Kopyası mustafayolcu-çalışma 16.1.qxp
Transkript
Kopyası mustafayolcu-çalışma 16.1.qxp
TGKD Cilt 16, Sayı 1 Şubat 2012:15-19 Yolcu ve ark. Plazma vizkositesi ve fibrinojen düzeyi 15 KORONER ARTER HASTALIĞI YAYGINLIĞI İLE PLAZMA VİZKOSİTESİ VE FİBRİNOJEN DÜZEYLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ Dr. Mustafa Yolcu1, Dr. Halil Bilgili2, Dr. Zekeriya Küçükdurmaz3, Dr. Hekim Karapınar3, Dr. Barbaros Dokumacı4 Erzurum Bölge Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, Erzurum, 2Erzurum Oltu Devlet Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, Erzurum, 3Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, Sivas, 4Özel Sakarya Hastanesi Kardiyoloji Kliniği, Eskişehir 1 Plazma fibrinojen yoğunluğu ve kan viskozitesi gibi hemoreolojik faktörler koroner arter hastalığı (KAH) için bağımsız risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmamızda ciddi koroner arter hastalığı ile viskozite ve fibrinojen arasındaki, ilişkiyi araştırmayı amaçladık. 159 KAH hastası (111 erkek, 48 bayan, ortalama yaş 64±9 yıl) ve 88 normal koroner arterli kişinin (48 erkek, 41 bayan, ortalama yaş 58±10 yıl) koroner anjiyografilerini inceledik. Ek olarak bu hastaların demografik parametreleri ve laboratuar sonuçları değerlendirildi. Ve gruplar arası sonuçlar kıyaslandı. Viskozite seviyesi, damar skorlaması ile anlam- GİRİŞ Koroner arter hastalığı (KAH) ve serebrovasküler hastalıkları içeren kardiyovasküler hastalıklar (KVH) yetişkinlerde ölümün en önemli nedenidir1. KVH inme, miyokard enfarktüsü, stabil angina pektoris, unstabil angina pektoris ve koroner ölüm gibi koroner arterlerin aterosklerotik hastalıklarının tümünü kapsar1. “Fibrinojenin temel fizyolojik fonksiyonu, hemostazda fibrin ağı ve trombüs formasyonu olup viskozitenin önemli bir bileşenidir2. Koagülasyon sistemi aktivasyonu ve fibrinolizis KAH riskinde artış ile birliktedir2. Yapılan farklı epidemiyolojik çalışmalarda fibrinojenin aterosklerozun ilerlemesindeki rolü ve miyokard enfarktüsü için bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir2. Kan viskozitesi kanın akışkanlığı ve direncini gösteren bir parametre olup, kanın akışa karşı olan esas direncini ifade etmektedir ve bu direnç, kan akışı Yazışma Adresi: Dr. Mustafa YOLCU Erzurum Bölge Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yıldızkent/ERZURUM Tel: 0442 232 55 55 E-Mail: yolcudoctor@gmail.com Geliş Tarihi:01.11.2011 Kabul Tarihi:13.12.2011 lı ve paralel bir artış gösterdi. Benzer şekilde fibrinojen seviyesi de, damar skorlaması ile anlamlı ve paralel bir artış gösterdi. Bu farklılıklar gruplar arasında da anlamlı olarak bulundu. Sonuç olarak ciddi koroner arter hastalığı ile viskozite ve fibrinojen seviyesi arasında anlamlı bir ilişki gösterdik. Bu bulgular bize aterosklerotik yayılımın hemoreolojik parametrelerle artış gösterebileceğini ifade etti. Anahtar kelimer: Koroner arter hastalığı, Fibrinojen, Vizkosite (Türk Girişimsel Kard. Der. 2012;16:15-19) sırasında plazma proteinleri ve kan hücreleri arasındaki sürtünme etkileşimlerinden kaynaklanmaktadır3. Plazma viskozitesi (PV) birçok epidemiyolojik çalışmada kardiyovasküler risk göstergesi olarak belirtilmiş olup ilk ve tekrarlayıcı kardiyak olayların ve bunlara bağlı mortalitenin bağımsız prediktörü olarak gösterilmiştir4,5,6. PV obezite, diabetes mellitus (DM), hipertansiyon, sigara içimi ve hiperlipidemi gibi geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerinden de etkilenir ve plazma lipitleri ile benzer prediktif değere sahiptir7. Farklı çalışmalar plazma fibrinojen konsantrasyonu, plazma ve kan viskozitesi gibi hemoreolojik faktörleri KAH için bağımsız risk faktörü olarak tanımlamıştır5,6,7. Fibrinojen trombosit agregasyonu, plazma vizkositesi ve fibrin formasyonundaki rolüyle KAH için temel hemostatik risk faktörü olarak belirtilmektedir. Çalışmamızın amacı anjiyografik olarak epikardiyal koroner arterlerde kritik stenoz tespit edilen hastalarda stenotik damar sayısı ile viskozite ve fibrinojen düzeyleri arasındaki ilişkiyi göstermektir. METOD Çalışma dizaynı ve hastalar: Çalışmaya Ocak 2011 ile Temmuz 2011 tarihlerinde rutin koroner anjiyografi- 16 Yolcu ve ark. Plazma vizkositesi ve fibrinojen düzeyi TGKD Cilt 16, Sayı 1 Şubat 2012:15-19 Tablo 1: Hasta özellikleri ve plazma viskozite ve fibrinojen düzeyleri. Tukey testi ile alt grup analizlerinde 1 damar hastalığı 2 damar hastalığı 3 damar hastalığı NKA P değeri Yaş 62±8 64±9 66±9 59±10 0.000† £ µ Cinsiyet (Erkek, %) 44 (%77) 36 (%69) 31 (%62) 48 (%53) 0.030 Hipertansiyon 33 (%57) 35 (%67) 32 (%64) 46 (%51) 0.262 Diabetes mellitus 15 (%26) 20 (%38) 22 (%44) 14 (%15) 0.001 KAH aile hikayesi 13 (%22) 13 (%25) 11 (%22) 13 (%15) 0.442 Hiperlipidemi 29 (%50) 32 (%61) 30 (%60) 20 (%22) 0.000 Sigara içiciliği 29 (%50) 27 (%51) 23 (%46) 32 (%36) 0.214 Trigliserit 150±104 148±82 143±94 136±75 0.787 Total kolesterol 176±50 183±41 180±44 175±36 0.783 LDL kolesterol 114±36 113±35 115±34 103±36 0.204 HDL kolesterol 38±9 37±9 36±8 41±13 0.012£ Üre 33±7 36±8 38±11 33±10 0.041£ Kreatin 0,82±0.18 0,83±0.26 0,86±0.22 0,86±0.90 0.979 Hematokrit 40±6 40±7 38±5 39±7 0.308 Trombosit 253±70 267±77 253±73 248±77 0.575 Plazma Vizkositesi (mPa) 1,18±0,08 1,20±0,08 1,22±0,11 1,15±0,09 0.000† £ µ Fibrinojen (mg/dL) 364±93 414±97 423±97 355±75 0.000† £ µ ¥ Tukey testi ile alt grup analizlerinde; † NKA ve 2 damar hastalığı arasında P<0.05, £ NKA ve 3 damar hastalığı arasında P<0.05, µ 1 ve 3 damar hastalığı arasında P<0.05, ¥ 1 ve 2 damar hastalığı arasında P<0.05). ler sırasında KAH tespit edilen hastalar alındı. Kontrol grubu olarak da rutin koroner anjiyografi sırasında aterosklerozun tespit edilmediği normal koroner arterlere (NKA) sahip bireyler alındı. KAH en az bir epikardiyal arterde >%60 stenoz tespit edilen hastalar olarak belirlendi. KAH olanlar stenotik damar sayısına göre 1, 2 ve 3 damar hastalığı olarak gruplandı. Sol ana koroner arter lezyonu olanlar çalışmaya alınmadı. Çalışmaya KAH olan 159 (1 damar hastalığı olan 57 hasta, 2 damar hastalığı olan 52 hasta, 3 damar hastalığı olan 50 hasta) ve NKA 89 birey alındı. Tüm hastalar hipertansiyon, hiperlipidemi, DM, sigara içiciliği, KAH aile hikayesi ve kullandığı ilaçlar yönünden ayrıntılı olarak sorgulandı. Geçirilmiş bypass ve miyokard enfarktüsü olanlar, ekokardiyografik orta-ileri kapak patolojisi ve/veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olanlar, oral antikoagülan alanlar, hematolojik hastalığı olanlar, onkolojik hastalığı olanlar, renal ve hepatolojik hastalığı olanlar, atrial fibrilasyonu olanlar, akut koroner sendromu olanlar, akut infeksiyonu veya bilinen kronik sistemik hastalığı olanlar (Romatoid artrit, SLE, otoimmün hastalıklar vb) çalışma dışı bırakıldı. Hastaların koroner anjiyografileri Toshiba ya da Siemens Axiom Artis cihazı ile yapıldı. Anjiyografi femoral arter yoluyla standart 6F Judkins sağ ve sol kateterler kullanılarak yapıldı. Radyoopak olarak iodixanol veya iohexol kullanıldı. Sol koroner sistem için en az 4, sağ koroner sistem için en az 2 görüntü alınıp dijital hafızaya ve sine filme kaydedildi. Laboratuar değerlendirmesi: Hastalara KAG öncesi rutin biyokimyasal ve koagülasyon paremetreleri ve hemogram bakıldı. Plazma viskozitesi için venöz yoldan EDTA'lı tüpe 3 cc kan alındı. 30 dakika beklendikten sonra EDTA'lı tüp 5000 rpm de 5 dakika santrifüj edildi. Elde edilen plazma ayrılıp -80 C de saklandı. Plazmadan daha sonra toplu olarak Harkness Viskozimetresi (Coulter Electronics LTD) ile viskozite çalışıldı. İstatistiksel Analiz Çalışmanın istatistiksel analizleri SPSS sürüm 14 istatistik (SPSS for Windows 14, Inc, Chicago, IL, USA) programı kullanılarak yapıldı. Veriler yüzde ve aritmetik ortalama ± standart sapma seklinde sunuldu. Gruplar arasında parametrik testlerin karşılaştırılmasında Anova testi ve post hoc olarak Tukey testi, nonparametrik değerlerin ve yüzdelerin karşılaştırılmasında Chi-square testi kullanıldı. Bütün analizlerde anlamlılık sınırı p<0.05 olarak kabul edildi. BULGULAR Yaş ortalaması; 1 damar hastalığı olanlarda 62±8 yıl (n:57), 2 damar hastalığı olanlarda 64±9 yıl (n:52), 3 damar hastalığı olanlarda 66±9 yıl (n:50) ve NKA grubunda 59±10 yıl (n:89) olarak bulundu. Gruplar arsındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlıy- TGKD Cilt 16, Sayı 1 Şubat 2012:15-19 dı (P=0.000). Hastalar cinsiyet açısından incelendiğinde 1 damar hastalığı olanlarda 44 (%77) ve 2 damar hastalığı olanlarda 36 (%69), 3 damar hastalığı olanlarda 31 (%62) ve NKA grubunda 48 (%53) erkek birey mevcuttu. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0.030). Hipertansiyon; 1 damar hastalığı olanlarda 33 (%57) ve 2 damar hastalığı olanlarda 35 (%67), 3 damar hastalığı olanlarda 32 (%64) ve NKA grubunda 46 (%51) hastada mevcuttu. Bu fark istatistiksel anlamlı değildi (P=0.262). Diabetes mellitus; 1 damar hastalığı olanlarda 15 (%26) ve 2 damar hastalığı olanlarda 20 (%38), 3 damar hastalığı olanlarda 22 (%44) ve NKA grubunda 14 (%15) hastada mevcuttu. Gruplar arası bu fark istatistiksel anlamlıydı (P=0.001). Bu da stenotik damar sayısı ile DM varlığının korele olduğunu göstermektedir. Hiperlipidemi; 1 damar hastalığı olanlarda 29 (%50) ve 2 damar hastalığı olanlarda 32 (%61), 3 damar hastalığı olanlarda 30 (%60) ve NKA grubunda 20 (%22) hastada mevcuttu. Gruplar arası bu fark istatistiksel anlamlıydı (P=0.000). Bu sonuç stenotik damar sayısı ile HL varlığının korele olduğunu göstermektedir. Sigara içiciliği; 1 damar hastalığı olanlarda 29 (%50) ve 2 damar hastalığı olanlarda 27 (%51), 3 damar hastalığı olanlarda 23 (%46) ve NKA grubunda 32 (%36) hastada mevcuttu. Gruplar arası bu fark istatistiksel anlamlı değildi (P=0.214). KAH aile hikayesi; 1 damar hastalığı olanlarda 13 (%22) ve 2 damar hastalığı olanlarda 13 (%25), 3 damar hastalığı olanlarda 11 (%22) ve NKA grubunda 13 (%15) hastada mevcuttu. Gruplar arası bu fark istatistiksel anlamlı değildi (P=0.442). Viskozite düzeyleri; 1 damar hastalığı olanlarda 1,18±0,08 mPa, 2 damar hastalığı olanlarda 1,20±0,08 mPa, 3 damar hastalığı olanlarda 1,22±0,11 mPa ve NKA grubunda 1,15±0,09 mPa olarak tespit edildi. Bu veriler viskozitenin stenotik damar sayısı ile paralel olarak arttığını göstermekte olup verilere Anova analizi uygulandığında gruplar arasındaki fark istatistiksel anlamlı olarak bulundu (P=0.000). Bu verilere post hoc Tukey testi ile yapılan alt grup analizlerinde NKA ile 2 damar hastalığı arasındaki fark (P=0.007), NKA ile 3 damar hastalığı arasındaki fark (P=0.000) istatistiksel anlamlıydı. Fibrinojen düzeyleri; 1 damar hastalığı olanlarda 364±93 mg/dL, 2 damar hastalığı olanlarda 414±97 mg/dL, 3 damar hastalığı olanlarda 423±97 mg/dL ve Yolcu ve ark. Plazma vizkositesi ve fibrinojen düzeyi 17 NKA grubunda 355±75 mg/dL olarak tespit edildi. Bu veriler fibrinojenin stenotik damar sayısı ile paralel olarak arttığını göstermekte olup verilere Anova analizi uygulandığında gruplar arasındaki fark istatistiksel anlamlı olarak bulundu (P=0.000). Bu verilere post hoc Tukey testi ile yapılan alt grup analizlerinde NKA ile 2 damar hastalığı arasındaki fark (P=0.003), NKA ile 3 damar hastalığı arasındaki fark (P=0.000), 1 damar hastalığı ile 2 damar hastalığı arasındaki fark (P=0.040), 1 damar hastalığı ile 3 damar hastalığı arasındaki fark (P=0.010) istatistiksel olarak anlamlıydı. TARTIŞMA Çalışmamızda anjiyografik olarak epikardiyal koroner arterlerde kritik stenoz tespit edilen hastalarda stenotik damar sayısı arttıkça hemostatik ve hemoreolojik faktörler olarak bilinen viskozite ve fibrinojen düzeylerinin de arttığını gösterdik. KKH olan hastalarda hastalığın yaygınlığı ile fibrinojen ve viskozite parametreleri arasında pozitif ilişki tespit ettik. Koroner arter hastalığı ve serebrovasküler hastalıkları içeren kardiyovasküler hastalıklar yetişkinlerde ölümün en önemli nedenidir 1. Ateroskleroz endotel fonksiyonunun değişmesi, trombositlerin adezyonu, büyüme faktörlerinin salınımı, hücre proliferasyonu ve sonuçta olgun fibröz plak oluşumu ile sonuçlanan kronik bir süreçtir8. Koroner damarların özellikle dallanma bölgelerinde, subintimal yerleşimli aterom plakları bir yandan lümeni daraltırken diğer yandan da kanın akış hızı ve şeklinde değişikliklere neden olmaktadır10,11. Bunun yanında aterosklerotik damarlarda endotel ve trombosit kaynaklı çeşitli lokal ve metabolik faktörlerde kanın akışkanlığında değişikliklere yol açmaktadır7. Kan hemoreolojisi, kan ve onu oluşturan elemanların akış, adezyon, agregasyon ve deformasyonu ile tanımlanır9. Bu hemoreolojik faktörlerin mikrodolaşım üzerine olan etkileri sayesinde bu faktörlerin KVH'nın patogenezinden uzun sürede sorumlu olduğu düşünülmektedir12. Vasküler rezistans, damar geometrisi ve kan viskozitesinin etkileşimi KAH'da plazma viskozitesindeki artışın nedenidir12. Bu durum poststenotik mikrosirkülasyonda akım sınırlayıcı bir faktör olup iskemik risk taşıyan miyokardın oksijen desteğinin kritik bir belirleyicisi olarak görülmektedir12. Plazma viskozitesini başlıca eritrosit agregasyonundan da sorumlu olan fibrinojen ve gama globülinlerin konsantrasyonları belirlemektedir 13. 18 TGKD Cilt 16, Sayı 1 Şubat 2012:15-19 Yolcu ve ark. Plazma vizkositesi ve fibrinojen düzeyi Viskozitesi aynı zamanda plazma lipit konsantrasyonundan da etkilenir13. Farklı çalışmalarda yüksek kan viskozitesinin ateroskleroz oluşumuyla sonuçlanan etkileri olduğu; hatta genel kabul görmüş risk faktörlerine kıyasla ateroskleroz ile daha kuvetli bir ilişkisi olduğu gösterilmiştir9. Epidemiyolojik çalışmalar yüksek kan viskozitesinin kardiyovasküler hastalık riskini artırdığını ortaya koymuştur14. Edinburgh Arter Çalışması'nda, 45-59 yaş arasındaki 4860 sağlıklı erkek beş yıl süreyle izlenmiş ve kan viskozitesi en yüksek olan %20'lik kesim ile en düşük olan %20'lik kesim karşılaştırılmıştır14. Ölüm, akut miyokard enfarktüsü, acil kardiyovasküler ameliyat gereği gibi majör kardiyovasküler olayların %55'inin yüksek viskozite grubunda gözlendiği, bu oranın düşük viskozite grubunda ise yalnızca %4 olduğu saptanmıştır14. Yapılan farklı anjiyografi çalışmalarında da viskozitenin koroner ateroskleroz ile pozitif korelasyonunun olduğu aynı zamanda vizkositesi yüksek olan unstable angina pektorisli hastalarda MI gelişme riskinin belirgin olarak yükseldiği gösterilmiştir15,16. Aynı zamanda yüksek PV değeri sonraki kardiyovasküler iskemik olaylar için artmış risk ile birliktedir15,16. Yüksek plazma viskozitesinin iskemik miyokartta oksijen radikallerinin zararlı etkilerinin daha fazla olduğu gösterilmiştir17. Plazma viskozitesinde artışa neden olan fibrinojen konsantrasyonundaki artışın ciddi kardiyovasküler olay riskiyle prospektif olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir12. İskemi ve tıkalı damarda artmış viskoziteyle beraber akımın azalıp tromboza meyil oluşması aterosklerozun ilerlemesine katkı sağlamaktadır12. Fibrinojenin temel fizyolojik fonksiyonu, hemostazda fibrin ağı oluşumu olup plazma vizkositesi ve düşük shear rate kan viskozitenin ana faktörüdür18,19. Birçok epidemiyolojik çalışmada incelenmiş olup KKH için önemli risk faktörü olarak belirtilmiştir18,19. Son çalışmalar fibrinojenin kardiyovasküler hastalık prediktörü ve tromboembolik komplikasyonların göstergesi olabileceğini göstermiştir12,18,19. Ayrıca DM, hipertansiyon, sigara içme ve serebrovasküler hastalığı olanlarda fibrinojen anlamlı olarak yüksek tespit edilmiştir18. Çoklu damar koroner arter hastalığı ve tedaviye dirençli anginası olan hastalar açık bir şekilde artmış fibrinojen düzeylerine sahiptir12. Yapılan bir çalışmada bu hastalarda haftada 3 kez tekrarlayan 500000 IU ürokinaz uygulanması ile kanın hemoreolojik özelliklerini düzelttiği ve semptomları azalttığını gösterilmiştir12. Viskoziteyi arttıran akut faz reaksiyonları yüksek molekül ağırlıklı maddelerin salınmasıyla ilişkili olup bu bulgular aterosklerozun kronik hafif bir inflamatuar hastalık olduğunu desteklemektedir12. Polistemi, hiperlipoproteinemi, hiperproteinemi, DM, orak hücreli anemi, raynaud hastalığı, Waldenström makroglobulinemisi, paraproteinemi ve lösemi gibi birçok hastalıkta da plazma viskozitesinin arttığı tespit edilmiştir10. SONUÇ Sonuç olarak çalışmamızda koroner arterlerdeki stenotik damar sayısı ile viskozite ve fibrinojenin pozitif korelasyonunun olduğunu gösterdik. Bu bulgu aterosklerozun yaygınlığı ile kanın hemoreolojik paremetrelerinin doğru orantılı olarak arttığını göstermektedir. Sonuçlar tedavide bu parametrelerin düzelmesinin hedeflenebilmesi aterosklerozun gerilemesinde önemli bir aşama olabileceğini düşündürmektedir. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, et al. Fibrin D-dimer and coronary heart disease: prospective study and metaanalysis. Circulation 2001; 103: 2323-27. Fibrinogen Studies Collaboration, Danesh J, Lewington S, Thompson SG, Lowe GD, Collins R, et al. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA 2005; 294: 1799-809. Lowe GD. Rheological influences on thrombosis. Bailliere's Clinical Haematology 1999; 12: 43549. Rosenson RS, Tangney C. Intraindividual variability in plasma viscosity measurements. Thromb Haemost 1998; 79: 1063-64. Koenig W, Sund M, Löwel H, Döring A, Ernst E. Association between plasma viscosity and allcause mortality: results from the MONICA-Augsburg cohort study 1984-92. Br J Haematol 2000; 109: 453-58. Lowe GD, Lee AJ, Rumley A, Price JF, Fowkes FGR. Blood viscosity and risk of cardiovascular events: the Edinburgh artery study. Br J Haematol 1997; 96: 168-73. Yarnell J, McCrum E, Rumley A, Patterson C, Salomaa V, et al. Association of European population levels of thrombotic and inflammatory factors with risk of coronary heart disease: the MONICA Optional Haemostasis Study. Eur Heart TGKD Cilt 16, Sayı 1 Şubat 2012:15-19 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. J 2005; 26: 332-42. Lowe GD, Danesh J. Classical and emerging risk factors for cardiovascular disease. Semin Vasc Med. 2002; 2: 353-54. Kensey KR. The mechanistic relationships between hemorheological characteristics and cardiovascular disease. Curr Med Res Opin 2003; 19: 587-96. Simone G, Devereux RB, Chien S, Alderman MH, Atlas SA, et al. Relation of blood viscosity to demographic and physiologic variables and to cardiovascular risk factors in apparently normal adults. Circulation 1990; 81: 107-17. Giannoglou GD, Antoniadis AP, Koskinas KC, Chatzizisis YS. Flow and atherosclerosis in coronary bifurcations. EuroIntervention. 2010; 6: 1623. Leschke M. Rheology and coronary heart disease. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133: 270-3. Aigbe A, Famodu AA. Haemorheological and fibrinolytic activity in hypertensive Nigerians. Clin Hemorheol Microcirc 1999; 21: 415-20. Smith FB, Lee AJ, Fowkes FG, Price JF, Rumley Yolcu ve ark. Plazma vizkositesi ve fibrinojen düzeyi 15. 16. 17. 18. 19. A, Lowe GD. Hemostatic factors as predictors of ischemic heart disease and stroke in the Edinburgh Artery Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3321-25. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mähönen M, Tolonen H, Ruokokoski E, et al. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10year results from WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. Lancet ; 353: 1547-57. Cosín J, Asín E, Marrugat J, Elosua R, Arós F, et al. Prevalence of angina pectoris in Spain. Eur J Epidemiol 1999; 15: 323-30. Wells R. Microcirculation and coronary blood flow. Am J Cardiol 1972; 29: 847-50. Lowe GD. Circulating inflammatory markers and risks of cardiovascular and non-cardiovascular disease. J Thromb Haemost 2005; 3: 1618-27. Blankenberg S, Barbaux S, Tiret L. Adhesion molecules and atherosclerosis. Atherosclerosis 2003; 170: 191-203. 19