Anti IL-1 tedaviler son 2 yıl
Transkript
Anti IL-1 tedaviler son 2 yıl
Anti IL-1 tedaviler son 2 yıl Prof.Dr. Huri Özdoğan Cerrahpaşa Tıp Fakültesi DIRA 9 çocuk/6 aileden Neonatal başlangıçlı Multifokal osteomiyelit Periostit Pustuloz Ateş IL1Ra’de homozigot mutasyon 1 tanesinde genomik delesyon Anakinra’ya hızlı yanıt DIRA sendromu Aksentijevich I. NEJM 2009;360:2426-37 IL-1 inflamasyonun temel sitokini Dolaşımda ölçümü çok zor/ en fazla x5 kat yükselebiliyor (nanogram) IL-1 alfa Sağlıklı hücrelerde öncüsü bulunuyor (alarmin) Keratinositler, mukozal zarların epitelyal hücreleri, KC, AC, böbrek, trombositler, endotel, membran parçacıkları (apoptotik cisimcikler) vaskülit, iskemi’ye duyarlılık IL-1 beta Sağlıklı hücrede yok (ya da ölçülemeyecek kadar az) Uyarı gerekiyor (iç/dış), transkripsiyonu zaman alıyor İnflammazom oluşumu sonucu kaspaz üzerinden salınıyor Monositler, makrofajlar, dendritik hücreler Dinarello C et al. Semin Immunol 2013 Fig. 1 Time line for milestones in clinical applications with IL-1 blocking therapeutics. HIDS, hyper IgD syndrome; CAPS, cryopyrin associated periodic syndromes; FMF, familial Mediterranean fever; TRAPS, TNF receptor associated periodic syndrome; MWS, Muc... Dinarello C et al. Semin Immunol 2013 Anti-IL1 tedaviler • Anakinra (Kineret) • Rekombinant IL-1 reseptör antagonisti • Hedef: Il-1 reseptörü • Yarı ömrü: 4-6 saat • Günlük uygulama • Rilonacept (Arcalyst) • Füzyon proteini: IL-1 reseptör +IL-1 aksesuar prt. (IL-1 TRAP) • Hedef: IL-1β (+IL-1α +IL-1Ra) • Yarı ömrü: 8.6 gün • Haftalık uygulama • Canacunimab (Ilaris) • • • • • İnsan IL-1β mAb Hedef: IL-1β Yarı ömrü: 28 gün 2 ayda bir Gevokizumab • • • • IL-1b mAb Hedef : IL-1b Yarı-ömür 25 gün Ayda bir Anti IL-1 tedavilerin kullanıldığı hastalıklar • Herediter OİH – FMF – CAPS • FCAS, MWS, CINCA – – – – – – – TRAPS HIDS PAPA DİRA BLAU MAJEED AISLE… • Kompleks inflammatuar hast. – – – – – – RA SSA (AS, pSA) SAPHO Kristal artropatiler BH Still hast. • Erişkin, jüvenil – – – – – – – MAS (iv anakinra) Sweet send. Primer Sjögren Kuru göz (topikal) İdiopatik tekrarlayan perikardit Temporal arterit OA FMF’de Canakinumab Long-term efficacy of canacunimab in childhood colchicine resistant FMF Hashkes P et al Arthritis Rheumatol suppl 2014 •7 hasta • Efficacy and Safety of Canakinumab in Adults with Colchicine-Resistant Familial Mediterranean Fever Gül A, Ozdogan H, Erer B, Ugurlu S, Kasapcopur Ö, Davis N, Sevgi S. (ACR 2012) – ≥1 atak/ay hasta – 150 mg/ay tedavi 9/13 3 ay 2 ay izlem Tedavi ve izlem süresinde serum CRP ve SAA ölçümleri Çalışma süresince görülen atakların şiddeti ve sıklığı Gebelikte anti IL-1 tedavi • ANTI IL-1 THERAPIES AND PREGNANCY OUTCOME H. J. Lachmann , H. Ozdogan , A. Simon , N. Stewart , D. M. Rowczenio , S. Ugurlu , T. Lane , P. N. Hawkins (AI, Laussene, 2013) – 7 hasta (3 CAPS, 1 TRAPS , 1 FMF, 1 Still, 1 İP) • • • • 4 Anakinra, 3 Canacinumab 5 doğum / 2 gebelik devam ediyor Bebekler sağlıklı (APGAR 8/1, 9/4) Ort. 6 aylık doğum sonrası izlem • Azospermi olgusu • KC enzim Anti IL-1 tedavilerin kullanıldığı hastalıklar • Kompleks inflammatuar hast. – RA – SSA (AS, pSA,SAPHO) – Erişkinde Still hast. – Sistemik JİA – BD – Kristal artropatiler – MAS (iv anakinra) – Sweet send. – Primer Sjögren – Kuru göz (topikal) – üveit – İdiopatik tekrarlayan perikardit – Temporal arterit – OA RA. Anti IL-1 277 hasta (63 pl, diğerleri 3 farklıdoz ) 150 mg/ay vs pl ACR 20 %50 vs %28 ACR 50 %26 vs % 11 5 çalışma ACR20 ACR50 ACR70 2876 hasta %38 AN vs %23 pl %18 AN vs %7 pl %7 AN vs %2 pl • 54 aktif RA • MTX + Anakinra vs MTX • 3. ay – ACR20 %64 vs %17 – ACR 50 %38 – ACR 70 %17 • 6.ayda etki azalması Anti TNF’lere göre daha az etkili Çalışma sayısında belirgin azalma •28 hasta •1-2 gün içinde çok anlamlı yanıt •3 ayda %86 remisyon •Artrit yanıtı daha az •İnjeksiyon yeri reaksiyonu •Ciddi infeksiyon yok SJİA Çalışma I : 84 hasta aktif dönemde tek doz CA vs PL %84 vs %10 Çalışma II: 177/100 hasta CA vs PL randomizasyon: alevlenme yok (~ 1 yıl) %75 CA vs %24 PL MAS 5:2 • Akut arka veya panüveitli 7 hasta, 98 günlük çalışma • AZA, CyS, KS yanıtsız • Tek infüzyon XOMA 052 (0.3 mg/kg) – Median 14 günde göziçi inflamasyonda tam düzelme (4-21 gün) – Yanıt süresi median 49 gün (21-97 gün) – Yan etki Ø – Gözdışı bulgular: 5 hasta da muko-kütanö atak 16 yaş, kız: OU, EN, bilateral panüveit, retinal vaskülit, paterji + Behçet Hastalığı ve Anti İL-1 tedavi • Cantarini L. Anakinra treatment in drug-resistant BD. Clin Rheumatol,2013 – 9 hasta – 6 hastada göz tutulumu – 2 hasta OÜ+GÜ, tekrarlayan ateş – 1 hasta OÜ+GÜ, vaskülitik döküntü, fotofobi – 100 mg Anakinra/g – 4/6 üveitli hastada düzelme • Atak tekrarı ort. 24 hafta – OÜ ve Gü yanıtsız – 2 hastada anakinra sonrası TF • Botsios C et al. Resistant Behçet’s disease responsive to anakinra. – 2008, Ann Intern Med 149:284 • Vitale A. et al .Inhibition of Interleukin-1 by Canakinumab as a Successful Mono-Drug Strategy for the Treatment of Refractory Behçet's Disease: A Case Series – Dermatology, 2014 Kristal artropatiler Schlesinger N. et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, activecontrolled, double-blind trials and their initial extensions Ann Rheum Dis 2012;71:1839-1848 • tek doz • canacunimab (150 mg) 230 hst •Triamcinolone as. (40 mg) 226 hst •Atak daha kısa, ağrı daha az • bir sonraki atak için geçen süre anlamlı uzun Anti IL-1 tedavilerin kullanıldığı hastalıklar • Kardio-vasküler hastalıklar – ST elevasyonlu MI (STEMİ) – Kalp yetmezliği – İnme • Metabolik – Tip I DM – Tip II DM • Diğer – – – – – – – – Duyma kaybı Meniere h. Amiloidoz Nöroinflamasyon (ALS) Alzeirmer h. Smoldering miyelom Epilepsi MS Kalp hastalıklarında • ST elevasyonlu Mİ’de – 2 RCT • AbbateA. Eur J Heart Fail. 2010 • Abbate A. Am J Cardiol 2013 – Anakinra 100 mg/g • Sol ventrikül remodeling’de anlamlı azalma • CRP • 18 ayda KY gelişmedi vs plasebo grubunda %60 Hipotez: CRP’si yüksek post MI’lı hastalarda canacunimab CV olayların (AMI ve inme) azalmasını sağlar! 4 yıl sürecek, 17,200 hasta alınacak! CIRT: post MI hastalar MTX ile izleniyor DM ve anti IL-1 tedaviler • Yüksek glukoz konsantrasyonu beta adacık hücrelerinden IL-1b yapımına neden olur – Donath MY. Nat Rev Immunol 2011 • Larsen CM, IL-1Ra in type II DM. N Eng J Med 2007 – 13 hafta Anakinra – İnsulin salımında, glisemi kontrolunda düzelme – CRP düşme ClinicalTrials gov. (NIH): anti IL-1 tedavi çalışmaları (149) • Tip I DM (3): Anakinra (2), Canacunimab • NOMİD/CINCA: Canacunimab • Piyoderma gangrenosum: Canacunimab • Urtikarial vaskulit: Canacunimab • Alkolik hepatit: Rilonocept • Aktif sklerit: Gevokizumab • Amiyotropik lateral vaskülit: Anakinra • İlerlemiş kanser: Anakinra • Alzeimer: sitokin çalışması Molivos/Midilli OİH • Monojenik otoinflamatuar hastalıklar • Kompleks otoinflamatuar hastalıklar – İBH, GUT, BS, STİLL HST., DM, ateroskleroz… FMF. Canacinumab (CTF) • 19 hasta – 10 hasta (6K:4E) • • • • – – – – >3 enjeksiyon (3-7) Kolşisin dirençli (>1 atak/ay) Amiloidoz Anakinra EYR Ort kolşisin dozu 8/10 2/10 6/6 9/10 7 2 1 2.3 ±0.3 mg/g atak Ø atak sıklığı %50 azalma baldır ağrıları Ø hasta global ↑