Onkolog Gözüyle HCC, Dr. Umut Kefeli
Transkript
Onkolog Gözüyle HCC, Dr. Umut Kefeli
Onkolog Gözüyle HCC Dr. Umut Kefeli HEPATOSELÜLER KARSİNOMDA 3N1K 11.Aralık.2013,İstanbul HCC: Dünyada En Sık Görülen 6. Kanser Akciğer 1.352.232 Meme 1.151.298 kolon/rektum 1.023.152 Mide 933.937 Prostat 679.023 Karaciğer 626.162 Serviks 493.243 Özefagus 462.117 Mesane 356.557 Non-Hodgkin Lenfoma 300.571 Oral Cavite 274.289 Over 204.449 Corpus Uteri 198.783 0 200.000 400.000 600.000 800.000 1.000.000 1.200.000 1.400.000 1.600.000 Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. Pons-Renedo F, et al. Med Gen Med. 2003;5:11. 2 5 6 7 Estimated New Cancer Cases and Deaths Worldwide for Leading Cancer Sites by Level of Economic Development, 2008. Source: GLOBOCAN 2008. • E>K • > %80 hastada siroz zemininde gelişmektedir. • Siroz gelişiminden sonra yıllık HCC gelişme riski % 23’dür. • % 85.5 hastada HBV veya HCV enfeksiyonu vardır Ann Oncol (2013) 24 (suppl 2): ii15-ii23 doi:10.1093/annonc/mdt053 Coğrafik Dağılıma Göre HSK Risk Faktörleri 20% Asya/Afrika Avrupa/Kuzey Amerika Japonya Hepsi 50–70% HCV 70% 70% 10–20% 10%-20% HBV 10–20% 10–20% Alkol Diğer ≤10% 0 20 40 60 80 Vaka (%) HCV = hepatit C virus; HBV = hepatit B virus Llovet JM. Lancet 2003;362:1907–17 • Erken evre hastalıkta 5 yıllık sağkalım oranları % 70’lere çıkabilmektedir. • Çoğunlukla ileri evrede tanı koyulabilemektedir. • Prognoz kötüdür. TNM sınıflamasına göre %16 HCC Evrelendirme Sistemleri System Tumor Staging Liver Function Health Status Bilirubin, alkaline phosphatase Karnofsky Europe-US GETCH/ French PVT; AFP < 35 or > 35 ug/L CLIP Number of nodules, tumor > or < 50% area of liver, and PVT; AFP< 400 or ≥ 400 ng/mL CTP No BCLC Tumor size, number of nodules, and PVT CTP PST TNM Number of nodules, tumor size, presence of PVT, and presence of metastasis No No JIS TNM CTP No Okuda/ Tokyo Tumor > or < 50% of cross-sectional area of liver Ascites, albumin, and bilirubin No CUPI TNM; AFP< 500 or ≥ 500 ng/mL Bilirubin, ascites, alkaline phosphatase Symptoms Asia Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-716. HCC: Tedavi seçimi “En erken evre” (A1) “erken evre” (A2 - A4) “ara evre” (B) Tek nodül < 3 cm PS 0 1-3 nodül < 3 cm PS 0 Büyük veya multinodüler PS 0 Portal HT Bilirubin Rezeksiyon Tx % 30-40 küratif “terminal” (D) Büyük veya multinodüler Portal inv,N1,M1,PS 1 - 2 Yaygın tm, Child-C, PS > 2 Vasküler invazyon Ekstrahepatik yayılım Eşlik eden hastalık yok “ileri evre” (C) var RF TAKE Sistemik Tedavi Semptomatik (destek) % 60-70 palyatif Barcelona Liver Cancer Clinic Staging System Bruix J, Hepatology 2005 Tedavi Multidisipliner yaklaşım hasta sağkalımını artırmaktadır. RADYOLOG ONKOLOG HEMŞİRE HEPATOLOG HASTA DESTEK TEDAVİ UZMANI CERRAH PATOLOG AİLE HEKİMİ İleri evre HCC’nin tedavisinde sistemik tedavilerin rolü nedir? • Kemoterapi • Hormonal ilaçlar – Antiöstrojenler Tamoxifen, Megesterol – Somatostatin analogları Octreotide, Lanreotide • İmmünmodülasyon Hormonal İlaçlar İlaçlar • Tamoksifen • Megesterol • Somatostatin analogları Di Maio M. World J Gastroenterol 14:1682-9, 2008. Hormonal Tedavi Sonuç • TMX ve kombinasyonları; – Sağkalım avantajı göstermemiştir • (7 çalışmayı içeren metaanaliz). • SMS analogları; – Etkinlik yok Llovet JM. Hepatology 37:429-42, 2003. Becker G. Hepatology 45:9-15, 2007. Kemoterapi KT başarısızlık/intolerans nedenleri • A)“dual problem” • HCC’nin yaygınlığı • Altta yatan karaciğer hastalığının derecesi – – – – Child-Pugh sınıfı Bilirübin düzeyi Portal hipertansiyon varlığı HBV, HCV etiyolojisi • Ortalama tanı yaşı 74, PS düşüklüğü • SONUÇ: tedavi toleransı az tedavi şansı az yaşam beklentisi az 13 KT başarısızlık/intolerans nedenleri • B) Kemorezistans: • MDR gen aşırı ifadesi, p-glikoprotein artışı “ drug efflux” • Glutatyon-S-transferaz aktivitesi artışı • Mutant p53 ve topoizomeraz IIA artmış ekspresyonu Chou YY et al. Hepatology 12: 569-575, 1997 Huang C et al. J. Pharm. Pharmacol. 64(12),1741–1750 (2012) Chen MC et al. Hepatology 53(1),148–159 (2011) no conventional systemic chemotherapy has provided response rates >25% and prolonged survival in patients with advanced HCC 14 Kemoterapi Wrzensinski SH. Clin Liver Dis 15:423-41, 2011. Yeni tedavi yaklaşımları 16 EGFR ekspresyonu fazla Raf kinaz enzim aktivitesi fazla VEGF aktivitesi fazla (vasküler tümör ) Wnt/B-catenin yolağı aktivasyonu Yeni tedavi yaklaşımları • EGFR inhibitörleri (faz 2/3 çalışmalar) • EGFR tirozin kinaz inhibitörleri • Erlotinib (faz 2, SD %32, mOS 6 ay) • Gefitinib (faz ½) • Anti-VEGF ajanlar • Bevasizumab (tek ajan SD %72) • Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (anti-apoptotik etki) • Flavopiridol • Bortezomib • Raf kinaz inhibitörleri • Sorafenib Abou-Alfa GK et al. J Clin Oncol 24: 4293-4300, 2006 18 Yeni tedavi yaklaşımları • Raf kinaz inhibitörleri • Sorafenib (multikinaz inhibisyonuRas/Raf/VEGFR/PDGFR) 19 Sorafenib Tümör Hücresi Proliferasyonu ve Anjiogenezi Hedefler Tümör Hücresi Endotel Hücre / Perisit HGF Parakrin uyarı PDGF-b VEGF Otokrin Apoptosiz yol PDGFR-b VEGFR-2 RAS RAF RAS Mcl-1 RAF Sorafenib Mitokondri MEK ERK Sorafenib HIF Nükleus HGF PDGF VEGF Proliferasyon Survi Mitokondri MEK Apoptosiz Avila MA. Oncogene. 2006;25:3866-3884. Liu L. Cancer Res. 2006;66:11851-11858. ERK Nükleus Anjiogenez Farklılaşma Proliferasyon Migrasyon Tubüler formasyon SHARP Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assesment Randomized Protocol SHARP: HCC’de Sorafenib Faz III Çalışma N=602 Hasta alım kriterleri • İleri evre HCC* • CP A • ECOG PS 0-2 • Önceden sistemik tedavi almamış R A N D O M İ Z A S Y O N Sorafenib 200 mg 2x2 (n=299) Plasebo (n=303) 1:1 *Cerrahi yada loko-rejyonel tedavi sonrası progrese olanlar dışlanmıştır. TTSP = Semptomatik progresyona kadar geçen süre. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. Birinci sonlanım noktası •OS •TTSP† İkinci sonlanım noktası •TTP •HKO •Güvenilirlik‡ SHARP: Radyolojik Progresyona Kadar Geçen Medyan Süre (Bağımsız Merkezi Gözden Geçirme) Radyolojik Progresyon Olasılığı 1.00 0.75 0.50 Sorafenib (n=299) Medyan TTRP: 5.5 ay 0.25 Plasebo (n=303) Medyan TTRP: 2.8 ay HR 0.58 (95% CI: 0.45-0.74) P<0.001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Randomizasyon Sonrası Geçen Süre (ay) Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. 11 12 SHARP: Medyan Genel Sağkalım Sağkalım Olasılığı 1.00 Sorafenib (n=299) = 10.7 ay Plasebo (n=303) = 7.9 ay 0.75 1 yıllık sağkalım oranı %44 vs %33 0.50 0.25 HR 0.69 (95% CI: 0.55-0.87) P<0.001 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Randomizasyon Sonrası Geçen Süre (ay) Sorafenib, ileri evre HCC’li hastalarda OS’ yi uzattığı gösterilen ilk sistemik tedavidir. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. SHARP: RECIST Yanıtı Hasta (%) End Point Sorafenib (n=299) Plasebo (n=303) P değeri 0.009 1-yıl survi 44 33 Tam Yanıt 0 0 Kısmi Yanıt 2 1 0.05 Stabil Hastalık 71 67 0.17 HKO 43 32 0.002 HKO = Hastalık kontrol oranı Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. N/A SHARP: Hasta Alt Grup Analizleri Sorafenib® Medyan OS farkı 16 Plasebo 2.8 3.1 2.0 6.1 2.3 4.5 3.3 2.2 4.3 ay ay ay ay ay ay ay ay ay HR = 0.69 (95% CI: 0.55–0.87) p<0.001 HR=0.79 (95%CI: 0.51–1.22) HR=0.75 (95%CI: 0.49–1.14) HR=0.58 (95% CI: 0.37–0.91) HR=0.76 (95% CI: 0.50–1.16) HR=0.68 (95% CI: 0.50–0.95) HR=0.71 (95% CI: 0.52–0.96) HR=0.77 (95% CI: 0.60–0.99) HR=0.52 (95% CI: 0.32–0.85) 14.5 14.0 13.3 14 11.9 11.9 Medyan OS (ay) 12 10.7 10.3 9.9 10 10.2 8.8 8.8 8.9 8.9 8.0 7.9 8 7.0 6.7 5.6 6 4 2 0 toplam n=602 Önceleyen küratif tedavi2 n=158 Önceleyen TACE2 n=176 HCV3 n=178 Alkolik siroz4 n=159 ECOG PS 05 n=325 ECOG PS 1–25 n=277 MVI ve/ MVI veya EHY6 ve/veya EHY yok6 n=421 n=181 Alt grup analizi 1. Llovet JM, et al. N Engl J Med 2008;359:378–90; 2. Galle P, et al. EASL 2008, Milan, Italy; 3. Bolondi L, et al. ASCO GI 2008, Orlando, FL, USA 4. Craxi A, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA; 5. Raoul J, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA; 6. Sherman M, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA SHARP: Advers Olaylar Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. Hasta İçleme Kriterleri • • • • İleri evre HSK* Child–Pugh A ECOG PS 0–2 Önceleyen sistemik tedavi almamış Randomizasyon (2:1) (n=226) Asya-Pasifik Çalışması: Dizayn Sorafenib 200 mg2x2 (n=150) Plasebo (n=76) Cheng AL. Lancet Oncol 10: 25–34, 2009 Sonlanım† • OS • TTSP • TTP • HKO • Güvenilirlik‡ Asya-Pasifik Çalışması: Medyan Genel Sağkalım 1.00 Sorafenib (n=150) = 6.5 ay Placebo (n=76) = 4.2 ay Survi olsılığı 0.75 HR=0.68 (95% CI: 0.50–0.93) p=0.014 6-aylık sağkalım: %53 vs %37 0.50 0.25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Ay Cheng AL. Lancet Oncol 10: 25–34, 2009 16 18 20 22 Asya-Pasifik Çalışması: TTP Progresyon olmama olasılığı 1.00 Sorafenib (n=150) = 2.8 ay Placebo (n=76) = 1.4 ay 0.75 HR=0.57 (95% CI: 0.42–0.79) p=0.0005 0.50 0.25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Ay Cheng AL. Lancet Oncol 10: 25–34, 2009 16 18 20 22 Asya–Pasifik1 vs. SHARP2: başlangıç hasta özellikleri Medyan yaş (aralık), yıl Cinsiyet (erkek), % ECOG PS (0/1/2), % MVİ, % EHY, % BCLC evresi (B/C), % HBV/HCV, % Tümör bölgesi sayısı, % 1 2 3 ≥4 Hastalık alanı, % Akciğer Lenf nodu BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer; HBV = hepatitis B virus; HCV = hepatitis C virus. Asya–Pasifik (n = 226) SHARP (n = 602) 51 (23–86) 85 26/69/5 35 69 4/96 73/8 67 (21–89) 87 54/38/8 38 51 17/82 18/28 11 35 20 35 44 31 12 13 50 32 21 26 1. Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25–34. 2. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90. Faz II PFS, HR:0.58, %95 CI=0.49-0.69, p<0.001 OS, HR:0.66, %95 CI=0.55-0.78, p<0.001 Zhang T. Anti-Cancer Drugs 21:326-32, 2010. GIDEON (Global Investigation of therapeutic decisions in hepatocellular carcinoma and of its treatment with sorafeNib) Çalışması GIDEON: Sorafenib ile Tedavi Edilen Rezektabl Olmayan HSK Hastalarında Global, Gözlemsel Çalışma • Sorafenib ile değişik coğrafi bölgelerde (Avrupa, ABD, Latin Amerika, Asya-Pasifik) ek etkinlik ve güvenlik verilerinin (özellikle Child B alt grubunda) toplanması amaçlı • Final Analiz: 3202 hasta • Tedavinin başında hastaların %61.5’i CP-A ve %20.8’i CP-B idi. • % 40 ECOG PS:0, %43 PS:1 • 800 mg/gün (%75) vs. 400 mg/gün (%22) GIDEON: Final Analiz GIDEON: Final Analiz (2013 ASCO) CP status is a strong prognostic factor for OS in HCC pts. GIDEON: Sorafenib ile Tedavi Edilen Rezektabl Olmayan HSK Hastalarında Global, Gözlemsel Çalışma • Sorafenib güvenlilik profili karaciğer fonksiyonlarından bağımsız olarak genellikle tolere edilebilir ve yönetilebilir idi. • 800 mg/gün dozu daha etkili ve daha uzun kullanım ( 12.3 vs. 9.7 hafta), daha uzun GS ( 9.3 vs. 7.1 ay) • Tedaviye bağlı ciddi AO ve tedaviyi sonlandırma CP-B hastalarında CP-A hastalarına göre daha yüksek idi. Diğer hedefe yönelik ajanlar Welker MW, Trojan J. Cancer Management and Research,2013:5 Diğer anti-VEGF ajanlar • Bevasizumab MoAb, Faz 2 çalışmalarda % 15 RR • GemOX + Bevasizumab RR • CapeOX + Bevasizumab • Kombinasyon > GemOX/CapeOX ???? • Erlotinib + Bevasizumab vs. Sorafenib faz III devam ediyor Diğer anti-VEGF ajanlar • Ramucirumab MoAb, VEGFR2 inhibisyonu • Faz III Sorafenib sonrası Ramucirumab vs. Plasebo Sistemik tedaviler Cabozantinib RET,MET;VEGFR2 Journal of Hepatology 2013 vol. 59 392–395 Second line None Ongoing Adjuvan Tedavi ??? Sorafenib vs Placebo After Curative Resection/Ablation Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study 236 Recruitment centers globally (North America, Europe, Asia-Pacific) Study start date: August 2008 Prior treatment Resection RFA PEI Eligibility criteria Child-Pugh score 5-7 Intermediate or high risk of recurrence Randomization 1:1 (n = 1115) Stratification Prior curative treatment Geographical region Sorafenib 400 mg bid Placebo Primary endpoint Secondary endpoints Time to recurrence OS Biomarkers Patient-reported outcomes OS, overall survival; PEI, percutaneous ethanol injection; RFA, radiofrequency ablation. http://clinical trials.gov. ClinicalTrials.gov identifier # NCT00692770. Last accessed July 2012. Only for medical staff use, not for promotional use. Please obtain local LMR approval prior to external use. TACE + SORAFENİB ???? • TACE hipoksi proanjiojenik faktörler ( VEGFR, IGFR-2) • Sorafenib TACE sonrası proanjiojenik faktörlerin etkisini inhibe etmektedir. • Faz I çalışmalarda TACE ve Sorafenib kombinasyonunun major AO’ya yol açmadığı saptanmış. TACE + SORAFENİB ???? In a preliminary report at the 2012 ASCO Gastrointestinal Cancer symposium, there were modest trends toward better TTP (hazard ratio [HR] 0.797, 95% CI 0.588-1.080) and overall survival (HR 0.898, 95% CI 0.606-1.330) with combined therapy but neither difference was statistically significant Omata M et al. Hepatol Int. 2010;4:439-474. Bruix, Sherman. Hepatology. 2011;53:1020–2. Ferenci et al. Gastrointestin Liver Dis. 2010;19:311–7. EASL–EORTC. J Hepatol. 2012; 56:908–943. Sonuç • Sorafenib lokorejyonel tedaviye uygun olmayan ilerlemiş HCC’de Child-Pugh A hastalarda standart sistemik tedavidir. Child B??. Child C kullanımı yok. • Hormonoterapinin ve SMS analoglarının tek başına veya kemoterapi ve birbirleri ile kombinasyonlarının HCC’de kullanımının yeri yoktur. • KT, Sorafenib sonrası seçilmiş (az sayıda) olgularda kullanılabilir. Standart rejim yoktur. • Hedefe yönelik tedavilerle lokal tedavilerin kombinasyonunda çalışmalar gereklidir. • HCC’nin moleküler patojenezi göz önüne alındığında gelecekteki tedavilerin de hedefe yönelik olması yüksek olasılıktır. Teşekkürler… TEŞEKKÜRLER SHARP: Hastaların Başlangıç Demografik Özellikleri-I Hasta – n (%) Değişken Erkek* Yaş (Ortalama yıl ± SD) Bölge* Avrupa, Asya, Avustralya Kuzey Amerika Orta ve Güney Amerika Etyoloji* Hepatit C Alkol Hepatit B Bilinmeyen Diğer MVI/EHY* Var Yok Sorafenib (n=299) Plasebo (n=303) 260 (87) 64.9 ± 11.2 264 (87) 66.3 ± 10.2 263 (88) 27 (9) 9 (3) 87 79 56 49 28 (29) (26) (19) (16) (9) 209 (70) 90 (30) *Her iki grup arasında önemli fark yoktur.(p 0.05). Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. 263 (87) 29 (10) 11 (4) 82 80 55 56 29 (27) (26) (18) (19) (10) 212 (70) 91 (30) SHARP: Hastaların Başlangıç Demografik Özellikleri-II Hasta – n (%) Değişken ECOG PS* 0 1 2 BCLC Evresi* Evre B (Orta) Evre C (İleri) CP Skoru* CP A CP B Biyokimya*– median (aralık) Albumin (g/dL) Total bilirubin (mg/dL) α-fetoprotein (ng/mL) *Her iki grup arasında önemli fark yoktur.(p 0.05). Sorafenib (n=299) Plasebo (n=303) 161 (54) 114 (38) 24 (8) 164 (54) 117 (39) 22 (7) 54 (18) 244 (82) 51 (17) 252 (83) 284 (95) 14 (5) 297 (98) 6 (2) 3.9 (2.7-5.3) 0.7 (0.1-16.4) 44.3 (0-20.8x105) 4.0 (2.5-5.1) 0.7 (0.2-6.1) 99.0 (0-5x105) Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. Asya-Pasifik Çalışması : Hastaların Demografik Özellikleri Değişken, n (%) Erkek Yaş ECOG PS 0 1 2 BCLC evresi C Child–Pugh sınıfı A B Hepatit virus infeksiyonu HBV HCV AFP >NUS Sorafenib (n=150) Plasebo (n=76) 127 (84.7) 51 (23–86) 66 (86.8) 52 (25–79) 38 (25.3) 104 (69.3) 8 (5.3) 21 (27.6) 51 (67.1) 4 (5.3) 143 (95.3) 73 (96.1) 146 (97.3) 4 (2.7) 74 (97.4) 2 (2.6) 106 (70.7) 16 (10.7) 116 (77.3) 59 (77.6) 3 (3.9) 59 (77.6) Cheng AL. Lancet Oncol 10: 25–34, 2009