler .. 2.3. Mast hücrelerinin inflamasyondaki rolü . 20 .... ...22 3. Gereç ve Yöntem .26 4. Bulgular ...........28 5. Tart ma .. 6. Kaynaklar . ... ii .31 ....36 S MGELER ve KISILTMALAR IBS : rritabl Ba rsak Sendromu IBS-C : rritabl Ba rsak Sendromu (kab zl k bask n) IBS-D : rritabl Ba rsak Sendromu (diyare bask n) IBS-M : rritabl Ba rsak Sendromu (kab zl k ve diyare ile giden de i ken, Miks) GS : Gastrointestinal Sistem MSS : Merkezi Sinir Sistemi NMDA : N-Metil-D- Aspartam IPAN : ntrensek Primer Afferent Nöronlar SERT : Seratonin Geri Al m Ta y c s CRF : Corticotropin releasin tactor SSRI : Selektif Serotonin Re uptake nhibitörleri 5HT-3 : 5 Hidroksi Triptamin-3 TNF : Tümör Nekroz Faktör IL : nterlökin CRP : C Reaktif Protein G-CSF : Granülosit koloni stimüle eden faktör PNS : Periferik Nöral Sistem ENS : Enterik Nöral Sistem iii TABLO, EK L VE RES MLER Tablo 1. Fonksiyonel Ba rsak Hastal S n fland rmas . Tablo 2. BS tan s konulmadan önce yap lmas gereken testler. Tablo 3. BS alt türünün belirlenmesi. Tablo 4. Bristol D k form skalas . Tablo5. BS tan s nda alarm faktörler. Tablo 6. BS Aleyhine Bulgular. Tablo 7. BS nin Ay r c Tan s . Tablo 8: BS de Bask n Semptomlar için olas ilaçlar. Tablo 9. Kolon biopsi ve lokalizasyon bulgular . Tablo 10. Olgular n sitokin düzeylerinin kar la t r lmas . Tablo 11. Gruplar aras nda s L-2 kar la t rmas . ekil 1.Bristol D k formu skalas . ekil 2. BS patogenezinde mast hücrenin rolü. Resim-1: Normal görünümde barsak kesitinin histolojik görünümü. Resim-2: Mast hücrenin histopatoloik görüntüsü. Resim-3: Mast hücrenin histopatolojik görüntüsü. iv ÖZET rritabl barsak sendromu (IBS), kronik ve tekrarlay c kar n a r s , diyare, kab zl k ve/veya kar nda i kinlik ile seyreden fonksiyonel bir gastrointestinal bozukluktur. Kab zl k bask n (IBS-C), diyare bask n (IBS-D), karma tip (IBS-M) ve alt s n f olmayan eklinde alt gruplar tan mlanm t r. Tan y kolayla t rmak ve standardize etmek için semptoma dayal Roma kriterleri geli tirilmi tir. BS önemli biyolojik ve psikososyal faktörlerin etkile imidir. Motilite de i ikli i, visseral hiperaljezi, beyin barsak etkile iminin bozulmas , anormal merkezi i lem, otonom ve hormonal olaylar, genetik ve çevresel faktörler, postenfeksiyöz sekeller ve psikososyal bozukluklar n bireye göre farkl kat l mlar olur. Sistemik mastositozun G S ve G S d semptomlar n n IBS ile benzerli i, kolonik mukozal mast hücrelerinin sorumlu olup olmayaca hipotezini gündeme getirmi tir. Bu hipotezden hareketle yap lan çok say da ara t rmalarda IBS lu hastalar n kolon mukozas nda mast hücre infiltrasyonu saptanm t r. Çal mam zda yap lm ara t rmalar n i aret etti i gibi IBS nun dü ük dereceli organik bir hastal k olup olmad n amaçlad k. Bu amaç için ya ve cinsiyet uyumlu, Roma-III kriterlerini kar layan 72 BS hastas ( IBS-D grup 40 ki i, BS-K 32) ve 50 kontrol grubu olu turuldu. Vakalar n barsak temizli i lavman ile yap l p, fleksibil kolonoskopi cihaz ile rektum ve çekum mukozas ndan forcepsle biopsiler al nd . Al nan biopsi materyeli Giemza ve Hematoksilen-Eozin ile boyand . Biobsi kesitlerinin histolojik de erlendirmesi, k mikroskopisinde 10 odakta mast hücresi say l p, ortalamas al narak 4 basamakl skala (yok, az, orta, çok) ile yap ld . Yine her üç grubun serum sitokinleri çal l p analizleri yap ld . Çal mam z n sonucunda IBS-D gruptaki hastalar m z n rektum ve çekum mukozas nda mast hücre art ile inflamatuvar sitokinlerden de sIL-2R düzeyinde art saptand . Çal mam z IBS nin fizyopatolojisinde dü ük dereceli inflamasyonun oldu unu göstermektedir. IBS nin patogenezinden sorumlu tutulan inflamasyonda ve visseral hipersensitivitede mukozal mast hücre infiltrasyonun rolu oldu unu desteklemektedir. Anahtar Kelimeler: BS, mast hücre v SUMMARY Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional gastrointestinal disorder characterized by chronic and recurrent abdominal pain, diarrhea, constipation and/or abdominal distention. . Subtypes have been defined as IBS constipation predominant (IBS-C), IBS diarrhea predominant (IBS-D), IBS mixed type (IBS-M) and IBS unsubtyped (IBS-U). The Rome criteria based on symptomes have been improved in order to simplify and standardize the diagnose. IBS has been caused by the interactions of biological and psychosocial factors. Motility changing, visceral hyperalgesy, brain-gut axis interactions disorder, autonom and hormonal cases, genetic and environmental factors, post-infectious cases, psychosocial disorders affect every patient in a different way. The similarity between GIS and non-GIS symptoms of systemic mastocytosis and IBS reveals the hypothesis whether colonic mucosal mast cells affect it or not. In many researches, made via this hypothesis, mast cell infiltration has been determined in colon mucosa of the patients with IBS. As pointed out in our study, we aim to determine whether IBS is a low graded organic disease or not. For this purpose, age and sex matched 72 patients who met the Rome-III criteria for IBS, and ( IBS-D group 40 patients, IBS-K 32) 50 control groups are made. The bowel cleaning of the cases are carried out via enema, and biopsies are taken with flexible colonoscopy apparatus from rectum and caecum mucosa. The material of the taken biopsy is coloured with Giemza ve Hematoksilen-Eozin .The histological evaluation of the biopsy sections is accounted as mast cell in 10 focus in light microscop, and by taking its average is made with 4 graded scala (none, little, middle, much). Serum cytokines of every 3 groups have been studied again and analized. At the end of our study, mast cell increase in rectum and caecum mucosa and an increase in inflammatory cytokine at the level of sIL-2R are determined in patient with IBS-D group. Our study has shown that a low-graded inflamatuar is in the physiopathology of IBS. It is supported that mucosal mast cell infiltration has a role in the inflamation and visceral hypersensitivity leading the pathogenesis of the IBS. Key Words: IBS, Mast cell vi 1.G R VE AMAÇ rritabl barsak sendromu ( BS), abdominal a r ya da rahats zl n defekasyon ya da barsak hareketlerinde bir de i iklik ile ili kili oldu u ve defekasyon bozukluklar n n görüldü ü fonksiyonel bir barsak hastal d r. BS önemli biyolojik ve psikososyal faktörlerin etkile imidir. Motilite de i ikli i, visseral hiperaljezi, beyin barsak etkile iminin bozulmas , anormal merkezi i lem, otonom ve hormonal olaylar, genetik ve çevresel faktörler, postenfeksiyöz sekeller ve psikososyal bozukluklar n bireye göre farkl kat l mlar olur (1). BS için çok say da ara t rma yap lmas na ra men semptomlar n olu umu ve patofizyolojisi ile ilgili fikir birli i yoktur. Son zamanlarda barsakta dü ük dereceli inflamasyonun, BS ile kuvvetli bir ili kisinin oldu u rapor edilmi tir (2). lk olarak Weston ve arkada lar n n BS lular n terminal ileum mukoza biopsilerinde artm say da mast hücresi saptamas BS nun patofizyolojisinin mast hücresiyle aç klanabilece i tezini gündeme gelmi tir (3). Kemik ili inden köken mast hücreleri sadece alerjik ve immünolojik reaksiyonlarda de il ayn zamanda enflamasyon olaylar nda da rol alan hücrelerdir (4). Yine kar n a r s , diyare, tenezm gibi gastrointestinal sistem (G S) semptomlar sistemik mastositozlu hastalar n % 25 de bulundu u bilinirken, sistemik mastositozu olmayan ancak G S semptomlar olan hastalarda artm mast hücresi bulunmas bu tezi desteklemi tir (5,6). Ayr ca BS-Diyareli hastalarda oral mast hücre stabilizatörü, disodyum cromoglycate al m n n semptomlar düzeltmesi de bu dü ünceyi kuvvetlendirmi tir (7). Bundan hareketle yap lan çok say da ara t rmalarda BS lu hastalar n terminal ileum, çekum, ascenden kolon descenden kolon ve rektum mukozas ndan al nan biopsilerde mast hücre infiltrasyonunda art oldu u bulunmu tur (8,9,10,11). mmun sistemden salg lanan sitokinlerin önemli bir bölümü interlökinler olup; ba l ca görevleri organizmada immun sistemin regülasyonunda ve inflamatuar olaylarda önemli rol oynamaktad r. Yap lan baz ara t rmalarda postinfeksiyöz BS lu hastalar n rektal biopsiler yap lm , bu biopsilerde IL-1 ekspresyonunda art oldu u saptanm t r (12). Ba ka çal mada da IBS li hastalarda anormal IL-10/IL-12 oran oldu u gösterilmi tir. IL-10 kontrinflamatuvar sitokin ken, IL-12 proinflamatuvar sitokindir. Yine IBS lularda genetik polimorfizmden dolay IL-10 düzeyi dü ük bulunmu tur. Tüm bunlar IBS de proinflamatuvar duruma i aret etmektedir. Bu tez BS nun gerçekte bir enflamatuar hastal k olup olmad n , bunun için de kolon biopsilerinde mast hücre art n saptamak ve serum sitokinleriyle ili kinin olup olmad de erlendirmek amac ile yap lm t r. 1 n 2.GENEL B LG LER 2.1. RR TABL BA IRSAK SENDROMU 2.1.1.Tan m IBS; Abdominal a r ya da rahats zl n defekasyon ya da ba rsak haraketlerinde bir de i iklik ile ili kili oldu u ve defekasyon bozukluklar n n görüldü ü fonksiyonel bir ba rsak hastal d r. rritabl ba rsak sendromu, spastik kolon, labil veya anstabl kolon, nervöz kolon, mutsuz (unhappy) kolon gibi isimler, evvelce bu hastalara verilmi isimlerdir. Baz lar da spastik kolit, nervöz kolit, müküslü ve mükomembranöz kolit isimlerini kullanm lard r (13,14). Fonksiyonel ba rsak hastal klar orta yada alt gastrointestinal sisteme ba lanabilecek semptomlar n gözlendi i fonksiyonel gastrointestinal bozukluklard r. Bu fonksiyonel gastrointestinal hastal klar tablo1 de gösterilmi tir (15). FONKS YONEL BA IRSAK HASTALIKLARI 1. rritabl ba rsak sendromu 2.Fonksiyonel abdominal distansiyon 3.Fonksiyonel konstipasyon 4.Fonksiyonel diyare 5.Tan mlanmam fonksiyonel ba rsak hastal Tablo 1. Fonksiyonel barsak hastal klar s n flamas 2.1.2 Epidemiyoloji: Dünya genelinde IBS görülme s kl %4-35 aras nda bildirilmektedir. ABD de prevelans %15-20 aras ndad r. Manning ve Roma kriterleri kullan larak yap lan tarama çal malar nda prevalans % 3- 22 aras nda bulunmu tur. Bu farkl l k daha çok tan mlama kriterlerine ba lanmaktad r. Manning kriterleri gibi duyarl l yüksek yöntem kullan ld nda prevalans % 20 iken; Roma kriterleriyle % 10 civar ndad r (16). Türkiye de ROMA-II kriterlerine göre yap lan populasyon çal malar nda IBS prevelans zmir bölgesinde %12,4 bulunmu tur (17). Ba ka bir epidemiyolojik çal madada, yeti kinlerin ve ergenlik ça ndakilerin yakla k %10 ila %20 sinin IBS ile uyumlu semptomlar olup, birçok çal mada kad nlar n ço unlukta oldu u (kad n erkek oran 2/1- 3/1) saptanm t r (18). 2 2.1.3 Klinik bulgular IBS genç nüfuzun hastal olup olgular n büyük ço unlu u 45 ya n alt ndad r. IBS lu hastalar iki geni klinik gruba ayr l rlar. S kl kla hastalarda kar n a r s olup buna de i en barsak al kanl ile birlikte kab zl k, diyare veya ikisi birden e lik eder. kinci grupta a r l diyare vard r. Son grup IBS lu hastalar n %20 ni kapsar ve durumlar ayr bir özellik gibi olsa da genelde IBS varyant olarak de erlendirilir (19,20). Kar n A r s : IBS da kar n a r s yo unluk ve yerle im aç s ndan oldukça de i kendir. A r hastalar n %25 de hipogastriuma,%20 de karn n sa k sm na, %20 de karn n sol k sm na, %10 da epigastriuma yerle ir. A r s kl kla dönemler halinde ve kramp eklinde olup, zemininde süreklilik gösteren a r üzerine de eklenebilir. Kar n a r s hemen daima gün içinde oldu u için uykusuzluk ola an de ildir. A r s kl kla yemekle veya duygusal stresle alevlenirken, gaz ve gaita ç karmakla hafifler (21). De i en Barsak Al kanl : Barsak al kanl nda de i iklik IBS nun en belirgin klinik bulgusudur. En önemli özellik kab zl k olup diyare ile yer de i tirebilir fakat genelde bu semptomlardan biri hakimdir. lk ba ta kab zl k dönemler halindeyken zamanla süreklilik kazan r ve laksatif ilaçlara kar direnç kazan r. Gaita muhtamelen uzam kolon retansiyonu ve spazm sonucu artm dehidratasyona ba l olarak daralm çap ile genellikle serttir. Ba ka bir grup hastada ise diyare hakim semptomdur. IBS nun neden oldu u diyare yumu ak ve az hacimli olup birçok hastada gaita volümü< 200ml dir. IBS da nokturnal diyare geli mez. Diyare duygusal stress ve yemekle artabilir. Gaitadan sonra büyük miktarda mukus glebilir ve bu nedenle müköz kolit terimi kullan lm t r (22). Gaz ve i kinlik: IBS lu hastalar artm gaza ba lanabilecek abdominal i kinlik, artan ge irme veya i kinlikten yak n rlar. IBS lu hastalar n ço unda semptomlar geli irken barsak distansiyonu azd r, bu durumda ikayetlerin temelinde anormal gaz miktar ndan çok, distansiyona azalan tolerans oldu unu dü ündürür. Ayr ca IBS lu hastalarda ge irmeyi aç klayabilecek barsak proksimalinden distale do ru gaz reflüsü e ilimi vard r (23,24). Üst Gastrointestinal semptomlar: IBS u olan hastalar n %25 ila %50 si dispepsi, gö üste yanma, bulant kusmadan yak n r. Bu da tutulan bölenin kolondan ziyade bütün barsaklar oldu unu gösterir. Gastroözefagiyal reflüye ait semptomlar ve dispepsi, BS li hastalar n üçte birinde görülmektedir. Baz hastalar yutma güçlü ünden ikayet ederler, bu özellikle yemekler aras nda bo azda kitle (globus) eklinde olur (24). IBS lu hastalarda semptomlar sadece kolonla ilgili de ildir. S kl kla genitoüriner sistemle ilgili ikayetler; dismenore, a r l cinsel ili ki, impotans, s k idrar, mesanenin tam bo almamas hissi olarak 3 say labilir. Ayr ca fibromiyalji, bel a r s , ba a r s , halsizlik, uykusuzluk ve konsantrasyon bozuklu u da s kl kla IBS ile birlikte görülmektedir. 2.1.4 Tan ve Ay r c tan BS de patognomik anormallik belirlenmeyen bir hastal k oldu undan, tan s pozitif klinik bulgular n belirlenmesi ve di er organik hastal klar n elenmesine ba l d r. Dikkatli bir hikaye ve fizik muayene tan koymak için yeterlidir. BS dü ündüren klinik bulgular öyledir; zaman içerisinde progresif ilerleme göstermeyen ve de i en barsak al kanl ile birlikte, tekrarlayan kar n a r s , semptomlar n stress veya duygusal bozukluk dönemlerinde ba lamas , ate ve kilo kayb gibi sistemik semptomlar n yoklu u, hiçbir kan bulgusu olmayan dü ük miktarda gaita (24). Di er taraftan hastal n ileri ya ta ba lamas , ba lang çtan itibaren ilerleme göstermesi, 48 saatlik açl a ra men sebat eden diyare, gece diyaresi varl veya steatore tarz gaita, IBS tan s na kar ara t rmay gerektirir. IBS nin ba l ca semptomlar olan kar n a r s , kar nda i kinlik, barsak al kanl de i iklik birçok G S in organik hastal nda n n ortak ikayetleri oldu undan, ay r c tan listesi uzundur. A r n n özelli i, yerle imi ve süresi spesifik hastal klar dü ünmede yard mc olur. Epigastrik ve periumblikal bölgede olan IBS na ba l kar n a r s , safra yolu hastal ülser hastal , peptik , intestinal iskemi, mide ve pankreas kanserinden ay rd edilmelidir. E er a r sadece alt kar nda ise kolonun divertiküler hastal kolit, Crohn hastal , inflamatuar barsak hastal (Ülseratif ), kolon kanseri ihtimali de erlendirilmelidir. Yemek sonras olu an i kinlik, bulant kusma gastroparezis veya k smi intestinal t kan kl dü ündürür. Giardia lamblia veya di er parazitlerle intestinal tutulum, benzer semptomlara neden olur. Ba l ca yak nman n diyare oldu u durumda laktaz eksikl i, laksatif suistimali, malabsorbsiyon, hipertroizim, inflamatuar barsak hastal infeksiyöz diyare ihtimali ekarte edilmelidir. Di er taraftan kab zl k antikolinerjik, antihipertansif, antidepresan gibi birçok ilac n yan etkisi olabilir. Ay r c tan da hipotroidizm, hipoparatroidizm özelikle endokrinopatinin di er sistemik bulgu ve semptomlar varsa de erlendirilmelidir. Ek olarak akut intermitan porfiria ve kur un zehirlenmesi IBS na benzer ekilde belirgin yak nma kab zl k ile ortaya ç kabilir. Bütün bu ihtimaller klinik bulgular do rultusunda üphelenilir ve uygun tetkik ve incelemeler ile do rulan r (22,23,24). IBS tan s bir ölçüde birçok hastal n ekarte etmeye ba l oldu undan baz tan yöntemleri rutin olarak uygulan r, di erlerine ise özgün semptomlar n varl nda ihtiyaç duyulur. Tan sal de erlendirmenin önemini belirlerken göz önüne al nacak faktörler semptomlar n süresi, zaman içerisinde semptomlar n de i mesi, hastalar n ya ve cinsiyeti, hastan n ba lang ç bulgular , daha önceki tan sal incelemeler, kolorektal malignite, aile 4 öyküsü, psikososyal fonksiyon bozuklu un derecesi olmal d r. Bu durumda hafif semptomlu genç bireyler minimal tan sal inceleme gerektirirken, ya l ki iler veya semptomu h zla ilerleyen bireylerde organik hastal k daha titiz ay rt edilmelidir. Genellikle hastalar n tam kan say m ve rektosigmoidoskopi incelemesi olmal , ek olarak gaita örne i yumurta ve parazit yönünden de erlendirilmelidir. Olgular 40 ya üstünde ise çift kontrastl baryumlu inceleme veya kolonoskopi de yap lmal d r. Belirgin semptomu diyare veya artm gaz olan hastalarda, laktaz eksikli i ihtimali hidrojen nefes testi ile ay rd edilmeli veya 3 haftal k laktoz içermeyen diyet önerilmelidir. Dispepsi ile uyumlu semptomlar olan hastalara üst G S radyolojik incelemesi veya özofagogastroduodenoskopi önerilebilir. Postprandiyal sa üst kadran kar n a r s olan hastalara safra kesesi ultrasonu yap lmal d r. IBS na kar olan labaratuar bulgular , anemi, h zl sedimentasyon h z , gaitada kan veya lökosit varl volümünün >200-300ml/dl olmas d r. Bu bulgular n varl ve gaita di er tan sal de erlendirmeleri dü ündürür (22,23,24). IBS nin güvenilir bir biyolojik belirteci yoktur. Tan anamnez, biyokimyasal normalite ve ekartasyona dayan r. IBS tan s nda semptomlarla ili kili bütün hastal klar d lama eklindeki eski görü , a r maliyet kayb ve gereksiz hasta rahats zl nedeniyle terkedilmi tir. Hekimler ço u hastada belli tipik semptomlar tan yarak, alarm belirtilerini kontrol ederek, fizik muayeneyle bireyselle tirilmi tan sal testler kullanmaktad r. Bu daha basit yakla m, ço u hastada güvenilir bir tan konulmas na ve kapsaml testlerin özel durumlar için saklanmas na olanak sa lar. Her hastada basit labaratuar testleri yap lmal d r (Tablo 2.)(25). Tablo 2. IBS tan s konulmadan önce yap lmas gereken testler Her hastada D k muayenesi, Tam kan say m , sedimentasyon, sigmoidoskopi Gerekti inde Bat n Ultrasonografi, kolonoskopi, üst G S endoskopisi Hastadan hastaya semptomlar n özelli i de i mekle birlikte, ayn hastada genellikle benzerdir. IBS farkl semptomlarla kendini ortaya koyabildi i için, bask n ana semptoma göre alt gruplara ayr lm t r;1. Konstipasyon dominant 2. Diyare dominant 3. Konstipasyon-Diyare dönü ümlü 4. Alt türe ayr lmam IBS olarak ayr lm t r (Tablo3) (26). IBS-D, IBS-C ve IBS-M prevelans oranlar n n yakla k %33 oldu u bir hasta populasyonunda, hastalar n %75 inde alt tip de i mekte ve %29 unda 1 y l içinde IBS-C ile 5 IBS-D aras nda dönü üm olmaktad r (27). Di er ara t rmalarda hastalar n yakla k %50 sinde IBS-M bildirilmi tir (28). Bristol D k formu skalas kullan larak diyare ve konstipasyon da kendi içinde s n flan r (Tablo 4) (29). IBS n n Alt Türünün Belirlenmesi 1.Konstipasyon gözlenen IBS (IBS-C): Ba rsak hareketlerinin %25 sert yada topak d k lamadanª ve %25 i yumu ak(lapa gibi) ya da sulu d k lamadan b olu maktad r. 2.Diyareli IBS (IBS-D):Ba rsak hareketlerinin %25 yumu ak ya da sulu d k lamadan b ve %25 sert ya da topak d k lamadan olu maktad r. c 3.Karma IBS (IBS-M)Ba rsak hareketlerinin %25 i sert ya da topak d k lamadanª ve %25 iyumu ak ya da sulu d k lamadan c olu maktad r. 4.Alt türe ayr lmam IBS: D k n n k vam nda IBS-C, D ya da M kriterlerini kar lamak için yeterli düzeyde anormallik olmamas . ª Bristol d k form skalas 1-2 b Bristol d k form skalas 6-7 c Antidiyare ajanlar ya da laksatifler kullan lmaks z n. Tablo 3. IBS alt türünün belirlenmesi Bristol D k Form Skalas Tip Tan m 1 F nd k gibi ayr ve sert kümeler 2 Sosis biçimli ancak topak topak 3 Sosis biçimli ancak yüzeyinde çatlaklar var 4 Sosis yada y lan gibi, yumu ak ve düzgün yüzeyli 5 S n rlar keskin yumu ak kabarc klar (ç k 6 Kenarlar parçalanm yumu ak parçalar, lapa gibi bir d k 7 Sulu, kat parça yok, tamamen s v 1-2 konstipasyonda, 6-7 diyare tipte olur. Tablo 4. Bristol D k formu skalas 6 kolay) ekil-1. Bristol D k formu skalas IBS tan s ndaki en önemli ad m hastan n semptomlar n tan mlamas n elde etmektir. IBS tan s semptomlara dayal olarak, ba ka bir organik hastal n olmad n n gösterilmesi ile konur. Mükemmel bir anamnez ve fizik muayene ile IBS tan s n n konabilece ini konunun otoriteleri kabul etmektedir. Alarm faktörlerine sahip olgular organik hastal k aç s ndan tetkik edilmelidir (Tablo5)(16). Tan için semptom kriterleri, Manning ve ark. n n 1978 de belli semptomlar n, IBS li hastalar n organik hastal olan hastalardan ay rt etmede yararl l gösterilmi tir (30). Akabinde, Kruis ve ark. lar taraf ndan tan için yeni bir skorlama sistemi a a da belirtilmi tir (31). Tan için bu u ra lar sonucunda 1992 de Roma I kriterleri, 1999 da Roma II kriterleri ve son olarak 2006 da Roma III kriterleri olu turuldu (32). 1. Anlaml kilo kayb 2. Semptomlar ile uykudan uyanma 3. Kanl d k lama 4. Anemi 5. Aile anamnezi (kolorektal kanser, inflamatuar barsak hastal 6. Semptomlar n yak n zamanda ba lamas ve h zla ciddile mesi 7. Semptomlar n 50 ya ndan sonra ba lamas 8. Ate 9. Ciddi diyare ve kab zl k 10. Anormal fizik muayene bulgular n n saptanmas Tablo5. IBS tan s nda alarm faktörler 7 , celiac sprue ) IBS yi Organik hastal ktan ay rt edici semptomlar: Manning semptomlar : D k lamadan sonra geçen a r A r n n ba lamas ile daha sulu d k lama A r n n ba lamas ile daha s k d k lama Kar nda distansyon Rektumdan mukus ç kar lmas Tam olmayan bo alma hissi Kruis skorlama sistemi: Pozitif skor: a)Kar n a r s Flatulans (ba rsaklar n gazla gerilmesi) D k lama düzensizlikleri Yukar dakilerin hepsi b)Yukar daki semptomlar n 2 y ldan uzun sürmesi c)Kar n a r s n n karakteristikleri d)Birbirini izleyen kab zl k ve diyare Negatif skor: a)Anormal fizik muayene bulgular ve/veya IBS d nda herhangi bir hastal k için patognomonik anamnez b)Eritrosit sedimantasyon h z n n >20 mm/ 2 saat olmas c)Lökosit say s n n >10.000 / ml olmas d)Hemoglobin < 12 g /dl ( kad nlarda; <14 g /dl ( erkeklerde) e)D k da kan anamnezi olmas IBS için Roma tan sal semptom kriterleri: Roma I kriterleri: En az 3 ayd r devam eden tekrarlayan kesintisiz yada tekrarlayan a a daki semptomlar -D k lama ile rahatlayan ve/veya -D k s kl nda bir de i iklikle birlikte olan ve / veya 8 -D k n n k vam nda de i iklikle birlikte olan kar n a r s yada rahats zl k ve a a daki kriterlerden ikisinin olmas -Anormal d k s kl (> 3/ gün veya < 3/hafta) -Anormal d k ekli (topak / sert veya yumu ak / sulu d k ) -Anormal d k lama ( k nma, s k ma, veya tam olmayan bo alma hissi) -Mukus ç kar lmas - i kinlik veya abdominal distansyon hissi Roma II kriterleri Geçen 12 ay içerisinde birbirini izlemesi gerekli olmayan ve en az 12 hafta süren kar nda rahats zl k hissi yada a r ile birlikte a a daki 3 özellikten ikisinin varl D k lama ile rahatlamas ve/veya Ba lang c n n d k n n s kl nda bir de i iklik ile iliskili olmas ve / veya Ba lang c n n d k n n eklinde bir de i iklik ile ili kili olmas Roma I semptomlar n n ikinci gurubu toplu olarak IBS tan s n destekler ve hastalar alt guruplara ay rmada kullan labilir. Diyare bask n tipte, günde üçten fazla d k lama, c v k veya sulu d k lama ve s k ma hissinden birisinin olmas art aran r. Konstipasyon bask n tipte ise; haftada üçten az d k lama, sert veya topak d k lama ve d k lama s ras nda k nma maddelerinden en az biri olmal d r (32,33). Bütün bu geli melerin nda 2006 y l nda var lan ortak bir fikirle Roma III kriterleri yay nlanm t r (15). Roma-III Kriterleri: IBS için Roma-III tan kriterleri* ve son 3 ay içerisinde her ay en az 3 gün gözlenen, a a daki kriterlerin en az 2 si ile ili kili, nükseden abdominal a r yada rahats zl k hissi** Defekasyonla ile iyile me D k lama s kl ndaki bir de i im ile ili kili ba lang ç D k n n formundaki (görünüm) bir de i im ile ili kili ba lang ç *Semptomlar tan dan en az 6 ay önce ba lamak üzere, son 3 ay süresince kar lanan kriterler **Rahats zl k, a r olarak tan mlanmayan, rahats z edici bir his anlam na gelmektedir, patofizyoloji ara t rmalar nda ve klinik çal malarda, deneklerin uygunlu u için gerçekle tirilen tarama de erlendirmesi s ras nda saptanan, haftada en az 2 günlük bir a r /s k nt görülme s kl . 9 Roma III kriterlerinde semptomlar n ba lang c ile tan aras ndaki süre 6 aya indirilmi ; bu durumun tan alan hasta say s nda art a neden oldu u belirtilmi tir. IBS tan s konulmadan önce mümkün oldu unca gereksiz tetkiklerden kaç n lmal d r. Hastan n klinik ve labaratuar bulgular nda IBS tan s aleyhine bulgular var ise ara t rmalar geni letilmeli, ayr c tan ya girebilecek tüm hastal klar gözden geçirilmelidir (Tablo 6,7) (22). Tablo 6. IBS Aleyhine Bulgular Hastal n 50 ya ndan sonra ba lamas Semptomlar n yeni ba lam olmas Rektal kanama, gece semptomlar (uykudan uyand ran), h zl kilo kayb , ate , kusma Bat nda hafif hassasiyet d nda objektif fizik muayene bulgular n n varl Labaratuar testlerinde anormallik; anemi, lökositoz, yüksek sedimentasyon h z , d k da kan Tablo 7. IBS nin Ay r c Tan s Mikroskopik ve kollajenöz kolit Kolon kanseri Safra asid malabsorbsiyonu Hipotroidizm Ya malabsorbsiyon laca ba l kab zl k Hipertroidizm Mekanik obstrüksiyon Anksiyete ntestinal psödo-obstrüksiyon laca ba l ishal Rektal prolabsus Laksatif al kanl Depresyon Bakteriyel a r geli m nflamatuar barsak hastal Mekanik obstrüksiyon Laktoz, Fruktoz, Sorbitol entolerans ntestinal psödo-obstrüksiyon ntestinal Parazitos ntraabdominal tümör 2.1.5 PATOF ZYOLOJ : IBS de patofizyoloji tam anla lm hastal de ildir. Etiyolojik faktör bilinmedi inden n olu um mekanizmas da aç kl a kavu mam t r. Son y llarda bilimsel geli meler IBS olu umunda rolü olabilecek birçok faktörü gündeme getirmi tir (16). 1. Psikolojik faktörler 10 2. Visseral duyu alg lama bozuklu u 3. Luminal faktörlerin rolü (Barsak enfeksiyonu ve intestinal inflamasyon) 4. Santral sinir sistemi fonksiyon bozuklu u 5. Anormal intestinal motor aktivite 6. Genetik 2.1.5.1 Psikolojik faktörler: Santral sinir sisteminin gastrointestinal motor fonksiyonlar üzerinde önemli etkisi vard r. Normal ki ilerde a r l somatik stimülasyon ve emosyonel stres rektal kontraksiyonlar art rabilir, ince barsaklar n normal kontraksiyonlar n de i tirebilir ve mide bo almas n geciktirebilir. Öte yandan, gastrointestinal sistemin motor aktivitesi gündüz hem santral sinir sistemi, hem de enterik sinir sisteminin kontrolü alt ndad r. Oysa geceleri kontrol sadece enterik sinir sistemi taraf ndan düzenlenir, santral sinir sisteminin etkisi ortadan kalkar. IBS olan hastalarda da ikayetler hep gündüz dür, gece derin uykuda ikayet olmaz. IBS olan bir çok hasta ikayetlerinin çe itli streslerle artt n kabul eder ve IBS lu hastalarda depresyon, anksyete, panik atak ve çe itli fobiler gibi psikiyatrik bozukluklar s kl kla tesbit edilebilir (34,35). Kronik strese ve onunla ilgili varsay lan sonuçlar na maruz kal nmas , hipotalamik hipofizer adrenal eksenin aktivasyonu ile giden otonom sinir sistemi ve a r modülasyonundaki de i imlerle ili kilidir. Baz kronik stres faktörlerinin adrenalin ve seratonin arac l yla feedback mekanizmalar n cevaplar n de i tirdi i dü ünülmektedir. Gastrointestinal kanal boyunca bulunan enterokromoffin hücreleri etkileyerek gastrointestinal motiliteyi de i tirirler (36). Stressin hastal a etkisi, corticotropin releasing faktör (CRF) üzerinden dü ünülmektedir. Yap lm bir ara t rmada CRF salg lanmas yla ve stresle, kolonik epitelyum hücrelerinin indüklendi i ve mast hücre aktivasyonuna neden oldu u gösterilmi tir. CRF nin enterik sinir sistemindeki reseptörlere etki ederek barsak motor fonksiyonlar n , mukozal sekresyonu etkilemektedir (37). Kronik stresin gastrointestinel sistemde dengeleyici mekanizmalar duyarl l n artt rd de i tirerek, ba rsak a r di er bir teoridir (38,39). En s k ili kili olan psikolojik durumlar anksiyete ve depresyondur. Bu hastal klar n IBS nin prognozunu olumsuz etkiledi i bilinmektedir. Tedavide hangi semptomlar n ola an IBS tedavilerine yan t verece ini ve hangi semptomlar n psikolojik tedaviye yan t verece ini saptamak aç s ndan psikolojik durumlar n tan s n koymak önemlidir. Ayr ca fonksyonel ba rsak hastal klar n n aile içinde geçi li oldu u s kl kla söylenmekte ise de buna ait kan tlar yoktur. IBS nin aile anemnezi ile ilgili sistemik bir çal mada BS hastalar n n yak nlar nda ba rsak semptomlar beklenenden daha yayg n bulunmazken psikyatrik semptomlar daha yayg nd r (40). Baz kesitsel çal malar psikiyatrik semptomlar n anlaml bir ekilde kar n a r s n n iddeti, diyare ve i kinlik ile 11 ili kili oldu unu, fakat konstipasyon ile il kili olmad n göstermi tir (41). Ba ka bir çal mada inatç yüksek anksiyetenin BS ile ili kili anahtar unsur oldu u bulunmu tur (42). Ayr ca ba ka çal malarda depresyon ve anksiyete, prognozun en önemli belirteçleri olarak de erlendirilmi tir. Bunlar anksiyolitik/antidepresanlarla tedavi edildiklerinde iyile me oranlar normal popülasyona göre dü üktür (43). Sonuç olarak kronik stresin ve baz emasyonel durumlar n BS nin alevlenmesinde etkili oldu u dü ünülmektedir. Bu emasyonel durumlardan depresyon ve anksiyete bozuklu u ön plandad r. 2.1.5.2 Visseral duyu alg lama bozuklu u: Birçok BS olan hasta barsaklardaki fizyolojik motor aktiviteden rahat zl k hisseder. Genellikle BS lu hasta a r gazdan yak n r. Oysa yap lm (44). birçok çal mada bu hastalarda a r gaz olu umunun olmad BS de a r , gaz, gösterilmi tir i kinlik gibi hislerin alg lanmas nda anormallikler oldu u konusundaki görü ler gün geçtikçe önem kazanmaktad r. Ancak bu hastalarda çok az miktarda gaz infüzyonundan sonra rahats zl k hissi olu ur. Ayn ekilde rektum yada kolonda balon i irilmesi ile de hastalar da normale göre abart l rahats zl k hissi olu maktad r. Bu bulgular BS olan hastalarda a r visseral duyarl l uyar lar kemoreseptörler (pH, ozmolarite, n oldu unu göstermektedir (45). Visseral s ), mekanoreseptörler (barsak duvar ndaki bas nca, gerilmeye duyarl ) ve mezanterde (a r l uyaranlara) bulunan reseptörlerin aktive olmas yla husule gelir. Aktive olmu reseptörlerden bilgiler, afferent sinirlerle medulla spinalise gelir ve arka boynuzda sinaps yaparak merkezi sinir sistemine ula r. BS de afferent yollar n a r duyarl hale geldi i, normalde uyar lmad e ikte bilgileri yüklenip ta d anla lmaktad r. BS, ar zal intestinal motilite ve artm duyarl l k bozuklu udur. Ar zal motilite semptomlar , diyare, konstipasyon, i kinlik ve abdominal rahats zl kt r. A r duyarl l k semptomlar ise a r ve abdominal rahats zl kt r. Duyarl l k de i ikli i, ba rsaktaki sensorimotor reflex arklar n up regüle ederek motilite sorunlar n alevlendirebilir. Benzer ekilde motilite bozuklu u da iletinin bozulmas veya spazmlara ba l yüksek bas nç olu turarak a r duyarl l alevlendirebilir (46,47). A r duyarl l n ve bozulmu motilitenin kayna ; periferde, ba rsakta veya beyin ve omirilik gibi merkezlerde olabilir. Özellikle a r olu turan visseral duyular n i leni inde bozulman n merkezi sinir sisteminde olmad görü ü yayg nd r. Bu görü ü destekleyen veriler mevcuttur. Bunlar; semptomlar n, uykuda iken, MSS daha az etkinken görülmemesi, psikoterapi, hipnoz ve antidepresanlar gibi santral etkili ilaçlardan fayda görülmesi ve psikososyal faktörlerin IBS yi MSS üzerinden etki etti i ile ilgili görü lerdir. ntestinal duyular di er visseral organlarda oldu u gibi yava ba lang çl , zor karekterize edilen, çok kritik olmayan duyulard r. Bu da semptomlar n yorumlanmas n 12 güçle tirmektedir. ntestinal sistemin afferent kolunu vagal / sakral parasempatik sistem ve spinal sistem olu turur. Vagal / sakral afferent liflerin esas olarak rahats zl k vermeyen duyular ta d ; spinal sistemin ise rahats zl k veren mesajlar ta d varsay lmaktad r. Buradan al nan iletiler spinal kordun arka taraf ndaki gangliyonda nöron de i tirir (48). Her bir sinir intestinal a r n n diffüz yap s n güçlendirecek ekilde birden fazla dendritle dallanarak yukar ya iletilir. Deri hipersensivitesi ile ilgili hayvan deneylerinde bu yolaktaki aksamalar n arka boynuzdaki internöronlar, substance P ve NMDA nörotransmitterleri sayesinde, normal duyunun abart larak MSS yle ta nd gösterilmi tir. Devam nda, arka boynuz nöronlar ile beyin sap retiküler aktive edici sisteme ve talamusa ta nan bilgiler, ay rt edici i lemler için insulaya, iddet ve emasyonel kodlama için de anterior singulata iletilir. En sonunda her iki kaynaktan gelen mesajlar bili sel i leni in gerçekle ti i prefrontal kortexe ula r. Anterior singulat kortex a r da rol alan kritik bir merkezdir. Yap lan baz çal malarda rektal a r ve visseral a r lar n subjektif yo unlu uyla bu merkezdeki kan ak m art aras nda ili ki saptanm t r. Buran n hasarlanmas durumunda a r n n yorumlanmas n n bozuldu u verileri IBS ile ili kilendirilmi tir (49,50,51). ntestinal duyulanmalar n s rad ve abart l somatik yans mas IBS ve di er fonksyonel ba rsak hastal klar nda kurald r. Yans ma genelde daha geni bir alandad r (52). Sa l kl gönüllülerde tekrarlayan a r l rektal distansiyon kar nda giderek daha yo un ve geni bir yans ma paternine yol açar (53). Bu sensitizasyonun spinal düzeyde olu tu unu dü ündürür. Yap lan deneysel çal malarda tekrarlayan a r l sigmoid kolon distansiyonunun IBS hastalar nda a r e iklerinde azalmaya neden oldu u gösterilmi tir (54). Bu da IBS hastalar n n ba rsakta sensitize edici olaylara kar daha duyarl oldu unu dü ündürmektedir. Stressin indükledi i intestinal a r duyarl l k için bir ba ka mekanizma kortikotropin serbestle tirici faktörün uyar lm sal n m d r. Hipotalamustan stres s ras nda kortizol sal n m uyarmak için sal nan bu faktörün, kolonik motiliteyi locus cerulaus arac l yla etkileyebildi i bilinmektedir. BS hastalar nda bu faktörün visseral a r duyarl l k yapt kabul edilmektedir (55). Beyin ve barsak aras ndaki ili kilerdeki fonksiyon bozuklu unda nöropeptitlerin ve reseptörlerinde rolü vard r. Bu nedenle 5-HT, enkephalinler, opioid agonistler, substance-P, calcitonine gene releated peptid, kolesistokinin, corticotrophin releasing hormon antagonistleri gibi ajanlar tedavide gündeme getirmi tir. Sonuç olarak visseral hipersensitiviteden sorumlu mekanizmalar aç k de ildir. 2.1.5.3 Luminal faktörler ( nflamasyon ve ba rsak enfeksiyonu): IBS ile infeksyonlar aras ndaki ili ki çok eskiden beri ara t r lm bir konudur. 1962 de Chauhary ve 13 Truelove ilk kez IBS ile enfeksiyoz gastroenterit ars ndaki ili kiye dikkati çekmi lerdir.130 olgunun %26 s nda IBS in gastroenteritis sonucu geli ti ini tespit etmi lerdir. Ba ka bir ara t rmada 1997 y l nda Mc Kendrick taraf ndan bir salmonella salg n n takip eden bir çal ma yay nlanm t r. Bu çal maya göre infeksyondan alt ay sonra Roma kriterlerini kar layan hasta say s yakla k dörtte bir oran nda yüksek bulunmu tur. (56). Daha sonra yap lan ba ka çal malar n benzer sonuçlar vermesi nedeniyle bakteriyel enfeksiyonlar n, önemli bir risk faktörü olabilece i saptanm t r. Meksika ya tatile giden Kanada l lar inceleyen Illnyckyj ve arkada lar turist diayaresine yakalanan hastalar n 3 ay içerisinde BS geli me oran %17,5 saptarken, infeksyonu olmayan turistlerdeki yeni BS geli imini %2,7 olarak saptam t r. li kilendirilen bakteriyel enfeksyonlar aras nda salmonella, shigella, campylobacter, vb. vard r. Son zamanlarda yap lan histopatolojik ara t rmalarda; postenfeksiyöz IBS da entero-endokrin hücrelerde ve T lenfositlerde belirgin art bildirilmektedir. Bu olgularda ayr ca intraepitelyal lenfositlerde ve makrofajlarda art tespit edilmi tir. IBS li hastalar n %10 unun IBS semptomlar n n, geçirilen barsak enfeksiyondan sonra ortaya ç kt bildirmekte ise de geçirilmi gastroenterit ile ili kisi %7-33 s kl Postenfeksiyöz IBS olgular nda kar n a r s , acil d k lama ihtiyac , ndad r. i kinlik, mukus d k lama görülür. Bunlarda gastrointestinal transit h zlanm ve visseral sensitivite artm t r. leum-kolon-rektumda mukozal immünolojik hücreler artm t r. Enterochromaffin hücrelerde hiperplazi postprandiyal serotonin sal n m nda art vard r. Postenfeksiyoz IBS olgular n n %40 n n 5 y l içinde asemptomatik hale geldi i bildirilmektedir. Bu bulgular, minimal inflamasyon alan ndan aç a ç kan sitokinlerin ve di er aktif maddelerin motor ve duyu nöronlar n uyarabilece i bildirilmektedir. Baz ara t rmac lar da enterochromaffin hücrelerindeki art n 5-HT art na yol açarak IBS e neden oldu unu öne sürmektedirler. Yap lan birçok çal ma dü ük dereceli mukozal inflamasyonun rolü olabilce ini ortaya koymaktad r. ROMA-II kriterlerine göre IBS tan s konmu olgular n %10 unda mikroskopik kolitis(lenfositik kolitis)saptanm t r. Yap lan çal malarda IBS olgular nda T hücre (CD-25), mast hücre, makrofaj ve intraepitelyal hücrelerde art tespit edilmi tir. Mast hücre orjinli histamin, tryptazin yan s ra IL-10 nun fizyopatolojik mekanizmalarda rolü olabilece i bildirilmi tir. IBS li olgular n dörtte üçünde dü ük dereceli mukozal inflamasyon oldu unu bildiren otörlerde mevcuttur. Kronik minimal inflamasyon alan ndan aç a ç kan biyoaktif ajanlar n motilite ve intestinal duyarl l k üzerine etkili olabilece i ileri sürülmü tür (57). 2.1.5.4 Santral Sinir Sistemi: IBS patogenezinde; duygusal düzensizlik ve stresle semptomlar n alevlenmesinin klinikle uyumu, serebral kortikal bölgelere etki eden tedaviden cevap al nmas , SSS faktörlerinin rolünü güçlü ekilde dü ündürmektedir. Pozitron emisyon 14 tomografisi IBS lu hastalarda bölgesel serebral kan ak m nda de i iklikler gösterir. Sa l kl eri kinlerde rektal distansiyon, opiyat reseptörleri ile zengin bir bölge olan ve uyar ld nda duyusal iletileri azaltmaya yard mc ön singulat kortekste kan ak m n art r r. Aksine, IBS lu hastalar rektal uyar ya ve rektal distansiyonun alg lanmas na ön singulat girusta artm kan ak m göstermezken prefrontal kortekste uyar lma gösterirler. Frontal loblar n uyar lmas beyin içinde uyarlmay artt ran uyan kl k a n aktive eder. Ön singulat korteksin ve prefrontal korteksin kar l kl inhibe edici özelli i var görünmektedir. IBS lu hastalarda ön singulat korteksin uyar lmas olmadan prefrontal lobun tercihli uyar lmas , visseral a r n n artm alg lamas na neden olan serebral disfonksiyonu gösterir (24). Barsaklar n duyarl l ve motor fonksiyonlar beyin taraf ndan düzenlenir. Rektal distansiyona cevap olarak, nörotransmiterler ön singulat girusu (sensoryal impulsu azaltmaya yarayan limbik sistemin bir bölümüdür) uyararak aktive eder, fakat IBS lu hastalarda bu aktivasyon olmayabilir (58). Daha önceleri intestinal motilitenin motor kontrolünün bütünü ile vagal innervasyona ba l oldu u görü ü ileri sürülmü tü. Vagotomi operasyonlar sonras ba rsa n felç olmamas ve normal i levine devam etti inin görülmesi ile, enterik sinir sisteminin önemi anla lm t r. ESS nin ba ms zl , özgün beyine benzer özelliklerinden ve submukozal ve myenterik plexuslardaki ntrensek primer afferent nöronlar (IPAN) dan dolay d r. Submukozal IPAN2 lar peristaltik ve sekretuar reflexleri aktive ederler. Enteroendokrin hücreler luminal ko ullar alg lay p parakrin salg ile IPAN lar n mukozal ç k nt lar n uyar rlar. Lümen bas nç art lar enteroendokrin hücrelerden seratonin sal n m na neden olur. Seratonin peristaltik ve sekretuar reflexleri ba latmak üzere submukozal IPAN lar uyar r. IPAN lar seratonin 1p ve seratonin 4 ile aktive edilirler. Seratonin 4 agonistleri (tegasorid) bu mekanizmayla motiliteyi artt rmak suretiyle kab zl k dominant IBS de kullan lm t r. Seratoninin enterik nöronal etkileri, seratonin geri al m ta y c s (SERT) ile sonland r l r. IBS nin d k lama paternini taklit eden de i ken diyare ve konstipasyon SERT ta mayan farelerde gösterilmi tir (59). Öte yandan seratonin 5HT-3 reseptörleri ile duyusal sinirleri uyarabilir. Bu durum 5 HT-3 antagonisti olan alosetronun IBS de güvenli kullan labilmesini gündeme getirmi tir. 2.1.5.5. Anormal Motor Aktivite: IBS generalize bir düz kas fonksiyon bozuklu udur. Kolon, ince barsak, üst gastrointestinal sistem, safra kesesi ve üriner sistemi etkileyebilir. IBS de bazal kolon motilitesi normaldir, fakat bu hastalarda yiyeceklere, ilaçlara, barsak hormonlar na (örn; kolesistokinin) ve strese kar anormal bir yan t vard r. BS lu hastalarda yemek sonras distal kolon motilitesi (gastrokolonik cevap) artm t r, bu da postprandiyal kramplar n ve rahats zl proksimal kolondaki artm n neden bu kadar s k oldu unu aç klamaktad r. kontraksiyonlar ve h zl transit diyareyle, sol kolondaki yüksek 15 amplitüdlü yay l c kontraksiyonlardaki azalma da konstipasyonla ili kilendirilmi tir. IBS unda kar n a r s , abart lm ileal cevap ile postprandiyal bas nç dalgalar yla birlikte bulunmaktad r. Baz IBS lu hastalarda kar n a r s ile e zamanl olan ve uyku s ras nda kaybolan h zlanm jejunal bas nç dalga kümeleri bulunmaktad r (58). 2.1.5.6 Genetik: kiz çal malar ve aile çal malar , IBS de genetik bir katk n n olabilece ini dü ündürmekle birlikte, genetik konusu tart mal d r (60). Genetik faktörler birkaç yolakta rol oynayabilirler. Bunlar aras nda bir inflamatuar sitokin olan IL-10 un dü ük seviyeleri, serotonin reuptake transporter polimorfizmi (5-HT veya 5-HT blokerlerine cevab etkiler), g-protein polimorfizmi (SSS ve ba rsak ili kili aksiyonlar etkiler) ve µ2-adreno reseptör polimorfizmi (motiliteyi etkiler) say labilir (61). Aday genler ile ilgili çal malarla beraber, genetik olarak yatk n bireylerde çevresel faktörlerin patogenezde önemli rol oynayabileceklerine ili kin hipotez çal malar devam etmektedir. Yuri A. Saito ve arkada lar BS de genetik temeli dü ündüren ara t rmalar yapm lard r. Bu ara t rmalar nda Na+ iyon kanal mutasyonu gösteren SCN5A aday geni tesbit etmi lerdir. Yapt klar ara t rmada BS li 49 ki iden birinde SCN5A mutasyonu tesbit edilmi ve 1500 sa l kl kontrol grubunda bu mutasyon gözlenmemi . Bu mutasyonu olanlarda Na+ ak m yo unlu u %49-77 kadar daha azd . Bu sonuçlar belirgin azalma BS patofizyolojisinde SCN5A n n aday bir gen mutasyonu oldu unu dü ündürür (62). 2.1.6. TEDAV Tedavi do ru bir tan ya, semptomlar n neden ortaya ç kt n n aç klamas na ve bunlarla ba etme yönündeki önerilere dayan r. Sa l kl ya am biçimi davran lar na yönelik e itim, semptomlar n kanser gibi ya am tehdit edici bir rahats zl a ba l olmad yönünde telkin ve terapötik bir ili knin kurulmas büyük önem ta r ve hastalar da ilaçlardan ziyade ya am biçimiyle ilgili düzenlemelerin daha yararl olaca 2.1.6.1 Diyet Önerileri: yönünde beklenti ta rlar (63). lenmemi miktar kepekle diyetteki lif miktar n n art r lmas d k n n miktar n art r r, k vam n yumu at r ve geçi ini kolayla t rarak konstipasyonu azalt r. Genellikle ba lang çta görülen i kinlik ve gaz ikayetlerini azaltmak için, lif içeri i yava yava art r lmal d r. Diyare ve kar n a r s diyette lif miktar n n art r lmas ikayetleri bulunan BS hastalar n n bir k sm nda ikayetleri azalt rken, baz hastalarda tam tersine ikayetleri art rm t r. Pek çok hasta hacim art r c ajanlar (Ör: psyllium lifleri) tercih etmektedir. Bu ajanlar günlük 5 gram gibi dü ük dozlarda ba lanmal , toplam 15-20 gram doza kadar 1 ya da 2 haftada bir yava yava art r lmal ve günde 2 yada 3 seferde verilmelidir. 16 Yüksek ya içerikli diyetlerden kaç n lmal d r, Lahana, fasülye, bakliyat, mercimek gibi kolonda fermente olarak gaz miktar n artt rd klar ndan, yenmemeleri faydal olabilir. Süt ürünlerinden kaç nmak, laktoz intolerans olmayan hastalarda dahi faydal olabilir (64). laç tedavisi bask n semptomlara yöneliktir. laçlar yaln zca belirli hastalardaki baz semptomlar düzeltir (Tablo 8) (65). Tablo 8: IBS de Bask n Semptomlar için olas ilaçlar Semptom laç Diyare Konstipasyon Abdominal A r Doz Loperamid Gerekti inde 2-4mgr, en fazla 12mgr/gün Kolestiramin reçinesi Ö ünle birlikte 4 gram Alosteron 0.5-1 mgr ( iddetli BS için, kad nlar) Karn yar k otu kabu u Ö ünlerle birlikte 3.4gr, doz ayarlan r Metil selüloz Ö ünlerle birlikte 2gr, doz ayarlan r Kalsiyum Polikarbofil 1 gram günde 4 defa Laktüloz urubu 10-20 gram günde 2 defa %70 Sorbitol 15 ml günde 2 defa Polietilen glikol 3350 235 ml suda 17 gram günde 4 defa Tegaserod 6 mg günde 2 dera Magnezyum hidroksit 2-4 yemek ka Düz kas gev eticisi gd ila gid ac Trisiklik antidepresanlar 25-50 mg hs ba lan r, doz ayarlan r SSR Dü ük dozla ba lan r, doz ayarlan r gd 2.1.6.2Antispazmotikler: Antikolinerjik ilaçlar intestinal spazma ba l a r l kramplar gibi semptomlarda geçici hafifleme sa lar. Kontrollu çal malar n kar k sonuçlar vermesine kar n bulgular genellikle a r için antikolinerjiklerin kullan lmas ndan yanad r. IBS da antispazmotik ilaçlarla yap lm kar la t r ld çift kontrollü 26 klinik çal man n meta-analiz sonuçlar nda, plaseboya göre daha üstün genel iyle me (%62), kar n a r s nda azalma (%64) göstermi tir. laçlar tahmin edilerek a r dan önce verildi inde daha etkilidir. Birçok antikolinerikler a z kurulu u, idrarda kesiklik ve retansiyon, bulan k görme, uyuklama gibi yan etkilere neden olurlar. Baz doktorlar disiklomin gibi müköz membran salg lar nda daha 17 az etkili ve daha az istenmeyen yan etkileri olan sentetik antikolinerjikleri kullanmay tercih eder (21). Çe itli antikolinerjik ajanlar gastroinrestinal semptomlar n tedavisinde kullan lmaktad r. Bunlar aras nda: atropin, hyoscine ve hyocyamine gibi tersiyer amin alkaloidleri; dicyclomine hidroklorür ve oxybutinin hidroklorür gibi sentetik tersiyer aminler; vecimetropium bromür, pinaverium bromür, clidinium bromür, prifinium bromür, otilonyum bromür, probantheline bromür ve glycopyrrolate gibi sentetik dördüncül amonyum aminlerini içerir. Yukar da listelenen ajanlar n ço u, atropin, hyoscine ve hyocyamine dahil, non-selektif muskarinik reseptör blokaj olu turmak üzere geli tirilmi lerdir. Bu tür non selektif muskarinik reseptör aktivitesi de özellikle ya l larda, ta ikardi, sedasyon, konfüzyon, bulan k görme ve s intolerans gibi kabul edilemeyen yan etkilere s kl kla neden olmaktad r. Ba rsa a spesifik olarak adland r lan antikolinerjikler bu ekstra-intestinal yan etkileri en aza indirmeyi amaçlam t r. Kalsiyum Kanal Blokerleri; Hem nifedipine, diltiazem ve verapamil gibi klasik kalsiyum kanal blokerleri hem de otilonyum ve pinaverium gibi kuaterner aminler, IBS hastalar nda terapötik kullan labilirlik aç s ndan incelenmi tir. Kalsiyum kanallar kalsiyum iyonlar n n d ortamdan düz adale hücreleri ve nöronlar içerisine geçi ini düzenlerler. Kalsiyum kanal blokerleri barsak motilitesini kalsiyum ak mlar n düz adale hücresinde do rudan veya enterik nöronlarda dolayl olarak de i tirerek inhibe ederler. Klasik kardiyovasküler blokerlerinin istenmeyen kardiyovasküler ve sistemik etkileri nedeniyle IBS'nin tedavisi için ba rsa a spesifik kalsiyum kanal blokerlerinin geli tirilmesine yol açm t r. Otilonyum bromür ve pinaverium bromür her ikisi de sistemik antikolinerjik etkilerden ar nm lard r. Anlaml sistemik veya yan etkilen yoktur. Otilonyum bromür distansiyon s ras nda sigmoid motiliteyi azalt r. A r ve i kinli i anlaml bir ekilde iyile tirdi i bildirilmektedir. Nane ya , esansiyel bir ya d r. leal ve kolonik düz adaleyi in vitro olarak gev emektedir. Aktif etken maddesi olan mentol, dihidropendine benzeyen kalsiyum kanal blokaj karakteristikleri olan bir siklik monoterpendir. Nane ya IBS'nin a r semptomlar n n tedavisinde plasebodan üstün bulunmu tur. Antidiyaretik olarak yayg n bir ekilde kullan lan opioid reseptör ligandlar ayn zamanda antispazmodik olarak ve periferik a r modifikasyonunda da kullan lmaktad r. En iyi bilinen örnek trimebutindir. Opiat reseptörleri merkez sinir sistemi, otonom ve enterik sinirler boyunca ve intestinal düz adale hücreleri üzerinde bulunurlar. Hem merkezi hem de periferik 18 opiat resepörlerinin barsak motilitesinde rolleri olmas olas d r. Gastrik ve kolonik motiliteyi azaltt klar çal malarla gösterilmi tir (66). 2.1.6.3 Antidepresan tedavi: Fonksiyonel G S bozukluklar üzerine etkileri, antidepresan mekanizmalardan ba ms zd r ve antikolinerjik etkilerine veya Santral Sinir Sistemi indeki a r düzenlemesi ile ilgili mekanizmalara ba l olabilir (67). Antidepresanlar patolojik temeli olmayan, çe itli somatik semptomlar ve sendromlar için kullan lmaktad r. Antidepresanlar art k IBS tedavi yelpazesinin önemli bir kompenentini olu turmaktad r. Antidepresanlar n IBS da kullan mlar iki ayr nedene dayanmaktad r. Birincisi depresyon ve anksiyetenin IBS li hastalardaki prevalans n n yüksek olmas ; ikincisi bu ilaçlar n somatik a r üzerinde psikyatrik etkilerinden ba ms z faydalar n n olmas d r (68). lk deneyimler amitriptilin ile yap lm t r. Yap lan kontrollü birçok çal mada her ne kadar plasebo yan t oranlar yüksek ise de, antidepresanlarla tedavide yan t h zl ba lam , kal c yan t ve önceki tedavi ba ar s zl Trisiklik ilaç dozlar n n kar la t r ld sonras fayda görmü hasta gurubu saptanm t r. bir çal mada 50 miligramdan dü ük dozlar ayn etkiye sahip bulunmu tur. Trisiklik antidepresanlar n etkinli i IBS semptom paternine ba l de ildir. Bu ajanlar intestinal iletiyi yava lat rlar. Bundan dolay , diyarenin bask n oldu u IBS hastalar için çok uygun gibi görünebilirler. Desipramin ile bu etki gösterilmi tir. Klinik uygulamalarda en iyi etkiyi, bask n semptomu a r olan hastalarda gösteriyorken; kab zl k veya ishal bask n tip aras nda fark bulunamam t r. Sonuçta bunlar n etkileri spesifik bir semptom paterniyle s n rland r lmamal d r (69). Trisiklik antidepresanlar n yan etkileri s kt r ve optimal kullan mlar n anlaml bir ekilde bozabilir. Hastalar n % 40 kadar ilaçlar n n de i mesini veya kesilmesini talep ederler. En s k görülen yan etkiler; ürüner retansyon, ta ikardi, diaforez ve ortostatik hipotansiyondur (70). SSRI olan paroksetin ile yap lan bir çal mada a r IBS semptomlu hastalar n ya am kalitesini iyi yönde etkilemi tir. Bununla birlikte bugüne kadar, SSRI lerinin plasebo kontrollü çal malar antidepresanlardan bildirilmemi tir (71). SSRI lar n yan etki profilleri, trisiklik daha iyidir. Bunlar bulant , diyare, uykusuzluk ve seksüel disfonksyonlard r. Bunlar n tercih edilebilirli i ile ilgili daha çok çal maya ihtiyaç oldu u görünmektedir (72). 2.1.6.4 Seratoninerjik ilaçlar: Seratonin, sindirim sisteminde duyusal motor i levlerin sinir ileticisi olarak i lev gören bir biyolojik amindir (73). Seratonin reseptörlerinin 7 tane alt s n f vard r. SSRI inhibitörlerinin IBS de etkili olmas ndan yola ç k larak 19 ara t r lm t r. Fonksyonel dispepsili hastalarda ve IBS de semptomlarda düzelme sa lad gösterilmi tir (74). Yap lan çal malar üst gastrointestinal transitle il kili dispepsinin ve konstipasyonun bask n oldu u IBS nin tedavisinde yararl bulunmu tur. Alosetron hidroklorür ve cilasetron 5HT3 reseptör antagonistleridir. Alosetron, a r n n giderilmesi ve d k lama s kl n n normalle mesinde, ayr ca diyarenin bask n oldu u kad nlardaki s k ma hissin n azalt lmas nda etkili bulunmu tur (75). Bu etkiler alesteronun sa l kl ve IBS li hastalarda kolon transit zaman n uzatmas yla sonuçlanan ara t rmalara dayand r lm t r. K smi 5HT4 agonisti tegasorid iv vitro bir modelde peristaltizmi artt rd saptanm t r. Motiliteyi her düzeyde artt rd için tedavide konstipasyonun bask n oldu u kad n hastalardaki IBS semptomlar nda total bir düzelmeye yol açmaktad r. Etki dozlar günde iki doz halinde 2 mg veya 6 mg olarak belirtilmi tir. Total rahatlama 4 hafta içinde oturmu tur. Günlük a r skoru, i kinlik skoru, d k laman n s kl ve k vam ile ilgili etkileri plasebodan çok üstün bulunmu tur. Semptom iyile mesi üzerinde anlaml etki sadece tegasoridle gösterilebilmi tir. Önceleri alt ayl k çal malarda güvenli oldu u belirtilmi se de yak n bir zamanda aritmojenik etkisi oldu u söylenerek piyasadan kald r lm t r (76). 2.2. S TOK NLER Sitokinler, peptid veya glikoprotein tabiat nda solübl maddelerdir. Sitokinler yabanc antijenlere ve ajanlara kar organizman n reaksiyonlar n n kontrol ve düzenlenmesinde önemli rol oynarlar. Sitokinler hormona benzemekle beraber özelle mi bir dokudan de il de çe itli hücreler taraf ndan yap ld klar için hormon kabul edilemezler ve etkilerini otokrin veya parakrin ekilde gösterirler. mmün sistemden salg lanan sitokinlerin önemli bir bölümü interlökinler olup; ba l ca görevleri organizmada immün sisteminin regülasyonunda ve imflamatuar olaylarda önemli rol oynamakt r (77). nterlökin-1: IL-1 in ba l ca kayna , aktif MN fagositter ve tüm yerle ik makrofajlard r. Ancak bütün çekirdekli hücrelerin üretebilece i bildirilmi tir. 17500 mol a rl nda bir glikoproteindir. IL-1 , IL-1 olmak üzere 2 yap göstermekte ancak ikisi aras nda %25-26 homoloji olup ikisininde biyolojik etkinlikleri reseptöre ba lanma afiniteleri ayn d r ve ayn reseptöre ba lan rlar. IL-1 in biyolojik etkileri pek çok yönüyle TNF- ya benzer en ba ta T lenfosit aktivasyonunu sa lamaktad r ayr ca B cell proliferasyonu hemen hemen tüm hümoral ve hücresel immun yan t kuvvetlendirir. T lenfositlerden sal nan IL-1 ve IL-2 makrofajlar aktive etmekte ve makrofajlardan, TNF ve NF gibi lenfokinlerin sal nmas na neden olmaktad r. IL-1, monositler için bir kemotaktik faktördür. Endojen pirojendir. Hipotalamusta prostaglandin arac l kl 20 ate olu umunu uyarmaktad r (78). Sepsiste vazodilatasyon ve hipotansiyon etkileri vard r. IL-1 reseptör antagonisti enflamatuvar proçeslerde sal n r, IL-1 in zararl etkilerini dengeler (79,80). TNF-Alfa (TNF- ): Tümörlerde hemorajik nekroz yapt klar için bu ad verilmi tir. TNF- , ilk olarak LPS i aktive eden bir madde olarak tan mlanm olup daha sonra ka ektin olarak isimlendirilmi tir (78). 17 kDa a rl Matür TNF- ve nda olup yap sal olarak sitokinlerden farkl d r. olmak üzere 2 farkl tipi bulunur. TNF- ço unlukla aktive makrofajlar ayr ca antijen ile stümüle edilmi T celleri, aktive NK, mast hücreleri daha az olarakta fibroblastlar, glomerüler mesengiyal hücreler endotel hücreleri ve astrositler mikroglialar ve Kupffer hücreleri taraf ndan sal n rlar. Endotoksin, enterotoksin, virüs mantar, parazitler, mikobakteriller immün komplexler ve TNF nin kendisi TNF- sentezini art r r ( 81,82). TNFprimer olarak aktif T hücrelerinden sal n r ve lenfotoksin olarak bilinir. Bu etkiler mikroorganizmalara verilecek enflamatuvar yan t aç s ndan önemlidir. Bu etkiler damar endoteline nötrofillerin adezyonunu sa lar. Eozinofiller, MN fagositler ve lökositlerin mikroorganizmalar öldürülmesini aktive eder (83). TNF nin sistemik etkileri; endojen pirojendir. TNF- mononükler fagosit ve vasküler endotel hücrelerde IL-1ve IL-6 sal n m n , hepatositlerden ise akut faz proteinlerinin sentezini uyar r. P ht la ma sistemini aktive eder. T cell aktivasyonu ve B cell proliferasyonun indüksiyonu sa lar (83). nterlökin-2 Reseptör (IL-2RES): IL-2 geni 4. kromozomda bulunmaktad r. 14-17 kDa a rl nda T cell growth faktör olarak isimlendirilen glikoprotein yap s nda bir sitokindir. IL-2, CD4+ T lenfositleri taraf ndan klas 2 MHC molekülü ile sunulan bir mitojen veya antijen ile stümülasyondan sonra üretilir (84). IL-2 bu etkilerini, hedef hücrelerin üzerinde bulunuan IL-2 reseptörüne ba lanarak gösterir. IL-2 expresyonu sadece CD4+ hücreler olu tururken, IL-2RES expresyonu pek çok hücre taraf ndan olu turulabilir. IL-2, kendisini üreten hücrelere etki edip kendi olu umunu sa lar, bu onun otokrin büyüme faktörü i levini gösterir. T lenfosit ço almas n indüklemesi nedeniyle T cell growth factor ( TCGF) de denilmektedir (84). nterlökin-6: Çok çe itli biyolojik etkileri olan immun sistem medyatörlerinden biridir. B hücre uyar c faktör, hibridoma büyüme faktörü, hepatosit uyar c faktör, T lenfosit için sitolitik farkl la ma faktörü olarak da bilinir (85). IL-6; mononükleer hücreler, lenfositler, fibroblastlar ve hepatositlerde IL-1, NF, IL-2 ve TNF- nin uyar c etkisi ile yap l r. Geni 7. kromozomdad r. Karaci erden akut faz reaktanlar n, en önemli indükleyicisidir. Pireksi yapar. En önemli biyolojik aktivitelerinden birisi B lenfosit maturasyonunun son kademelerini 21 uyarmas d r. B lenfositleri plazma hücrelerine dönü ür ve immünglobulin salg lanmaya ba lar. T hücre aktivasyonu, büyümesi ve differansiasyonunu sa lar. Hepatosit sitümüle eden faktör olarak da bilinen IL-6, CRP, fibrinojen, C3 gibi akut faz proteinlerin sentezini sa lamaktad r (86). nterlökin-8. nsan n üretti i en kuvetli kemotaktik faktördür, Temel etkisi nötrofil aktivasyonu ve kemotaksizis üzerinedir. IL 8 moleküler a rl 8 kDa olan glikozillenmemi bir proteindir. En önemli biyolojik etkilerinden biri nötrofiller için kimyasal bir çekici olmas d r. IL-8 lökosit adezyonu ve iltihapl bölgeye polimorfonükleer lenfositlerin gitmesini sa lar. Ba lang çta monositlerden, ayr ca endotelyal hücreler, epitelyal hücrelerde, fibroblastlar, hepatositlerde ve kondrositlerde IL 8 yap m oldu u gösterilmi tir. IL 8 proinflamatuar sitokinlerin en önemlilerinden biridir. IL-8 ve TNF , ANCA arac l kl nötrofil aktivasyonuna neden olarak vaskulitlerde rol oynar (87). nterlökin-10: IL-10 Th hücreleri, B lenfositler, mast hücreleri, monosit, eozinofiller, makrofajlar, epstein-barr virusu ile infekte hücreler ve keratinositler taraf ndan üretilebilmektedir. 160 aa olu an protein yap s nda bir molekül olup molekül a rl kDa dur. IL-10 genelikle Th2 ürünü olup Th1 hücrelerinden NF , IL-2 ve TNF- 18.5 sal n m n inhibe eder (88). IL-10, çe itli sitokinlerin monosit, makrofaj hücreleri, PNL ve eozinofillerden üretimini inhibe eder. Ayr ca GMCSF ve G-CSF üretimini inhibe eder (87). IL-10, makrofajlardaki NOS indüksiyonunu azalt r. Nitrik oksit, inflamatuar bir mediator oldu u için IL-10 bu yolla inflamasyonu azalt yor olabilir (89). Benzer ekilde IL-10 makrofajlarda üretilen toksik oksijen radikallerini azaltarak inflamasyonu azaltmaktad r (90). Kronik inflamasyonlarda COX2 yi azalt gösterilmi tir. Bu nedenle IL-10 di er mekanizmalarla birlikte bu yollada kronik inflamasyonu azalt görülmektedir (91). Proinflamatuar sitokin olan TNF, IL-1 ve IL-6 yap m endotoksin ile anlaml olarak artarken, IL-10 ile anlaml ekilde inhibe olmaktad r (92). 2.3. MAST HÜCRELER N N ENFLAMASYONDAK ROLÜ: Mast hücreleri ilk kez Ehrlich taraf ndan (1878) Almanca mastzellen-yiyen hücre anlam nda büyük granüllere sahip ba doku hücreleri olarak tan mlanm t r. Bu hücrelerin dola m kan ndaki bazofillerle benzer yap sal özellikler göstermesinden dolay , mast hücrelerinin dokudaki bazofiller oldu u dü ünülmü tür. Ancak her iki hücre kemik ili indeki farkl kök hücrelerinden köken al rlar. Yap lan çal malar her iki hücrenin CD34 molekülünü sentezledi ini ve IgE reseptör pozitif (FCeRI+) kemik ili i öncü hücrelerinden köken ald 22 n göstermi tir(93). Mast hücrelerinin geli imi, farkl la mas n , ço almas n , adhezyonunu, dokulara göçünü, aktivasyonunu ve canl l n sürdürmesinde en etkili olan kemotatik faktör, kök hücre faktörü (Stem cell factor=SCF= c kit ligand) dür (94). Mast hücreleri allerjik reaksiyonlarda IgE yüzey reseptörlerinin (FcqRI) çapraz ba lanmas yla aktive olarak degranüle olur ve histamin, sitokin ve proteolitik enzimler gibi vazoaktif, proenflamatuar ve nosiseptiv medyatörlerin sal nmas na sebep olur (95,96). Son yap lan çal malarda mast hücrelerinin anafilaktik reaksiyonlardan ba ka, baz hastal klarda da aktive oldu u bildirilmi tir (97). Mast hücrelerinin BS deki rolü ekil-1 de gösterilmi tir (98). ekil.2: BS patogenezinde mast hücrenin rolü Mast Hücrelerinin Morfolojik Özellikleri: Mast hücreleri insanda yakla k 30 µm, kemirgenlerde 3.5 22 µm büyüklü ünde olup sitoplazmalar nda yakla k 50 500 salg granülü içeren hücrelerdir(99).Genellikle gastrointestinal sistem mokozas nda, solunum yollar nda, deride, mesanede ve merkezi sinir sisteminde kan ve lenf damarlar na ve periferik sinir sistemine kom u bölgelerde yerle irler (100). Histolojik olarak toluidin mavisi gibi metakromatik boyalarla, kloroasetat esteraz aktivitesiyle, alsiyan mavisi-safranin ikili boyamas ile ve anti-triptaz ve anti-kimaz immunohistokimya teknikleri ile gösterilebilirler. Mast Hücrelerinin Medyatörleri: Mast hücreleri uyar ld klar nda hücre içindeki medyatörleri d ar verir. Bunlardan depolanan medyatörler grubundan olan histamin, histidin üzerinden sentezlenir ve insanda mast hücrelerinde ve az say da bazofillerde bulundu u için mast hücre degranülasyonunun i aretleyicisi olarak kullan labilir. Depolanan di er granüller aras nda heparin ve proteoglikan bulunmaktad r. Bunlar sülfat gruplar yla mast hücre 23 granüllerine histamin, proteinazlar ve hidrolazlar ba lamak için destekleyici matriks olarak görev al rlar. Nötral proteazlar da depolanan medyatörlerdendir. Mast hücre triptaz , kimaz ve karboksipeptidaz mast hücre degranülasyonunda görülebilen i aretleyicilerdir (101). Depolanmayan grupta bulunan medyatörler grubunda ise, eikozanoidler ve trombosit aktive edici faktör (platelet activating factor-PAF) bulunmaktad r. Eikozanoidler grubunda insanda sentezlenenler aras nda prostaglandin D2 (PGD2) ve lökotrienler bulunmaktad r (102). Mast hücre medyatörleri aras ndaki üçüncü grup ise, hem depolanananlar hem de de novo sentezelenenler olup bunlar aras nda sitokinler bulunur. Bunlardan IL 4, IL 5, IL 6 ve tümör nekrotik faktör (TNF)- n n nazal mukozada ve bron lardaki mast hücrelerinde bulundu u gösterilmi tir. Bundan ba ka di er interlökinlerin (IL-1, IL-3, IL-b, IL-3, IL-8, IL-9, IL-10, IL-13, IL-16, IL-18, IL-25) ve koloni uyar c faktörlerin yan s ra (colony-stimulating factor = CSF), granulosit monosit CSF (GM-CSF), bazik fibloblast büyüme faktörü (basic fibroblast growth factor=b-FGF) ve sinir büyüme faktörü (nerve growth factor=NGF) gibi büyüme faktörlerinin de oldu u gösterilmi tir (103,104). Mast Hücrelerinin Uyaranlar : Mast hücrelerini uyaran birçok faktör vard r. Bunlardan mast hücre degranülasyonuna sebep olanlar aras nda öncelikle IgE ve antijenler gelir. Di er mast hücre uyaranlar aras nda anafilatoksinler (C3a and C5a), bakteriler (Escherichia coli), kimyasallar (deterjanlar, besin katk maddeleri/ preservatifleri), ksenoöstrojenler, radyolojide kullan lan kontrast maddeler, sitokinler (IL-1, IL-2, IL-4, TNF-a), ilaçlar (lokal anestetikler, nöromusküler ba lant blokerleri, opioidler), serbest radikaller, büyüme faktörleri (NGF, SCF), hormonlar (adreno kortikotrop hormon = ACTH, kortikotrop sal verici hormon = CRH, östradiol, parathormon) nöropeptitler (bradikinin, kalsitonin geni ili kili peptit = CGRP, nörotensin= NT, p maddesi = substance P (SP), vazoaktif intestinal polipeptit=VIP), nörotransmitterler (asetilkolin), fiziksel artlar (so uk, egzersiz, bas nç), radyasyon, toksinler (bakteriler, böcekler, bitkiler, vb) ve virüsler (k zam k, grip vb) say labilir (105). Gastrointestinal Sistem Enflamasyonu ve Mast Hücreleri: Gastrointestinal sistemde lokal sinir sonlamalar ile mast hücreleri aras nda ili ki oldu u bildirilmi , özellikle bakteriyel barsak enfeksiyonlar yla mast hücreleri aras nda ili ki üzerinde durulmu tur (106). Mast hücreleri intestinal nöronlara yak n lokalize olur (107,108). Mast hücreleri ani hipersensitivite, akut stres, Clostridium difficile enfeksiyonlar ve iltihabi barsak sendromu gibi olgularda rol al r (109). Mukozal benzeri mast hücrelerinin SP arac l nöronlar üzerinden fonksiyonel ili kileri vard r ve NK 1 reseptörlerini eksprese ederler. Clostridium difficile ile indüklenmi barsak enflamasyonlar nda nörotensin (NT) rol al r ve mast hücre aktivasyonu olur. Besin allerjilerinde ve iltihabi barsak sendromunda nöroimmün interaksiyonlar vard r 24 ve fiziksel ve fizyolojik stresler de bu durumlarda rol oynar (110,111). Hem akut hem de kronik stresin gastointestinal sistemde mukozal hasara sebep oldu u gösterilmi tir. Kronik stresin kolon epitelyum geçirgenli ini ve mast hücre uyar lmas n artt rd , ancak mast hücre yoksunlu u gösteren farelerde bunlar n görülmedi i bildirilmi tir (112). Ayr ca stres olu turulmu artt rd modellerde mast hücre aktivasyonuna ba l olarak bakteriyel yap may bildirilmi tir (113). Yukar da belirtilen olaylar CRH ya ba l d r ve ayr ca mast hücre degranülasyonu üzerinden intestinal vasküler geçirgenlik art na sebep olur (114). Sonuç olarak immünolojik hücrelerden olan ve kemik ili inden köken alan mast hücreleri deneysel enflamasyon modellerinde aktif olarak rol alan alerjik olmayan enflamatuar gastrointestinal sistem hastal klar n n etyolojisinde rol alabilecek hücrelerdir. 25 3. GEREÇ VE YÖNTEM: 3.1. Vaka gruplar : Bu çal ma kas m 2007 ile kas m 2008 y llar aras nda Dicle Üniversitesi T p Fakültesi hastanesi Gastroenteroloji poliklini imize ba vuran hastalarda yap lm t r. IBS tan s konmu 72 hasta (32 konstipasyon dominant, 40 diyare dominant olmak üzere) ve 50 ki ilik kontrol grubundan olu turuldu. IBS tan s konan hastalar Roma-III kriterlerine göre de erlendirilmi tir (15). Bristol d k form skalas (Tablo 4) kullan larak konstipasyon ve diyare dominant tip olarak tan mland . IBS- Konstipasyon grubu; haftada 3 kereden daha az d k lamalar olan veya ba rsak hareketlerinin %25 i sert ya topak topak d k lama, IBS- Diyare günde 3 kereden fazla d k lamas olan ve ba rsak hareketlerinin %25 i yumu ak ya da sulu k vamda olmas ile tan mland (29). Kontrol grubunu seçiminde; bilinen gastrointestinal hastal k ve de diyare, konstipasyon gibi G S semptomlar olmayan, hemoroid ikayetleri için rektosigmoidoskopik inceleme için ba vuran ki ilerden olu turuldu. Bu üç gurup hasta da ya ve cinsiyet uyumuna dikkat edilerek çal maya al nd . Çal maya al nan hastalar bilgilendirilip kolonoskopik i lem için yaz l onaylar al nd . Toplam 9 hastam z biopsiyi kabul etmedi inden biopsi yap lmad . 3.2. Kolonoskopik i lem: Çal maya al nan hastalara BT enema ilac ile lavman yap larak barsak temizli i sa land . Kolonoskopi i lemi Olympus CF-Q260AL fleksibil cihaz ile anal mukozadan inen kolon 60 cm e kadar girilerek yap ld . IBS-Diyareli 15 hastaya da çekuma kadar kolonoskopi yap ld . Olympus CF-Q260AL fleksibl cihaz kullan ld . 3.3. Histolojik de erlendirme: Yap lan kolonoskopide inen kolon yakla k 15-20 cm de biopsi pensi ile iki adet biopsi al nd . Çal maya al nan vakalardan kolonoskopi ve biobsi için onay al nd . Biopsi materyeli formalinde muhafaza edilerek, patoloji bölümüne gönderildi. Rutin i lemler sonras nda parafin kesitler haz rlanarak standart mikrotom ile 4µm lik Giemza ve Hematoksilen Eozin boyas yla, Olympus CX41 model k mikroskobunda 200 büyütmede 10 odakta mast hücre say l p ortalamas al nd . Histolojik de erlendirmede mukoza ve submukozadaki mast hücre say s , 4 basamakl skala ile de erlendirildi (0-4). 0= Mast hücresi izlenmedi, 1= Mast hücresi az say da, 2= Mast hücresi orta say da, 3=Mast hücresi çok say da. 3.4. statistik Analizler: Analizlerde SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 11.5 PC program kullan ld . Çoklu grup kar la t rmalar One-Way ANOVA (post hoc Bonferroni) testi ile; iki ba ms z grubun kar la t r lmas ise Student t test ile yap ld . Korelasyon analizlerinde Pearson 26 korelasyon testi kullan ld . Kategorik de i kenlerin analizinde Ki-kare testi (ve/veya Fisher s exact test) kullan ld . Sonuçlar Ortalama±SD olarak verildi. p<0.05 de eri istatistiksel olarak anlaml kabul edildi. 27 4. BULGULAR Çal mam za Roma III kriterlerine göre tan konmu 72 IBS hastas ve 40 kontrol vakas al nd . IBS lular n %44 ü IBS-K grubu, %56 s IBS-D grubundayd . IBS-K grubunun %43 ü erkek, %57 si kad n, IBS-D grubun %62,5 u erkek, %37,5 u kad n ve kontrol grubunun %44 ü erkek, %56 s kad n cinsiyetindeydi. Çal mam zdaki hastalar n rektum mukozas ndan mast hücre incelemesinden elde edilen veriler SPSS 11,5 PC program kullan ld . Sonuçlarda IBS-Diyare grupda IBS-K ve kontrol gruba göre anlaml oranda mast hücre art izlendi (p<0,0001). Yine IBS-Diyare grubunda 15 hastadan çekumdan, 25 hastadan rektumdan biopsi al nd . Bu iki kolon lokolizasyonu aras nda anlaml fark yoktu (p=0,01) (Tablo 9). Ayr ca 16 s IBS-K ve 8 si IBS-D olmak üzere 24 hastan n psikolojik durumu de erlendirildi. Tablo 9 da psikolojik durumlar n da l m gösterilmi tir. Tablo 9. Kolon biopsi ve lokalizasyon bulgular Konstipasyon Diyare Kontrol Parametre P n (%) n (%) n (%) Cins Erkek 14(43) 25(62,5) 22(44) Kad n 18(57) 15(37,5) 28(56) =0.156 Kolon Biyopsisi* 0 (Mast h. yok) 11(34.3) 8(20.0) 22(44.0) 1 (Mast h. az) 11(34.3) 9(22.5) 24(48.0) <0.0001 2 (Mast h. orta) 0(0) 6(15.0) 3(6.0) *** 3 (Mast h. çok) 5(15.6) 13(32.5) 1(2.0) Kolon Lokalize 1 (Rektum) 32 25(62.5) 50 =0.012 2 (Çekum) 0 15(37.5) 0 Psikolojik Durum** 0 (Normal) 9 3 1 (Anksyete) 4 4 =0.472 2 (Depresyon) 3 1 Total 32 40 50 122 * 9 olguda kolon biyopsisi yap lamad . ** Psikolojik durum 24 hastada belirlenmi tir. Kontrol grubunda test yap lamam t r. *** P de eri diyare grubuna aittir. Çal mam zda elde edilen inflamatuar sitokin verilerinin istatistik analizi sonucunda sIL-2 reseptör düzeyi, IBS-D grubunda di er grublardan anlaml oranda fazlayd (p<0,002) (Tablo 10, 11). Histolojik incelememizde görülen, mukozal mast hücre art 28 izlenen ve izlenmeyen iki grubun mikroskopik görünümü(Resim-1, Resim-2, Resim-3) a a da gösterilmi tir. Tablo 10. Olgular n sitokin düzeylerinin kar la t r lmas . * P de erleri diyare gruba aittir. Konstipasyon n= 32 35.6±11.2 5.0±0.0 652.3±277.0 4.4±2.7 10.5±8.4 5.1±0.5 14.0±14.6 Parametre Ya (y l) IL-1 sIL-2R IL-6 IL-8 IL-10 TNF-a Diyare* n= 40 35.0±12.4 5.0±2.0 702.3±275.0 3.5±1.5 34.0±138.0 5.0±0.0 17.0±13.0 Kontrol n= 50 43.3±15.0 5.0±0.0 525.5±142.0 4.0±1.7 11.3±10.0 5.0±0.5 10.5±4.0 P 0.060 0.769 <0.002* 0.769 0.769 0.769 0.672 800 sIL-2R 700 702 652 600 526 500 Konstipasyon Diyare Kontrol GRUP Tablo 11. Gruplar aras nda s L-2 kar la t rmas . Resim-1. Normal görünümde barsak kesitinin histolojik görünümü. Giemsa, Orijinal Büyütme, X200 29 Resim-2: Barsak kesitinin histopatoloik görüntüsünde mast hücrelerinin(ok ba ) görünümü. (Giemsa, Orijinal büyütme X200) Resim-3: Barsak kesitinin histopatolojik görüntüsünde mast hücrelerinin(ok ba ) görünümü(Giemsa, Orijinal büyütme X200) 30 5. TARTI MA IBS u kar n a r s , i kinlik ile beraber d k lama al kanl karekterizedir. Etyopatogenezi tam ayd nl a kavu mam ndaki de i iklik ile olsa da semptomlar n n birçok faktörün etkile imi (visseral hipersensitivite, bozulmu kolonik motilite, nörotransmiterler aras denge bozuklu u, enfeksiyon, psikolojik faktörler) sonucu ortaya ç kt dü ünülmektedir. Son zamanlarda yap lan ara t rmalarda barsakta minimal inflamasyonun BS ile kuvvetli ili kisi rapor edilmi tir. BS de baz olgularda barsak mukozas nda inflamatuar hücrelerde art yan s ra inflamatuar sitokinkerdede art görülmü tür (14). Ayr ca IL-10 gibi kontrinflamatuar sitokinlerde azalma gözlenmi (115). IL-10 makrofajlardaki Nitrik oksit sentaz indüksiyonunu azalt r. Nitrik oksit, inflamatuar bir mediyatör oldu u için IL-10 bu yolla inflamasyonu azalt yor olabilir. Bu nedenle IL-10 kontrinflamatuvar sitokin olarak kabul edilir (116). Geni bir epidemiyolojik çal ma da infeksiyöz gastroenteritin IBS geli iminde önemli çevresel faktör oldu u saptanm t r (117). Yine postenfeksiyöz IBS hastalardan al nan barsak mukoza biobsilerinde mast hücre art ekspresyonunda art ve rektal mukoza biobsilerinde IL-1 mRNA gözlenmi tir (118). Ba ka ara t rmalarda postenfeksiyöz d IBS olgular nda da terminal ileum, çekum, desenden kolon ve rektum mukozalar ndan yap lan biobsilerde mast hücre art barsakta inflamasyon oldu unu yans tmaktad r (20,21,23). Bu çal malar IBS de mast hücre ve sitokinlerin önemine vurgu yapmaktalar. Sistemik Mastositozun G S ve G S d sistemlerle ilgili semptomlar IBS ile büyük oranda benzerlik göstermesi ve mastositozlular n %60 tan fazlas nda IBS daki gibi rektal bo alma hissi veya tenezm ile birlikteli i mast hücrelerinin özellikle rektal semptomlar ndan sorumlu olabilece ini dü ündürmü tür (119). Mast hücrelerinin gastrointestinal semptomlar olu turmadaki rolü, histamin, lökotrienler, PGD2, serotonin gibi ürünlerinin gastrointestinal sistemin motilite, miyoelektrik aktivite, sekresyon ve anal sfinkter fonksiyonlar nda de i iklikler olu turmas ile aç klanabilir. Özellikle mukozal mast hücrelerinin, gastrointestinal fonksiyonlara etkisi, içerdi i histamin ile ince ba rsak motilitesi ve klorid sekresyonu üzerine olmaktad r (120). Gastrointestinal afferent nöronlar n üzerlerinde bulunan seratonin reseptörlerinin, 5HT-3 reseptör antagonistleri ile blokaj n n BS li hastalarda rektumun duyarl l n azaltmas , prokinetik olarak veya kusma merkezine direkt etkileri ile kemoterapi sonras bulant n n tedavisinde kullan lan bu ajanlar n (Ondansetron, Granisetron), IBS patofizyolojisinde; afferent aktivitenin art na ba l visseral alg lamada artma gibi önemli bir bulguyu ortaya ç karm t r. Bu anlamda gastrointestinal duyarl l ktan soruml 31 olabilecek birçok mediyatörü bar nd ran ve salg layan mast hücrelerinin önemi artm t r (121). Mast hücreleri histamin yan s ra serotonin, arilsülfataz, sitokinler, kemotaktik faktörler, lökotrienler, prostoglandinler ve TNF- gibi önemli ölçüde destrüktif mediyatörlerin bulundu u maddeler salg larlar (122,123). Ayr ca mast hücrelerinin degranülasyonun hayvan deneylerinde rektum duyarl l n art rmas , mast hücrelerinden salg lanan adenozin fosfat, bradikinin, histamin, lökotrienler, prostoglandinler, tümör nekrozis faktör gibi birçok molekülün, a r l uyaranlar alg layan a r reseptörlerini (nosiseptörleri) uyaran nosiseptif moleküller olabileceklerini destekler. Mast hücrelerinden salg lanan bu ganülasyon ürünleri barsak mukozas ndaki enterik sinir uçlar na yak n kom ulu u IBS deki abdominal a r ve rahats zl kla ili kilendirilmi tir (10). Neticede visseral hipersensitivitenin mukozal mast hücre art ndan kaynaklanabilece i görü ü ortaya ç kt (11). Ba kaca çal malarda mast hücre stabilizatörü olan disodyum kromoglukat al m n n diyare dominant IBS da semptomlardaki iyile tirici rolü mast hücre art n n IBS nin fizyopatolojisine etkisini desteklemi tir (7,124). Çal mam zda, IBS-D, IBS-K ve kontrol gruplar ars nda rektum mukozas nda mast hücre infiltrasyonunu ve ayr ca IBS-Diyare gruptaki hastalar n farkl kolon lokalizasyonlar ndan biopsi al narak mast hücre infiltrasyonu kar la t r ld . IBS-Diyare grubunda rektum mukozas nda mast hücre say s IBS-K ve kontrol grubuna göre anlaml oranda fazla görüldü. Yine IBS-D grubundaki 15 hastadan farkl kolon lokalizasyonundan (çekumdan) al nan biopsiler ile rektum mukozas ndan al nan biopsiler aras nda mast hücre infiltrasyonu aç s ndan fark görülmedi (p=0.01). Çal mam zda, rektum mukozas nda mast hücre art ile ilgili sonuçlar, ilk olarak Weston ve arkada lar n n terminal ileum da (3), sonraki ara t rmalarda da çekum (9), assenden kolon (10), desenden kolon ve rektum (11) mukozalar nda mast hücre art n n izlendi i sonuçlarla ayn yd . Ancak ba ka ara t rmac lar n yapt çal malarda rektal mukoza mast hücre say s ile IBS semptomlar aras nda anlaml bir ili ki bulunmam t r. Hatta yaln z rektal mukoza de il kolonun di er k s mlar nda da barsak mukozas nda mast hücre say s n n IBS için bir özellik arz etmedi i gösterilmi tir (125). Çal mam zda IBS nin subtipleri aras ndaki kar la t rmada IBS-Diyare tipte, konstipasyon tipine oranla artm ba rsak mukozas mast hücre say s tespit edilmi ti (p<0,0001). Bununla beraber cinsiyet ile ya a ba l gruplar aras nda mast hücre anlaml de i kenlik saptanmad . IBS-Diyare subtipiyle ilgili yap lan bir çal mada; 14 diyare dominant IBS hastas ile 14 kontrol vakas n n çekum ve rektum mukozas ndan al nan 32 biopsilerde mast hücre say s nda kontrol grubuna göre anlaml oranda art (126). Bu da çal mam zdaki IBS-Diyare grupta artm desteklemektedir. BS-Diyare dominant tipte bu farkl l gözlenmi tir mast hücre sonucumuzu n ortaya ç kmas diyare tip IBS üzerinde daha ba ka çal malara ihtiyac duymaktad r. Diyare dominant IBS li hastalara özgü çal malarda terminal ileum, assenden kolon, rektum mukozal mast hücre say s kontrol gruba göre anlaml oranda artm izlendi. Yine ayn çal mada her iki grupta rektal barostat incelemesi ile bas nca maksimal tolerasyonlar kar la t r lm t r. Bu sonuçlar neticesinde mukozal mast hücre art izlenen IBS-D li hastalarda artm visseral hipersensitivite saptanm oldu. Böylece bu inceleme visseral hipersensitivitede mast hücrenin önemine kan t sa lam t r (11). Ba ka bir çal mada da IBS lu hastalarda intestinal permeabilite ara t r lm t r. IBS-D, IBS-K ve postenfeksiyöz IBS li hastalarda 1,8 MBg of crEDTA(chromium-ethylene daimine tetra asetat) ile haz rlanm oral solusyon içirilerek 24 saatlik idrarda ki ekskresyonu hesaplanarak gruplar aras nda ba rsak permeabilitesi kar la t r lm t r. Bu çal man n neticesinde BS-D grupta di erlerine göre anlaml oranda artm intestinal permeabilite saptanm t r (127). Ara t rmac lar bunu aç klarken de BS-D li hastalar n ba rsak mukozalar nda artm mast hücre infiltrasyonun ve bunlar n degranülasyon ürünlerinin (prostaglandinler, substans P ve histamin gibi) nedeni ile ortaya ç kt n savunmu lard r (109). Postenfeksiyoz IBS gruplar üzerinde yap lan ara t rmalarda; Campylobacter enteritini takiben ba rsakta enteroendokrin mast hücreler, T lenfositler ve ba rsak permeabilitesinde art n olu tu u gösterilmi tir (128). IBS-D li hastalarda artm visseral hipersensitivite ve intestinal permeabilite gibi organik patolojiler mast hücre art na ba lanabilir. Bu veriler IBS nin organik hastal k m sorusunun hakl bir kan oldu unu göstermektedir. IBS lu hastalarda ba rsak mukozas nda mast hücre infiltrasyonu üzerine yap lan çal malarda kolonun farkl lokalizasyonlardan biopsiler al nm t r. Bu farkl lokalizasyonlarla ilgili de i ik sonuçlar ç km t r. Park ve arkada lar n n yapt çal ma da farkl lokalizasyonlardan terminal ileum, assenden kolon ve rektum mukozas ndan biopsiler yap lm , hepsinde mast hücre say s nda anlaml art izlenmi tir (11). Park ve arkada lar n n ba ka bir çal mas nda da çekum ve rektum mukozas incelenmi , bunda da anlaml mast hücre art saptanm t r (126). Ancak ba ka ara t rmac lar n yapt çal malarda rektum mukoza mast hücre say s ile IBS aras nda ili ki saptanmam t r. Hatta yaln z rektal mukozada de il kolonun di er k s mlar ndada barsak mukozas ndan mast hücre say s n n IBS için bir özellik olmad gösterilmi tir (125). O Sullivan ve arkada lar da ileo-çekal bölgede mukozada mast hücre art n göstermi lerdir. Oysa bu teze kar 33 olan ara t rmac lar, ileo- çekal bölgede mast hücre art n ; safra asitlerinin in vivo mast hücrelerini aktive etmeleri gerçe i nda, ileum mukozas nda artm mast hücre say s , özellikle IBS de disfonksiyon gösterebilen ileoçekal valv fonksiyonundaki aksamaya ba lam lard r (129). Bu farkl sonuçlar bu konuda fikirbirli ine gidilmesini zorla t rmaktad r. Biz çal mam zda farkl kolon lokalizasyonu olarak IBS-D li gruptan 15 hastan n çekumundan biobsi ald k. Bunu yaparken amac m z IBS-D li grupta farkl lokolizasyonlar (çekum ve rektum) aras nda farkl l kolon ara t rmakt . Sonuçta kolon lokolizasyonu aç s ndan mast hücre art n n biribirlerine göre anlaml üstünlü ü yoktu. Bu sonuçtan biz kolonun bir k sm ndaki mast hücre art n n kolonun di er k sm ndaki mast hücre art ile pararellik gösterdi i sonucunu ç kard k. Çal mam z n di er aya n serum inflamatuar sitokin düzeyleri incelememiz olu turmaktayd . Genel olarak sitokinler lokal ve sistemik inflamatuar cevapta önemli rol oynarlar. Ara t rmam zda IBS-DiyareI grupta sIL-2 reseptör düzeyinde, IBS-K ve kontrol gruba göre anlaml oranda artm görüldü (p<0,002). IL-2 ye T lenfosit ço almas n indükledi inden T cell Growth Factor(TCGF) de denilmektedir. IL-2 resptör T hücre lenfosit ço almas n indüklemektedir. Çal mam z n sonucunda ç kan sIL-2 reseptör düzeyi art , IBS deki inflamasyonla ili kili olabilir. IBS konusunda IL-2 düzeyi art ile ilgili literatür çal mas na rastlan lmad . Dunlop ve arkada lar n n çal mas nda; postinfeksiyöz ve nonpostinfeksiyöz IBS olgular nda kontrol grubuna k yasla, lamina propriadaki T lenfositlerde belirgin art oldu u gösterilmi tir (130). T lenfositlerdeki bu art , IL-2 ile ili kili olabilirdi ancak Dunlop un çal mas nda IL-2 ba ta olmak üzere sitokin düzeylerine bak lmam t . Ba ka çal malarda IL-10/IL-12 oran nda dengezislik saptan rken bizim çal mam zda IL-10 düzeyi ile ilgili anlaml bir sonuç ç kmad (131). Tüm bu sonuçlar neticesinde IBS da kolon biopsilerindeki inflamatuar de i ikliklerin d nda (mast hücre, lenfosit gibi), periferik sitokin profillerinde de de i im söz konusudur. 34 SONUÇ IBS, toplumda oldukça s k rastlan lan, ya am kalitesini bozan önemli bir ba rsak hastal yap lm d r. Bugün için fonksiyonel ba rsak hastal klar içinde say lan IBS konusunda ara t rmalar sonucunda low grade inflammation bulgular elde edilmi tir. Bu nedenlerle IBS nin organik bir hastal k oldu u yönünde kan tlar güçlenmi oldu. Bugün için mast hücrelerinin ve inflamatuvar sitokinlerin inflamatuvar olaylarda art gösterdi ini bilmekteyiz. IBS konusunda yap lm mast hücre art çal malarda kal n ba rsak mukozas nda ve inflamatuvar sitokinlerde farkl sonuçlar elde edilmi tir(11,131). Bizim çal mam zda IBS hastalar n n rektum ve çekum mukozas nda mast hücre art ve inflamatuvar sitokinlerden de sIL-2 düzeyinde art izlendi. Daha önceki çal malardan kal n ba rsak mast hücre art saptanan sonuçlar, çal mam zdaki sonuçlar desteklemekteydi. Ayr ca inflamatuvar sitokinlerle ilgili, çal mam zdaki serum sIL-2 düzeyi art n destekleyen çal malara rastlanmad . nflamatuvar sitokinlerle ilgili yap lacak çal malarla sitokinlerin rolü daha netlik kazanacakt r. IBS nin fizyopatolojisi hala tam olarak ayd nlat lamam t r. Yo un ara t rmalara ra men ortaya ç kan sonuçlar çok kere çeli kili olmaktad r ve IBS ye spesifik fizyolojik ve psikolojik bozukluk henüz saptanamam t r. IBS nin fizyopatolojisi ile ilgili mekanizmalardan olan visseral hipersensitivite ve inflamasyon üzerinde mast hücrelerinin önemli rolü oldu unu göstermektedir. Önceki ara t rmalarda ç kan sonuçlar destekleyen verilerimizden ötürü, IBS nin fizyopatolojisini aç klayacak bu iki mekanizman n daha da irdelenmesi gerekti ini gösterdi. Daha önceden elde edilen veriler ve bunun nda iddia edilen IBS nin inflamatuvar barsak hastal k oldu u kan s çal mam z da da desteklenmi oldu. Bu bulgular nda, BS için fonksiyonel damgas n vurmak tuhaf görünmektedir ve de IBS de küçük inflamatuvar de i iklikleri gözden kaç rmamak gerekir. 35 KAYNAKLAR 1. Drossman DA, Camileri M,Mayer EA, Whitehead WE. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gatroenterology 2002; 123: 2108-2131. 2. Chadwick VS, Chen W, Shu D et al. Activation of the mucozal immune system in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 122: 1778-83. 3. Weston AP, Wendy LB, Paramjit SB, Miner PB. Terminal ileal Mucosal Mast cells in Irritable Bowel Syndrome. Digestive Diseases and sciences.1993; 38 (9); 1950-1959. 4. Theoharides TC, Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stres. J Neuroimmunol 2004; 146 (1-2):1-12. 5. Cherner JA, Jensen RT, Dubois A, O Dorisio TM, Gardner JD: Gastrointestinal function in systemic mastocytosis. Gastroenterology 1988; 95: 657-667. 6. Baum CA, Bhatia P, Miner PB: Increased colonic mucosal mast cells associated with severe watery diarrhea and microscopic colitis. Dig Dis Sci 1989; 34: 1462-1465. 7. Stefanini GF, Prati E, Ablini MC, Piccinini G, Capelli S, Castelli E, Mazzetti M, Gasbarrini G: Oral disodium cromoglycate treatment on irritable bowel syndrome: An open study on 101 subjects with diarrheic type. Am J Gastroenterol 1992; 87: 55-57. 8. Weston AP, Biddle WL, Bhatia PS, Miner PB Jr. Terminal ileal mucosal mast cells in irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci. 1993; 38: 1950-5. 9. O Sullivan M, Clayton N, Breslin NP et al. Increased mast cells in the iritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2000; 12: 449-57. 10. Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004; 126: 693-702. 11. Jung HP, Poong Lyul R, Hyun SK et al. Mucosal mast cell counts correlate with visceral hypersensitivity in patients with diarrhea predominant- BS. J Gastroenterology. 2006; 21(1): 71-78. 12. Gwee KA, Collins SM, Read NW, et al. Increased rectal mucosal expression of interleukin 1 beta in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome. Gut 2003; 52: 523-6. 13. Rothstein DR: Irritable bowel syndrome. Med Clin North Am 2000; 84: 1247-1257. 14. Thompson WG, Longstreth GF, Drosman DA ve ark. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999;2 (Suppl): 1143. 36 15. Drossman DA. Functional Digestive Disorders. Gastroenterology Türkçe bask 2006; 2: 138-139. 16. rritabl Barsak Sendromu Prof.Dr.Ali ÖZDEN, Türk Gastroenteroloji Vakf , Ankara, 2006;1.Bask : syf: 6-7. 17. Akp nar H. ve Ark. Ege Bölgesinde BS. Turkish J Gastroenterol 1999; 20-21. 18. Saito YA, Schoenfeld P, Locke GRI. The epidemiology of irritable bowel syndrome in North America: a systemic rewiew. Am J Gastro-enterol 2002; 97: 1910-1915. 19. Drossman DA et al: American Gastroenterological Association technical rewiev on irritabl bowel syndrome. Gastroenterology 1997; 112: 2120. 20. Lynn RB, Freidman LS: irritabl bowel syndrome. N Engl J Med1993; 329.** 21. Hasler WL, Owyang C: irritabl bowel syndrome in T Yamada(ed):Text-book of Gastroenterology, Philadelphia. Lippincott, Williams & Wilkins, P. 1999; 1884. 22. Buueno L et al: Mediators and pharmacology of visseral sensitivity; From basic to clinical investigations, Gastroenterology 1997; 112: 1714. 23. Mayer AE, Gedhart GF: Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia. Gastroenterology 1994; 107: 271. 24. Silverman DHS et al: Regional cerebral activity in normal and pathologic prception of visceral pain. Gastroenterology1997; 112: 64. 25. Yamada T. Handbook of Gastroenterology, Lippincott, Philedalphia, 1998; 387-393. 26. Drossman DA, Morris CB, Hu Y Toner BB, Diamont N,Leserman J,Shetzline M,Dalton C,Baangdiwala SI. A prospective assesment of bowel habit in irritabl bowel syndrome: defining an alternator. Gastroenterology 2005; 128: 580-589. 27. Tilisch K, Labus JS, Nalibof BD, Bolus R, Shetzline M, Mayer EA, Chang L, Characterization of the alternating bowel habit subtype in patients with irritabl bowel syndrome. Am J Gastroenterology 2005; 128: 580-589. 28. Guilera M, Balboa A, Mearin F, Bowel habit subtypes and temporal patterns in irritabl bowel syndrome: systematic review. Am J Gastroenterology 2005; 100: 1174-1184. 29.O Donnell LJD, Virjee J, Heaton KW. Detection of pseudodiarrhoea by simple clinical assessment of intestinal transit rate. Br Med J 1990; 300: 439-440. 30.Manning AP, Thompson WG, Heaton KW, at al. Towardspositive diagnosis of irritable bowel. BMJ 1978; 2: 653-654 31.Kruis W, Thieme CH, Weinzierl M, et al. Diagnostic score for the irritabl bowel syndrome: Gastroenterology 1984; 87: 1-7 37 32. Thompson WG, Creed FH, Drossman DA, et al. Functional bowel disorders and abdominal pain. Gastroenterol Int 1992; 5: 75-91 33. Hammer],** Talley NJ. Diagnostic criteria for the irritable bowel syndrome. Am J Med 1999; 107(5A): 55-115. 34. Talley NJ. Irritabl Bowel Syndrome. Current Practice of Medicine 1998, 1: 811-820 35. Hotz J. Irritabl colon, diverticular disease, chronic constipation. Falk Foundation, 1995. s:9-16 36. Kellow JE, Delvaux M, Azpiroz F, et al. Applied neurogastroenterology: physiology/motility-sensation in the functional gastrointestinal disorders. Gut 1999; 45: 11171124. 37. Santos J, Benjamin M, Yang P-C, et al. Chronic stress impairs rat growth and jejunal epithelial barrier function: role of mast cells. Am J Physiol. 2000; 278(6): G847-G854. 38. Tache Y, Martinez V, Million M, et al. Stress and the gastrointestinal tract. III. Stressrelated alterations of gut motor function: role of brain corticotrophin-releasing factor receptors. Am J Physiol 2001; 280(2): GI73-GI77. 39. Chaudhary NA, Truelove Sc. The irritable colon syndrome: a study of the clinical features, predisposing causes, and prognosis in 130 cases. Q J Med 1962; 31: 307-323. 40. Woodman CL, Rrecn K. N'oyes R Jr. Moss C. Fagerholm R. Yagla S|, Summers R. The relationship between irritable bowel syndrome and psychiatric illness. A family study. Psychosomatic 1998; 39: 4J-S4. 41. Creed FH. The relationship between psychosocial parameters and outcome in the irritable bowel syndrome. American Journal of Medicine 1999; 4S. 42. Fowlie S, Fastwood IA, Prescott R. Irritable bowel syndrome; the influence of psychological factors on the symptom complex. / Psychsom Res 1992: 36: 115-180 43. Lancaster-Smith MJ, Prom BJ. Pinto T. Influence of drug treatment on the irritable bowel syndrome and its interaction with psychoneurotic personality. Ada Psycbiatr Scand I "82: 66: 33-41.** 44. Talley NJ. Irritabl Bowel Syndrome. Current Practice of Medicine 1998,1: 811-820 45. Hotz J. Irritabl colon, diverticular disease, chronic constipation. Falk Foundation, 1995, s:9-16 46. Lancaster-Smith MJ, Prom BJ. Pinto T. Influence of drug treatment on the irritable bowel syndrome and its interaction with psychoneurotic personality. Ada Psycbiatr Scand I "82: 66: 33-41. 38 47. Creed FLL Craig T, Farmer RG. Functional abdominal pain, psychiatric illness and life events. Gut 1988; 2: 235-242 48. Mayer FA. Ciebhart GF. Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia. Gastroenterology 1994: 107: 271-293 49. Mertz I, Morgan V, Tanner G, et al. Regional cerebral activation in irritable bowel syndrome and control subjects with painful and rectal distention. Gastroenterology 2000: 118; 842-848 50. Silverman I, Munakata J, Enncs H, et al. Regional cerebral activity in normal and pathological perception of visceral pain. Gastroenterology 1997; 112: 64- 2 51. Tolle TR, Kaufminn F, Siessmeier T, et al. Region-specific encoding of sensory and affective components of pain in the human brain: a positron emission tomography correlation analysis. Ann Seurol 1999 ; 45 : 401. 52. Vlern H, Naliboff B, Muakata J. et al. Altered rectal perception is a biological marker of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1997 109; 40-52 53. Ness IJ, Metcalf A. Gcbhart G. A psychophysiological study in humans using phasic colonic distension as a noxious visceral stimulus. Pain 1990; 43: 377-3 86 54. Munakata J, Naliboff B. Harraf F. el al. Repetitive sigmoid stimulation induces rectal hyperalgesia in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1999;112: 55-63 55.Fukudo S, Nomura T, Hongo M, mpact of corticotropin- releasing factor directly mediates colonic responses to stres. Am J Physiol 1987;253 G582-G586 56.McKendrick MW, Read NW. rritable bowel syndrome- post salmonella infection 194;29:1-3. 57. Illnyckyj A, Choudi SH, Duerksen D, Association of travel related diarrhoea (TD) with irritable bowel syndrome (IBS) a true entity? Gastroentorology 1999; 318: 565-566. 58. Talley NJ. Spiller R: Irritabl Bowel Syndrome: A poorly understood organic disease? Lancet2002; 360: 555-564 59. Wadw PR, Chen J, Jaffe B, Kasem IS, Blakely RD, Gershon MD. Localization and function of a 5HT transporter in crypt ephitelia of the gastrointestinal tract. J Neurosci 1996; 16: 2352-236. 60. Saito YA, Petersen GM, Locke GRI. Et al. The genetics of IBS Clin Gastroenterol Hepatol 2005: 3;1057-65. 61. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology 2006; 130; 1377-90. 39 62. Saito YA, Strege PR, Jester DJ, et al. Sodium channel mutation in the irritable bowel syndrome: Evidence for on ion channelopathy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008; 4: 1152. 63. Whitehead WE, Levy RL, Von Korff M, Feld AD, Palsson OS, Turner M, Drossman DA. The usual medical car efor irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1305-1315. 64. Talley NJ: Pharmacolgic therapy for the irritabl bowel syndrome.Am J Gastroenterology 2003; 98: 750-758. 65. Thompson WG, Heaton KW. Irritable bowel syndrome.2nd ed. Abbington, Oxford: Health Pres, 2003. 45. Klein KB. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome in North America. Am J Gastroenterology 1998; 95: 232-241. 66. Ivey KJ, Are anticholinergics of use in the irritable bowel syndrome? Gasroenterology 1975; 68: 1300-1307 67. Jackson JL, O'Malley PG, Tomkins G, Balden E, Santoro J, Kroenke K. Treatment of functional gastrointestinal disorders with anti-depressant medications: A meta-analysis. Am J Med.;108:65-72, 2000. 68. Clouse RE. Antidepressants for functional gastrointestinal syndromes. Dig Dis Sci, 1994; 39: 2352-2363 69. Hislop IG. Psychological significance of the irritable colon syndrome. Gut 1971; 12: 4557, 70. Clouse RE, Lustman, PJ, Geisman RA, Alpers DH. Antidepressant therapy in 138 patients with irritable bowel syndrome: A five-year clinical experience. Aliment Pharmacol Ther, 1994; 8: 409-116. 71. Creed F, Fernandes L, Guthrie E, Palmer S, Ratcliff J Read N, Rigby C, Thompson D, Tomenson B. The cost-effectiveness of psychotherapy and paroxetine for severe irritabl bowel syndrome. Gastroenterology 2003; 124: 303-317. 72. McElroy SL, Keck RE Jr, Friedman LM. Minimizing and managing antidepressant side effects. / Clin Psychiatry 1995; 56(Suppl 2): 49-55. 73. Kim DY, Camileri M. Seratonin: a mediator of the brain-gut connection. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2698-2709 74. Tack J, Piessevaux H, Coulie B, Fischler B, De Gucht V, Janssens J. A placebo-controlled trial of buspirone, a fundus-relaxing drug, in functional dyspepsia: effect on symptoms and gastric sensory and motor function. Gastroenterology 1999; 116: A325. 40 75. Camilleri M, Mayer EA, Drossman DA et al. Improvement in pain and bowel function in female irritable bowel patients with alosetron, a 5HTrreceptor antagonist. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1149-1159. 76. Degen L, Matzinger D, Merz M, Apel-Dingemanse S, Maecke H, Beglinger C. Tegasorod a 5HT4 reseptor partial agonist, accelerates gastrointestinal transit. Gastroenterolgy 2000; 118: A845. 77. Arai K, Lee F, Miyajama A, Miyatake S, Arai N, Yokota T. Cytokines: Coordinators of Immune and lnflammatory Responses. Annu Rey BiocHern 1990; 59: 783-836. 78. Ayd ntu 0. Sitokinler. In: Tokgöz G, (Klinik immunoloji. 1. bask , Ankara: Ant p A. . Yay nlar , 1997: 85-100. 89. Oppenheim JJ, Ruscetti FW, Faltynek J. Cytokines. Basic & Clinical mmunology. Stites DP, Parslow TG. (eds), e Lange Medical Book 1996; 9:105-24. 80. Borish L, Rossenwasser LJ. Update on cytokines J. Allergy Cimnical mmunology 1996; 97: 719-34. 81. Beutler BA. The role of tumor necrosis factor in health and disease. J Rheumatol 1999 May; 26 Suppl 57:16-21. 82. Wanidworanun C, Strober W: Predominant role of TNF-a in human monocyte IL-10 synthesis. J Immunol 1993; 151: 6853-61. 83. Watanabe Y, Morita M, Ikematsu N, Akaike T. Tumor Necrosis Factor-alpha and Interleukin-l but not interferon-gama induce vaskuler adhesion molekule-1 expression on primary cultured murine hepatocytes. Biochem Biophys Res Com 1995; 209: 335-42. 84. Kroemer G, Andreu J.L, Gonzalo J.A, Ramos J.C.G, Martinez A.C: lnterleukin-2, Autotolerance and autoimmunity. Advances in lmmunology. 1991; (50): 147-222 85. Hirano T, Akira S, Taga T, Kismmoto T. Biological and clinical aspects of interleukin-6. Immunol Today 1990; 11: 443-9. 86. Saito S, Kasahara T, Kato Y, et al. Elevationof amniotic fluid interleukin-6 (IL-6), IL-8 and granolocyte colony stimulating factor (G-CSF) in term and preterm parturiton. Cytokine 1993; 5: 81-8. 87. Schroeder JM, Christophers E. Secretion of novel and homologous neutrophil activayting peptides by LPS-stimulated human endothelial celIs. J Immuno11989; 142: 244-51. 88. Moore KW, O Garra A, De Waal Malefyt R, et al. (IL-10 Ann Rey Immunol 1993; 11: 165-90. 41 89. Mallat Z, Heymes C, Ohan J, Faggin E, Leseohe G, Tedgui A. Expression ot interleukin10 in advanced human atherosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and death. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999 Mar; 19(3): 611-6. 90. Downing LJ, Strieter AM, Kadeh AM, Wilke CA, Austin JC, Hare BD, Burdick MD, Greenfield LJ. IL-1O regulates thrombus-induced inflamation and thrombosis. J immunol 1998 Aug 1; 161(3): 1471-6. 91. Georgescu L, Vakkalanka AK, Elkon KB, Crow MK. lnterleukin-1O promotes activationinduced ceil death ot SLE lymphocytes mediated by fas ligand. J Clin lnvest 1997 Nov 15;100(10): 2622-33. 92. Razluddin S, Bahabri S, Al-Dalaan A, Siraj AK, A mixed Thl/Th2 cell cytokine response predominates in systemic onset juvenile reumatoid arthritis: immunoregulatory IL-1O function. Immunol Immunopathol 1998 Feb; 86(2): 192-8. 93. Okayama Y, Kawakami T. Development, migration, and survival of mast cells. Immunol Res 2006; 34(2): 97-115. 94. Da Silva CA, Reber L, Frossard N. Stem cell factor expression, mast cells and inflammation in asthma. Fundam Clin Pharmacol 2006; 20(1): 21-39. 95. Kobayashi H, Ishizuka T, Okayana Y. Human mast cells and basophils as sources of cytokines. Clin Exp Allergy 2000; 30(9): 1205-1212. 96. Galli SJ, Wedemeyer J, Tsai M. Analyzing the roles of mast cells and basophils in host defense and other biological responses. Int J Hematol 2002; 75(4): 363 369. 97. Theoharides TC, Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J Neuroimmunol 2004; 146 (1-2): 1-12. 98. Santos J, Alonso MC. Pathogenesis of irritable bowel syndrome: The mast cell connection. Reprinted from Scandinavian journal of Gastroenterology. 2005; 40: 129-140. 99. Galli SJ, Dvorak AM, Dvorak HF. Basophils and mast cells: morphologic insights into their biology, secretory patterns, and function. Prog Allergy 1984; 34: 1-141. 100. Suzuki A, Suzuki R, Furuno T, Teshima R, Nakanishi M. N-Cadherin plays a role in the synapse-like structures between mast cells and neurites. Biol Pharm Bull 2004; 27(12): 18911894. 101. Irani AA, Schwartz LB. Neutral protease as indicators of human mast cell heterogeneity. In: Schwartz LB, ed. Neutral proteases of mast cells. Basel Karger: Monogr Allergy 1990; 146-162. 42 102. Robinson C, Benyon C, Holgate ST, Church MK. The IgE-and calcium-dependent release of eicosanoids and histamine from human purified cutaneous mast cells. JID 1989; 93(3): 397-404. 103. Bradding P, Walls AF, Church MK. Role of mast cells and basophils in inflammatory responses. In: Holgate ST, ed. Immunopharmacology of the respiratory system. Harcourt Brace Company, Publishers: Academic press 1995: 53-84. 104. Holgate ST. The role of mast cells and basophils in inflammation. Clin Exp Allergy 2000; 30 (Suppl.1): 28-32. 105. Theoharides TC, Kempuraj D, Sant GR. Mast cell involvement in interstitial cystitis: a review of human and experimental evidence. Urology 2001; 57 (6 Suppl. 1): 47-55. 106. Pothoulakis C, Castagliulo I, LaMont JT. Nerves and intestinal mast cells modulate responses to enterotoxins. News Physiol Sci 1998; 13: 58-63. 107. Dvorak AM, McLeod RS, Onderdonk AB, et al. Human gut mucosal mast cells: ultrastructural observations and anatomic variation in mast cell-nerve associations in vivo. Int Arch Allergy Immunol 1992; 98(2): 158-168. 108. Williams RM, Bienenstock J, Stead RH. Mast cells: the neuroimmune connection. Chem Immunol 1995; 61: 208-235. 109. Berin MC, Kiliaan AJ, Yang PC, Groot JA, Kitamura Y, Perdue M. The influence of mast cells on pathways of transepithelial antigen transport in the rat intestine. JI 1998; 161(5): 2561 2566. 110. Suzuki R, Furuno T, McKay DM, et al. Direct neurite-mast cell communication in vitro occurs via the neuropeptide substance P. JI. 1999; 163(5): 2410-2415. 111. Castagliuolo I, Wang CC, Valenich L, Pasha A, Nikulassin S, Carraway RE. Neurotensin is a proinflammatory neuropeptide in colonic inflammation. J Clin Invest 1999; 103(6): 843849. 112. Ercan F, Çetinel , Contuk G, Çikler E, ener G. Role of melatonin in reducing water avoidance stress-induced degeneration of the gastrointestinal mucosa. J Pineal Res 2004; 37(2): 113-121. 113. Santos J, Yang PC, Söderholm JD, Benjamin M, Perdue MH. Role of mast cells in chronic stress induced colonic epithelial barrier dysfunction in the rat. Gut 2001; 48(5): 630636. 114. Soderholm JD, Yang PC, Ceponis P, Vohra A, Riddell R, Sherman PM, Perdue MH. Chronic stress induces mast cell-dependent bacterial adherence and initiates mucosal inflammation in rat intestine. Gastroenterology 2002; 123(4):1099-1108. 43 115. Kuhn R, Lohler J, Rennick D, et al. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993; 75: 263-74. 116. Mallat Z, Heymes C, Ohan J, et al. Expression of L-10 in advanced human atherosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999 Mar;19(3): 611-6. 117. Rodriguez LA, Ruigomez A. Increased risk of irritable bowel syndrome after bacterial gastroenteritis: cohort study. BMJ 1999; 318: 565-6. 118. Wang LH, Fang XC, Pan GZ. Bacillary dysentery as a causative factor of irritable bowel syndrome and its pathogenesis. Gut 2004; 53(8): 1096-101. 119. Libel R, Biddle WL, Miner PB: Evaluation of anorectal phsiology in patients with Increased Mast Cells. Dig Dis Sci. 1993; 38(5): 877-881. 120. Cooke HJ, Nemeth PR, Wood JD: Histamine action on guinea pig ileal mucosa. Am J Physiol 1984; 246: 6372-6377. 121. Prior A, Read NW. Reduction of rectal sensitivity and postprandial motility by granisetron, a 5-HT-3 receptor antagonist in patients with irritable bowel syndrome. Gut 1990; 31, A1174. 122. Schwartz LB. Mast cells: function and content. Curr Opin Immunol 1994; 6: 91-97. 123. Marshall JS, Beienstock J.The role of mast cells in inflamatory reactions of the airway, skin and intestine. Curr Opin Immunol 1994; 6: 853-859 124. Julia V, Fioramonti J, Bueno L. Mast cell degranulation induces a delay enhancement in the nociceptive response to rectal distention, Gastroenterology.1996; 110(4): A 689. 125. Irvine E.J, Gaebel K, Driman D, Riddel RH, Collns SM: Mucosal mast cells numbers are normal in biopsies of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1995; 108(4): A620. 126. Park CH, Joo YE, Choi SK et al. Activated Mast cells infiltrate in close proximity to Enteric Nerves in Diarrhea- predominant BS. J Korean Med Sci. 2003 Apr; 18(2): 204-10. 127. Simon P. Dunlop, M.D. John Hepden, M.D, et al: Abnormal intestinal permeability in subgroups of diarrhea-predominant Irritable bowel syndromes. Am J Gastroenterology 2006; 101: 1288-1294. 128. Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, et al. Increased rectal mucozal enteroendocrine cells, T lymphocytes and increased gut permebility following acute Campylobacter enteritis and in post-dysanteric BS Gut 2000; 47: 804. 129. Quist RG, Ton-Nu H, Lillienau J. Activation of mast cells b bile acids. Gastroenterology 1991; 101: 446-56. 44 130. Dunlop SP, Jeenkins D, Spiller RC. Distinctive clinical, psychological, and histological features of potinfective Am J Gastroenterology 2003: 98; 1578-93. 131. Q Maahony L, Mc Carthy J, Kelly D, et al. Lactobacillus and bifidobacterium in BS: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 2005: 128; 54151. 45