T (ng/dl)
Transkript
T (ng/dl)
Yaşlanan Erkekte Testosteron Prof. Dr. Önder YAMAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji A.D • Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre 2020 yılında 60 yaş üzeri populasyon artışı: – İngiltere’de %60 – ABD’de %110 – Japonya’da %160 – Kanada’da %200 ABD’de milyon olarak 65 yaş üzeri erkeklerin gelecekte öngörülen sayısı Yaşlı populasyon Mortalite azlığı Fertilite azlığı Davranış değişiklikleri Aile planlaması -Kontrasepsiyon -Evlenmeme -Geç evlenme -Daha az çocuk sahibi olma Mesleki kariyer Ekonomik sıkıntılar Daha uzun yaşam -Daha sağlıklı çevre -Daha iyi sağlık bakımı -Teknolojik ilerleme Yaşlanan erkek ve hormonal değişim • Hem kesitsel hem de longitudinal çalışmalarda erkeklerde yaşlanma ile testosteron düzeyinde azalma olduğu gösterilmiştir. Testosteron • • • • % 95 Testis % 5 Adrenal Günlük üretim 6-7 mg Normal sınırı 300-1000 ng/dl Total, Serbest ve Bioavailable • Total testosteron – Biolojik olarak inaktif, SHBG’e bağlı testosteron (60%) – Albumine bağlı testosteron (38%) – Bağlı olmayan ya da serbest testosteron (2%) içerir Bioavailable testosteron – Serbest ve albumine bağlı testosteron www.issam.ch; Türk Androloji Derneği Total Testosteron (T), Seks Hormon Bağlayan Globulin (SHBG), Serbest Testosteron (FT) ve Yaş 1250 FT (ng/dL) x 100 1000 750 SHBG (nmol/dL) 500 T (ng/dL) 250 0 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 - 74 75 - 84 85 - 100 Yaş Yaşlanan erkek ve hormonal değişim • 3. dekattan sonra azalma başlar. Ancak tüm yaşlı erkeklerde hipogonadizmin semptom ve bulgularının görülmesi zorunlu değildir. • 50 yaş üzerinde azalma %1/yıl – 60 yaş altı %7 hipogonadizm – 60 yaş üzeri %20 hipogonadizm – 80 yaş üzeri %35 hipogonadizm Yaş- Testosteron Seviyesi Çalışma Yaş T (nM) T (ng/dl) Vermeulen ve ark. 45 - 54 6,3 - 35,8 182 - 1032 55 - 64 6,0 - 33,0 173 - 951 65 - 74 4,5 - 31,8 130 - 917 20 - 29 10,7 - 28,8 310 - 830 30 - 39 10,4 - 28,8 300 - 830 40 - 49 9,7 - 24,3 280 - 700 50 - 59 8,3 - 21,8 240 - 630 60 - 69 7,3 - 18,7 210 - 540 70 - 79 5,9 - 17,0 170 - 490 Schatzl ve ark. Geç Başlayan Hipogonadizm Sıklığı • Massachusetts Male Aging Study (MMAS) • n:1691 erkek (40-70 yaş ) • Androjen Yetersizlik Sendromu: (ADAM skalası, Testosteron ve serbest testosteron ölçümü. Başlangıç ve son) – T1 T2 ortalama 8.8 yıl (7-10.4 yıl) – 48-59: %4.1 → %7.1 – 60-69: %4.5 → %11.5 – 70-79: %9.4 → % 22.8 • Çalışma başlangıcında ortalama androjen yetersizlik sendromu %6.0, sonunda %12.3 • 2.4 milyon Amerikalı erkekte androjen yetersizlik sendromu mevcut. • Bir yılda 481.000 olgu eklenmekte. • Prevelans yaş ile artmakta. Andre B ve ark J Clin Bioendoc.&Met. 2004 Türkiye’de Geç Başlayan Hipogonadizm Türkiye nüfusu Erkek nüfusu 45-65 yaş nüfusu 65 yaş ve üstü nüfus : : : : 71.789.000 36.221.000 5.699.000 1.915.000 45 yaş üstü nüfus : 7.614.000 Türkiye’de Geç Başlayan Hipogonadizm – Prevelans Çalışması Türk Androloji Derneği: Akademik Danışmalık Schering: Sponsorluk Yüz yüze görüşme 19 şehir-1225 Erkek – İstanbul, Bursa, Kocaeli, Tekirdağ, İzmir, Aydın, Denizli, Ankara, Konya, Kayseri, Adana, Antalya, Isparta, Samsun, Zonguldak, Trabzon, Gaziantep, Diyarbakır, Erzurum. Araştırma tarihi: 14 Kasım - 14 Aralık 2005 Türkiye’de Geç Başlayan Hipogonadizm AMS Altgrupları : 1,2,3,4,5,9,10 : Somatik 6,7,8,11,13 : Psikolojik 12,14,15,16,17 : Seksüel Toplam skor: 17-26 : Yok 27-36 : Hafif 37-49 : Orta 50+ : Ağır Türkiye’de Geç Başlayan Hipogonadizm Olguların % 82’si en az bir psikolojik semptoma evet cevabı vermiştir, %83’ü somatik semptoma, %75’i seksüel semptoma evet cevabı vermiştir. Bütün semptomların ağırlığı 60 yaştan sonra artmaktadır. Semptomlara sahip 81.6 N=1225 83.2 18.4 16.8 Psikolojik Somatik 74.7 25.3 Cinsel Semptomlara sahip değil Varılan Sonuç • Türkiye’de geç başlayan hipogonadizm sıklığı % 54’tür • Yaş arttıkça AMS skoru ve altgrupları artmaktadır. • Ensık – Doğu Anadolu: % 64 – İç Anadolu : % 62 • En az – Marmara – Karadeniz : % 45 : % 49 Varılan Sonuç • Kent ve kırsal bölgeler arasında anlamlı farklılık yok. • En fazla semptom: – Psikolojik – Somatik – Seksüel : Hafif : Hafif : Ağır • Batı ülkeleriyle karşılaştırıldığında AMS skorları arasında korelasyon mevcut • Türkiye’de psikolojik semptomlar altgrubuna daha sık rastlanmakta. • Seksüel grupta ise şiddetli semptom skoru daha fazla karşımıza çıkmaktadır. Yaşlanan erkekte neden testosteron azalır? • Leydig hücelerinden T üretiminde azalma • Leydig hücre sayısında azalma • Hipotalamus-hipofiz-testis aksındaki bozulmaya bağlı LH sekresyon ve salınımında azalma • İleri yaşta SHBG düzeyinde artmaya bağlı fonksiyonel testosteronda azalma • Androjen reseptör sayısında ve duyarlılığında bozulma ??? Schreiber and Ziemer. JDDG 6: 273-289, 2008 Erkeklerde Testosteronun etkileri: Anabolik ve androjenik pek çok etkileri vardır Testosteron 5 alfa redüktaz DHT Cinsel diferensiasyon Vücut kıllanması Yağ oluşumu Prostat boyutu ve fonksiyonu Testosteron Cinsel diferensiasyon Adale kitlesi Kemik kitlesi Kemik iliği Eritropoetin üretimi Psikotropik etki Erektil fonksiyon Aromataz Östradiol Kemik kitlesi Epifiz kapanması Psikotropik etki Hipofiz feed-back Prostat boyutu ve fonksiyonu Viropoz Andropoz Yaşla ilgili hipogonadizm Erkek menapozu Erkek klimakterimu Azalmış testosteron sendromu ADAM PADAM Yaşlanan erkek sendromu Geç başlangıçlı hipogonadizm (GBH) • International Society for the Study of Aging Male (ISSAM): 2002 • International Society of Andrology (ISA), European Associaton of Urology (EAU) and ISSAM: 2005 • ISA, ISSAM, EAU, European Academy of Andrology (EAA) and American Society of Andrology (ASA): 2009 GBH tanımı • GBH; yaşlanan erkeklerde sessiz başlayan ve yavaş ilerleyen klinik ve biyokimyasal bir sendromdur. Wang et al. Eur Urol 55: 121-130, 2009 GBH tanımı- EAU Kılavuzları • Normal pubertal gelişim göstermiş ve sekonder seks karakterleri normal olan erkeklerde gelişen hipogonadizmdir HİPOGONADİZM ETYOLOJİ Primer hipogonadizm Sekonder hipogonadizm Hedef organ direnci * Androjen direnci ya da 5 alfa redüktaz eksikliğinden dolayı feminizasyon * Aromataz eksikliğine bağlı östrojen yetmezliği Testiküler sebebler Hipotalamik sebebler Pituiter sebebler * Klinefelter sendromu * Orşit * Konjenital ya da kazanılmış anorşi * İnmemiş testis * Testiküler tümör * İdiopatik hipogonadotropik hipogonadizm * Kalman Sendromu * Konjenital büyüme ve gelişme geriliği * Hipopituiterizm * Pituiter tümör Yaşla ilişkili hipogonadizm Geç başlayan hipogonadizm Androjenler erektil fizyolojinin metabolik ve yapısal bileşenlerini devam ettirmede kritik bir role sahiptir Nöral Metabolik Erektil Fizyoloji Yapısal Androjenler T/DHT Hipogonadizmde Klinik Belirtiler ve Bulgular Erektil Disfonksiyon Cinsel istek Azalması Lipit metabolizma bozukluğu Insülin res. resistansı Penis boy- volümü azalması Düz kas oranının azalması Testosteron Yetersizliği Abdominal obesite Osteoporoz Kendini iyi hissetmeme Sıcak Basmaları Miyokardiyal fonksiyon ve dolaşım bozukluğu Hematopoezin azalması Geç Başlangıçlı Hipogonadizm’in Klinik Tablosu: • Cinsel fonksiyon bozukluğu • Bilişsel fonksiyonlarda bozulma (entellektüel kapasitede azalma, depresif ruh hali, huzursuzluk, konsantrasyon bozukluğu) • Uyku bozukluğu • Adale kitlesinde ve gücünde azalma • Visseral yağ dokuda artış • Kıllanmada azalma ve cilt değişiklikleri • Kemik mineral dansitesinde azalma, osteopeni, kırık oluşma riskinde artma Schreiber and Ziemer. JDDG 6: 273-280, 2008 Klinik Semptomatoloji Klinik Tanı- EAU Kılavuzları: 2012 Bu çalışmada kümülatif ölüm, kardiovasküler hastalığa (KVH) bağlı ve kansere bağlı ölüm araştırılmıştır • 3518 erkek 17 yıl süre ile takip edilmiş • Yaşa göre düzeltilmiş HR değeri(T< 200 ng/dl vs T=410509 ng/dl) - Tüm ölümler için risk 1,93 (p=0,03) kat - Kansere bağlı ölümler için risk 3,3 (p=0,03) kat - KVH bağlı ölümler için risk 1,93 (p=0,28) kat artmış Hipogonadizm ve Sağkalım Düşük serum T seviyeleri erkeklerde, retrospektif olarak artmış mortalite ile ilişkilidir Serum T seviyesinin 240 ng/dl altında olması ölüm için bağımsız bir risk faktörü olarak gösterilmiştir. • Klinik tablo: GBH tanısı – Kesin tanı koydurmaz, tanıya yönlendirir. – Tarama sorgulamaları: – ADAM sorgulaması » 10 soru var » 1. ve 7. soru veya herhangi 3 soru “EVET” ise sonuç pozitif – AMS skalası: 17 soru var ve yakınmalar “yok”, “hafif”, “orta”, ciddi”, “çok ciddi” olarak değerlendiriliyor. » 17-26 puan: Yakınma yok » 27-36 puan: Hafif » 37-49 puan: Orta » 50 puan üzeri: Ciddi GBH tanısı –Biyokimyasal tanı • Klinik tablosu olan yaşlanan erkeklerde ilk olarak serum TT düzeyi ölçümü yapılmalıdır. • Ölçüm için kan sabah 07.00-11.00 arasında alınmalıdır. Biyokimyasal tanı • TT 350 ng/dl (12 nmol/lt): TRT gerekli değil • TT düzeyi 230 ng/dl (8 nmol/lt): TRT uygun • TT düzeyi 230-350 ng/dl arasında: – TT ve SHBG düzeyleri yoluyla ST düzeyinin hesaplanması gereklidir. Buna hesaplanan ST düzeyi adı verilir ve sayfasında bulunan formül ile kolayca hesaplanabilir. – ST düzeyi için alt sınır 65 pg/ml (225 pmol/lt) kabul edilmektedir. – Biyoavailable testosteron için önerilen bir sınır değer yoktur. Wang et al. Eur Urol 55: 121-130, 2009 Biyokimyasal tanı • Düşük testosteron değeri plan kişilerde 2. bir T ölçümü ile beraber LH, FSH ve prolaktin düzeyi ölçümü de yapılmalıdır. Wang et al. Eur Urol 55: 121-130, 2009 Klinik Tanı- EAU Kılavuzları: 2012 • Hipogonadizm semptomatik hastalarda irdelenmelidir • TT düzeyi 230 ng/dl - 350 ng/dl arasında olanlarda TT düzeyine 2 kere bakılmalıdır • FT ve SHBG tanıyı kuvvetlendirmek için istenmelidir TESTOSTERON TEDAVİSİ Faydaları • Cinsel istekte normalleşme • Erektil fonksiyonda iyileşme • Kas gücünde artış • Santral yağda azalma • Kemik dansitesinde artış • Kognitif fonksiyonunda iyileşme • Fiziksel performansta iyileşme • Hayat kalitesinde iyileşme • Artmış yaşam beklentisi Riskleri • Prostat kanseri riski ??? • BPH progresyonu • Polistemi • Uyku apnesi görülmesinde artış • Sıvı retansiyonu • Koroner arter hastalığı ??? • Jinekomasti • Priapism • Akne Güncel ART’nin hedefleri nedir? • Fizyolojik T düzeylerini sağlamalı (400-800 ng/ml) • Sirkadiyan ritim oluşturmalı • Dozu ayarlanabilmeli ve gerektiğinde hemen tedavi kesilebilmeli • Lokal veya sistemik (prostat, serum lipit düzeyi ve KC üzerinde) olumsuz etkisi olmamalı • Hem androjenik hem de anabolik özellikleri olmalı • Kullanım kolaylığı sağlamalı • Maliyeti makul olmalı • Kolay ulaşılabilmeli Androjen replasman yöntemleri 1- ORAL Oral - Mesterolon (Proviron 25 mg) - Oral T. Undekanoat (Virigen 40 mg caps) Bukkal: Metenolon (Striant 30 mg) Sublingual 2- SUBKUTAN 3- İNTRAMÜSKÜLER 4- TRANSDERMAL INTRAMUSKULER UYGULAMA • Testosteron propionat, enantat ve spionat: – Sirkadiyan ritim olmaz, ancak maliyeti uygundur – Sık enjeksiyon gerekir. Bu nedenle uzun dönem kullanım için kullanımı pratik değildir. – İki enjeksiyon arası ciddi dalgalanmalar olabilir. • INTRAMUSKULER UYGULAMA T. undekanoat IM : – 1000 mg’lık tek enjeksiyondan 1 hafta sonra serum T düzeyi artar ve 12 hafta yüksek düzey sağlar. – Sabit serum T düzeyi sağlar. Supra-fizyolojik T düzeyi olmaz. – Yaşlılarda yan etki çıktığında ilacın kesilmesi sorundur. – 2004 yılında pazara girdi. Genç hastalarda standart tedavi olmaya aday bir yöntemdir. TRANSDERMAL UYGULAMA • Skrotal yama: – 2-4 saat içinde T düzeyi artar ve 22-24 saat etki sürer. – Akşam uygulandığında sabah pik düzeyi sağlar, fizyolojik ritmi taklit eder. – 15 mg T içerirler. 24 saatte 6 mg salınır. – Dezavantajları: • Yeterli skrotal yüzey olmalıdır • Skrotum cildinin traş edilmesi gereklidir • %5-8 cilt irritasyonu yapabilirler • Pahalıdırlar TRANSDERMAL UYGULAMA • Non-skrotal yama: – 12.2 mg testosteron içerirler. 24 saatte 2.5 mg salınır. Genelde 2 yama gerekir. – Yapıştırıldıktan sonra 8-12 saat içinde T düzeyi artar ve 24 saate normale iner. – Dezavantajları: • Cilt irritasyonu yaparlar. %10-20 civarında cilt reaksiyonuna bağlı kullanımı bırakma söz konusudur. – Cilt reaksiyonunu ortadan kaldırmak için uygulama alanına önce Triamsinolon %0.1 sürülebilir • Pahalıdırlar TRANSDERMAL UYGULAMA • Testosteron jel: – %1’lik anhidröz alkol jelidir (2.5 ve 5 gr). Karına, omuza, kol üst kısmına uygulanabilir. – 5-10 gr/gün doz yeterlidir. 5 gr’lık doz içeren jelin yaklaşık %10’u (50 mg T) emilir. – Uygulamadan 5 dakika sonra kurur, 30 dakika sonra serum düzeyi artar. Hızlı emilir. TRANSDERMAL UYGULAMA – Yüzey alanı büyütüldüğünde %20-30’luk bir düzey farklılığı olur. – Deri rezervuar rolü oynar, dereceli olarak deriden dolaşıma salınır. Jel bırakıldığında ciltteki rezervuar bitinceye kadar 3 gün etki devam eder. – Sabit T düzeyi sağlar, dalgalanma olmaz. TRANSDERMAL UYGULAMA – İyi tolere edilir. %5 civarında cilt reaksiyonu olabilir. Başka anlamlı yan etki yoktur. – Alkol içerdiği için mukozaya uygulanmamalı. Genital bölge yüksek 5-alfa redüktaz enzim içeriğinden dolayı uygun bir alan değildir. – Partnerle 6 saat sonra temas aktarımı önler. – Jel tüm mevcut formulasyonlar içinde en iyi farmakodinamik özelliğe sahip formdur. Hangi tedaviyi tercih edelim? • Gençlerde: Uzun süreli, stabil fizyolojik T düzeyi sağlayan formlar – T.Undekanoat I.M. Form • Yaşlılarda: Erken etkili, stabil fizyolojik T düzeyi sağlayan ve yan etki, özellikle prostat ile ilgili, çıktığında hemen kesilebilecek formlar – Non-skrotal yamalar – T jel Hangi tedaviyi tercih edelim?EAU Kılavuzları 2012 Gençlerde Yaşlılarda TRT Kontrendikasyonları- EAU Kılavuzları TRT Risk Faktörleri-EAU Kılavuzları • TRT ve meme kanseri gelişim açısından az sayıda hasta içeren çalışmalar olsa da güçlü kanıtlar mevcut değildir • Randomize kontrollü çalışmalar TRT ile Prostat Ca gelişimi açısından herhangi bir ilişki göstermemiştir • TRT , yeni kardiovasküler hastalık ve obstrüktif uyku apnesi ile ilişkili değildir Güvenli Bir Tarama yapılmalı • PRM • PSA • Lipid profili • Hemoglobin ve hematokrit – Tedavi öncesi – İlk yıl her üç ayda bir – Sonra yıllık TRT Takip Güvenli Bir Tarama yapılmalı-EAU Kılavuzları • BMD ölçümü sadece TRT öncesi anormal BMD değeri olan hastalarda bakılmalıdır • Hematokrit 3, 6 ve 12.ay, yıllık olarak devam edilmeli • PSA 3,6 ve 12.ay, yıllık olarak devam edilmeli • Rutin Kardiolojik kontrole gerek yoktur TRT ve PSA düzeyi • PSA düzeyi < 2 ng/ml TRT • PSA düzeyi 2-4 ng/ml Detaylı inceleme TRT • PSA düzeyi > 4 ng/ml Biyopsi TRT • TRT esnasında – 6 ayda 0.5 ng/ml ve 12 ayda 1 ng/ml PSA artışı – PSA’nın 4 ng/ml’nin üzerine çıkması durumunda TRT kesilmeli ve prostat kanseri yönünden araştırma yapılmalıdır. Namiki et al. Int J Urol 15: 377-383, 2008 Sonuç: • Klinik tablo (+) ve TT düşükse TRT verilebilir. • TRT için bir yaş sınırı yoktur. • TRT öncesi prostat sağlığı açısından kontrol yapılmalıdır. Sonuç: • Çabuk etkili ve yan etkisi olduğunda hemen kesilebilecek olan testosteron formları verilmelidir. • TRT verilen erkekler düzenli olarak kontrol edilmelidirler. İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER