Alzheimer tip demans`ta risk faktörleri
Transkript
Alzheimer tip demans`ta risk faktörleri
Alzheimer tip demans’ta risk faktörleri Prof. Dr. Servet Arıoğul Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Geriatri Ünitesi Başkanı. lzheimer tip demans (Konu içerisinde kısaca ATD olarak belirtilecektir)risk faktörleri yönünden incelendiğinde vasküler tip demans ile oldukça ortak (hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperkolesterolemi gibi) noktalara sahip olsa da kendine ait de oldukça fazla risk faktörüne sahiptir. ATD için risk faktörleri; kesinleşmiş ve muhtemel risk faktörleri olarak iki ana başlık altında incelenecektir. A sendromu APP proteininin ve Down sendromundaki defektin 21. kromozomda bulunması ilginç bir beraberliktir. Down sendromlu hastaların çoğunluğu 40 yaşlarına geldiklerinde ATD’nin tüm klinik ve nöropatolojik bulgularına sahip olmaktadırlar.Hatta denilebilirki klinik bilgi verilmeksizin patoloğun bir spesimene bakarak ATD, Down sendromu ayırımını yapabilmesi olanaksızdır. A. Kesinleşmiş risk faktörleri B. Muhtemel risk faktörleri • İleri yaş ATD için yaş kesin bir belirleyici olmamakla birlikte yaşın ilerlemesi ile birlikte ATD’nin prevalansı ve insidansının çok arttığı gözlenmektedir.65-75 yaş arasında %5-6 sıklığında bulunan bu hastalık,75-85 yaşları arasında %20, 85 yaş üzerinde %40-50 seviyelerine yükselmektedir.ATD olgularının büyük çoğunluğu geç başlangıçlı(yani 60 yaş sonrası)iken %5’i erken başlangıçlı(yani 60 yaş öncesi)dır. Erken başlangıçlılarda örneğin presenilin 1 mutasyonunda ortalama başlangıç yaşı 45 iken, presenilin 2 mutasyonunda ortalama başlangıç yaşı 52’dir. • Genetik Erken başlangıçlı ATD olgularında kesinleşmiş 3 gen defekti mevcuttur:Kromozom 14’teki presenilin 1(PS-1), kromozom 1’deki presenilin 2(PS-2)ve kromozom 21’deki amiloid prekürsör protein(APP). Geçişler otosomal dominant yolladır. Geç başlangıçlı ATD için kanıtlanmış tek gen Apo E4’dür. Apo E4 geç başlangıçlı ATD için önemli bir risk faktörüdür. Kolesterol depolanması, taşınması ve metabolizmasında görev alan en önemli serum proteini olan ApoE’nin 2,3 ve 4 diye adlandırılan 3 alleli bulunmaktadır. ABD ve Avrupa’daki karışık beyaz ırkta ApoE allellerinin oranları ApoE2 %8, ApoE3 %80 ve ApoE4 %12’dir. ApoE4 artmış ATD riski ile ilişkili iken, ApoE2 azalmış risk ile ilişkilidir. ApoE4 amiloid plakta gösterilmiş ve beyinde amiloid birikimini arttırdığı gösterilmiştir. ApoE4 için tek allel taşınmasının ATD riskini 3.5 kat arttırırken, iki allele sahip olunması riski 34 kat arttırmaktadır. Yine hafif kognitif bozukluğu olan kişilerin %55’inin 4-5 yıl içerisinde ATD’a dönüştükleri ve ApoE taşıyıcılığının bu dönüşümde 4 kat fazla risk oluşturduğu gözlenmiştir. Ancak ATD hastalarının %35-60’ı ApoE alleli taşımazken ve homozigotlar hastaların ancak %12-15’inde bulunur iken tüm riski ApoE4’e bağlamak yeterli olmamaktadır. Ancak hemen belirtelim ki, ApoE4 ATD patogenezinde kesin bir risk faktörü olup, ApoE yokluğunda insan APP’nin ATD mutasyonuna uğramış tiplerini sentezleyen transjenik farelerde, ApoE taşıyan farelere kıyasla çok daha az beta amiloid birikimi gözlenmektedir. • Down • Düşük eğitim düzeyi Çalışmaların çoğunluğunda düşük eğitim düzeyi ATD için bir risk faktörü olarak ortaya çıkmaktadır. İlginç olan bir yön de düşük eğitim düzeyinin sadece ATD için değil, vasküler tip demans için de bir risk faktörü olmasıdır. • Kafa travması Seyrek çalışmada aksi ileri sürülse de çalışmaların çoğunluğunda geçmişte kafa travması öyküsü olanlarda (boksörler ve 2. Dünya savaşı gazilerinin incelenme çalışmalarında olduğu gibi) ATD riskinin arttığı gözlenmektedir. İlginç olarak ApoE için taşıyıcı olan ve kafa travması ile birlikte senkop öyküsü olanlarda bu riskin daha da artmış olduğudur. • Cins Birçok çalışmada kadınlarda ATD’nin daha sık görüldüğü rapor edilse de karşıt raporlar da mevcuttur. Hatta TAD’ın kadınlarda daha sık görülmesinin kadınların daha uzun yaşamasına bağlı olduğu ileri sürülmüştür. • Depresyon Depresyonun ATD için bir risk faktörü olduğunu saptayan MIRAGE çalışması gibi çok sayıdaki çalışmaların yanısıra daha az sayıdaki olguyu toplayan ve öyküde depresyonun bir risk faktörü olmadığını ileri süren çalışmalar da mevcuttur. Ancak bugün kabul gören görüş, depresyon öyküsünün bir risk oluşturduğu, hatta yaşlı bireylerde depresyon ortaya çıktığında, ileride ATD için daha uyanık olunması gerekliliğidir. • Hipertansiyon Vasküler demans için hipertansiyonun çok belirgin bir risk faktörü olmasına karşılık, ATD’da hipertansiyonun etkisine ait çalışmalar farklı gözlemler getirmektedir. Bu çalışmaların bir kısmında hipertansiyon bir risk faktörü olarak gözükmez iken, bazı çalışmalarda yüksek sistolik kan basıncı, düşük diyastolik kan basıncı öyküsünün riski arttırdığı rapor edilmiştir. Rotterdam çalışmasında, başlangıçtan beri antihipertansif ilaç alanlarda ATD insidansında belirgin azalma görülmez iken vasküler tip demans riski azalmaktadır. ACE I/D gen polimorfizminin ATD için risk oluşturduğu da rapor edilmiştir. • Hiperkolesterolemi Orta yaşta hiperkolesterolemi varlığının, ATD için bir risk faktörü olduğunu, hatta olguda hafif kognitif bozukluk ile birlikte hiperkolesterolemi de mevcut ise özellikle risk oluşturduğunu gösteren çalışmalar olduğu gibi,hiperkolesterolemi ile ATD insidansı arasında ilinti olmadığını ileri süren çalışmalar da mevcuttur. Ancak statin kullanan kişilerde ATD insidansında belirgin azalma gözlenmesi, bazı statinlerin hipokampal nöronlar ve mikst kortikal nöron kültürlerindeki A beta42 ve Abeta40’ın intraselüler ve ekstraselüler düzeylerini azaltmaları kolesterol’un ATD insidansında önemli rol oynadığını göstermektedir. İlginç bir çalışmada;plazma total kolesterolü yüksek olan bireylerde trombositlerden A beta çıkışlarının fazla olduğu, kolesterolü normal düzeyde olanlarda ise çıkışın normal olduğunu gözlenmiştir. • Diabetes mellitus (DM) DM’un ATD için bir risk oluşturmadığını ortaya koyan çalışmalar olduğu gibi, düşük bir risk oluşturduğunu ortaya koyan çalışmalar da mevcuttur. Örneğin DM’da ATD için risk 1.6 iken(bazı çalışmalarda 1.9), vasküler tip demans riski 3.6’dır. Tip 1 DM’da ATD riski, tip 2 DM’den daha fazla bulunmuştur. • Homosistein yüksekliği Framingham çalışma grubundaki takiplerde homosistein bazal değerleri 14 mikromol/L’in üzerinde bulunanların ATD risklerinin, normal bazal değerlerde olanlara göre 2 kat fazla olduğu saptanmıştır. Bu gözlem diğer çalışmalarda da teyid edilmiş olup, homosistein yüksekliğinin ATD için bağımsız bir risk faktörü olduğu genel kabul görmektedir.Deney hayvanlarında ortam homosisteinden zengin hale getirildiğinde Abeta aracılıklı nörotoksisitenin arttığı, bu arada hidrojen peroksidin daha fazla oluşturularak olumsuzluğun daha da arttığı gösterilmiştir. • Aluminyum İçme suyundaki aluminyum miktarının,aluminyum hidroksid içeren antiasidlerin fazla alınmasının ATD için bir risk faktörü oluşturduğu ileri sürülmüştür. Özellikle içme suyu ile ilgili olarak 13 epidemiyolojik çalışmanın 9’unda bu ilişki vurgulanmaktadır. Aluminyum’un demir, bakır, çinko’nun yanısıra plaklarda gösterilmesi ve nörotoksik olduğunun bilinmesi bu vurguyu arttırmaktadır. • Radyasyon ve elektromanyetik saha etkisi ATD’nin risk faktörleri arasında radyasyon ve elektromanyetik sahaya maruziyetin risk faktörleri olduğu çeşitli çalışmalarda anektodal olarak belirtilmişse de; Japonya’da 2.Dünya savaşı sırasında atom bombası saldırısına maruz kalanların uzun süre takipleri ve manyetik sahaya maruz kalanların takipleri inandırıcı bir ilişki olmadığını ortaya koymaktadır.Bu arada ortaya çıkan ilginç bir sonuç manyetik sahaya kronik maruziyetin Parkinson hastalığı için bir risk faktörü olduğunun ortaya çıkmasıdır. • Genetik diğer faktörler ATD’li olguların yaklaşık %50’sinde ApoE4’ün saptanmamış olması diğer genetik faktörlerin de mevcut olabileceği düşüncesini getirmiştir. Bu bağlamdaki çalışmalarda; kromozom 12’deki Alfa 2-makroglobulin geninin ATD ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu genin varlığı riski 3.5 kat arttırmaktadır. Bu ilişkinin biyolojik temeli de mevcut olup, Alfa 2-makroglobulin’inin A beta fibril oluşumunu azalttığı, Abeta yıkımını etkilediğini, ApoE reseptörü olduğu bilinen ve ATD ile ilişkilendirilmiş olan düşük dansite lipoprotein reseptörü(LDL-R) ile interaksiyona girdiği bilinmektedir.Başka bir ApoE reseptörü olan çok düşük dansiteli lipoprotein reseptörü ile ilişkili proteini(VLDL-R)kodlayan genin de ATD ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.Bunlara ek olarak;kromozom 3’te yer alan butirilkolinesteraz geninin K variyantının da geç başlangıçlı ATD ile ilişkili olduğu ve risk faktörü olarak ApoE4 ile ile sinerjik olduğu,yine kromozom 3’teki transferin geninin de ApoE4 sinerjisti risk oluşturduğu ortaya konmuştur.HLA-A2 alleli ve yine ApoE4 etkileşimi olan bleomisin hidrolaz’ın birer risk faktörü olabileceği ortaya konmuştur.Genetik faktörlere ait son ortaya konulanlardan birisi de kromozom 10’daki bir loküs’ün varlığı olup,etkinin ApoE’den bağımsız olduğudur. • Enfeksiyon Enfeksiyonun ATD için risk faktörü olabileceğine dair çalışmalar; klamidya pnomonia ve herpes simpleks tip I’in ATD için risk faktörleri olarak ilişkilerini ortaya koymuştur. Herpes simpleks tip I ApoE4 taşıyanlarda özellikle bir risk faktörü olabilmektedir. ATD’da gözlenen kronik enflamasyonun enfeksiyon ile daha da uyarılıyor olması olasıdır. İlginç bir yön olarak; difteri, tetanoz, polio ve influenza aşılamaları yapılmış kişilerde ATD insidansının daha düşük bulunmuş olmasıdır. • Antioksidan düzey Serum azalmış Vit.E düzeyleri ile bellek kusurları arasında paralellik saptanmış, Vit.A, C, selenyum düzeyleri ile arasında paralellik saptanmamıştır. ATD’li olgularda serum Vit.A düzeyinin belirgin olarak düşük bulunduğunu gösteren çalışmalar da mevcuttur.Bu konuda 2003 yılında son yapılan bir çalışmaya göre diyete ait veya dışarıdan Vit.A, C ve E vitaminlerinin alınması ATD riskini azaltmamaktadır. • C-Reaktif protein (CRP) ATD’li olgularda CRP’nin yüksek bulunduğu ve ayrıca normal düzeylerde bulunduğu çalışmalar olsa da, CRP’nın en yüksek bulunduğu takip gruplarındaki ATD insidansının, en düşük seviyede bulunanlara göre 3 kat fazla olduğu gözlenmiştir. Bu gözlemler; ATD’da enflamatuvar proçesin varlığı, NSAID ve Cox-2 inhibitörlerinin uzun süre kullanılmasıyla ATD riskinin belirgin olarak azaldığı gözlemleri ile de uyumludur. • Tumor necrosis factor (TNF) Endotel disfonksiyonuna ve insülin rezistansına yol açan TNF’daki gözlenen hafif artışların, ATD için risk faktörü olabileceği ileri sürülmüştür. • Babalık yaşı, çocuk sayısı, doğduğu mevsim Yukarıdaki faktörlerin bazı az sayıdaki olguyu içerisine alan çalışmalarda (örneğin kış mevsiminde doğmuş olma) risk faktörü olabileceği ileri sürülmüşse de, fazla olguyu içeren çalışmalarda bu faktörlerin kanıtlanmış risk faktörleri olmayacağı ortaya konmuştur. • Subklinik hipertiroidizm Subklinik hipertiroidizm’in (kendini özellikle TSH artışı ile gösteren) subklinik hipertiroidizm’in ATD riskini 3 kat arttırdığı ileri sürülmüştür. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. Fujishima,M.,et,al.:Incidence and risk factors of dementia in a defined elderly Japanese population:The Hisayama study.Ann NY Acad Sci.997: 1-8,2002. Moceri,V.,et,al.:Early risk factors and development of Alzheimer’s disease.Neurology.54:415-420,2000. Scinto,L,F.,et,al.:Early diagnosis of Alzheimer’s Disease.Humana press,New Jersey,2000. Kivipelto,M.,et,al.:Mid life risk factors and late-life mild cognitive impairment:A population based study.Neurology.56:1683-9,2001. Yamada,M.,et,al.:Prevalance and risks of dementia in the Japanese population:RERF’s adult health study.Hiroshima subjects.Radiation effects research foundation.J Am Geriatr Soc.47:189-95,1999. Launer,L,J.,ET,Al.:Rates and risk factors for dementia and Alzheimer’s disease:Results from EURODEM pooled analyses.EURODEM incidence research group and work groups.European studies of dementia.Neurology.52:78-84,1999. Lindsay,J.,et,al.:Risk factors for Alzheimer’s disease:A prospective analysis from the Canadian study of health and aging.Am J Epidemiol.156:445-53,2002. Grant,W.,et,al.:The significance of enviromental factors in the etiology of Alzheimer’s disease.J Alzheimer Dis.4:179-89,2002. Bowirrat,A.,et,al.:Genetic and enviromental risk factors for Alzheimer’s disease in Israeli Arabs.J Mol Neurosci.19:239-45,2002. Noonan,C,W.,ET,AL.:Occupational exposure to magnetic fields in casereferent studies of neurodegenerative diseases.Scand J Work Environ Health.28:42-8,2002. de la Torre,j.:Alzheimer disease as a vascular disorder:nosological evidence.Stroke.33:1152-62,2002. Towsend,K,P.,et,al.:Proinflammatory and vasoactive effects of Abeta in the cerebrovasculature.Ann NY Acad Sci.977:65-76,2002. Hassing,L,B.,et,al.:Diabetes mellitus is a risk factor for vascular dementia,but not for Alzheimer’s disease:a population-based study of the oldest.Int Psychogeriatr.14:239-48,2002. MacKnight,C.,et,al.:Diabetes mellitus and the risk of dementia,Alzheimer’s disease and vascular cognitive impairment in the Canadian study of health and aging.Dement Geriatr Cogn Disord.14: 77-83,2002. Luchsinger,J,et,al.:Diabetes mellitus and the risk of Alzheimer’s disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort.Am J Epidemiol.154: 635-41,2001. Fujishima,M.,Tsuchihashi,T.:Hypertension and dementia.Clin Exp Hypertens.21:927-35,1999. Prasad,K,N;et,al.:Risk factors for Alzheimer’s disease:Role of multiple antioxidants,non-steroidal antiinflammatory and cholinergic agents alone or in combination in prevention and treatment.J Am Coll Nutr.21:506-22,2002. Luchsinger,J,A.,et,al.:Antioxidant vitamin intake and risk of Alzheimer disease.Arch Neurol.Arch Neurol.60:203-8,2003. Schimidt,R.,et,al.:Early inflammation and dementia:a 25-year follow up of the Honolulu-Asia Aging study.Ann Neurol.52:168-74,2002. Zandi,P,P.,et,al.:Reduced incidence of AD with NSAID but not H2 receptor antagonist:The Cache County study.Neurology 59:880886,2002. İn’t Veid,B,A.,et,al.:Antihypertensive drugs and incidence of dementia: The Rotterdam study.Neurobiol Aging 22:407-12,2001. Qiu,C.,et,al.:Pulse pressure and the risk of Alzheimer disease in persons aged 75 years and older:A community-based longitudinal study.Stroke. 34:594-9,2003. Wu,C.,et,al.:Relationship between blood pressure and Alzheimer’s disease in Linxian County,China.Life Sci.72:1125-33,2003. Hu,J.,et,al.:Angiotensin-converting enzyme genotype is associated with Alzheimer’s disease in the Japanese population.Neurosci Lett.277:657,1999. Amonyel,P.,et,al.:The renin angiotensin system and Alzheimer’s disease.Ann NY Acad Sci.903:437-41,2000. Perkins,A,J.,ET,AL.:Association of antioxidants with memory in a multiethnic elderly sample using the third National Health and Nutrition examination survey.Am J Epidemiol.150:37-44,1999. Mendoza-Nunez,V,M.,et,al.:Total antioxidant levels,gender and age as risk factors for DNA damage in lymphocytes of the elderly.Mech Ageing Dev.122:835-47,2001. Licastro,F.,et,al.:Blood levels of alpha-1-antichymotrypsin and risk factor for Alzheimer’s disease.Effects of gender and apolipoprotein E genotype.Dement Geriatr Cogn Disord.11:25-8,2000. Jimenez,F,J.,et,al.:Serum levels of beta carotene,alpha-carotene and vitamin A in patients with Alzheimer’s disease.Eur J Neurol.6:4957,1999. 30. Gonzales-Gross,M.,et,al.:Nutrition and cognitive impairment in the elderly.Br J Nutr.86:813-21,2001. 31. Papersack,T.,et,al..Clinical relevance of thiamine status amongst hospitalized elderly patients.Gerontol.45:96-101,1999. 32. Molina,J,A.,et,al.:Cerebrospinal fluid levels of thiamine in patients with Alzheimer’s disease.J Neural Transm.109:1035-44,2002. 33. Johnson,K,A.,et,al.:Vitamin nutrition in older adults.Clin Geriatr Med.18:773-99,2002. 34. Myers,A.,et,al.:Susceptibility locus for Alzheimer’s disease on chromosome10. Science.290:2304-5,2000. 35. Poduslo,S,E.,Yin,X.:Chromosome 12 and late-onset Alzheimer’s disease.Neurosci Lett.310:188-90,2001. 36. White,A,R.,et,al.:Homocysteine potentiates copper and amyloid beta peptide mediated toxicity in primary neuronal culturs:Possible risk factors in the Alzheimer’s type neurodegeneratitive pathways.J Neurochem.76:1509-20,2001. 37. McIlroy,S,P.,et,al.:Moderately elevated plasma homocysteine,methy lentetrahydrofolate reductase genotype and risk for stroke,vascular dementia and Alzheimer disease in the Northern Ireland.Stroke.33: 2351-6,2002. 38. Seshadri,S.,et,al.:Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer disease.N Eng J Med.346:476-83,2002. 39. Hogervorst,E.,et,al.:Plasma homocysteine levels,cerebrovascular risk factors and cerebral white matter changes(leukoaraiosis)in patients with Alzheimer disease.Arch Neurol.59:787-93,2002. 40. Leblhuber,F.,et,al.:Hyperhomocysteinemia in dementia.J Neural Transm.107:1469-74,2000. 41. Luchsinger,J,A.,et,al.:Caloric intake and risk of Alzheimer disease.Arch Neurol.59:1258-63,2002. 42. Fassbender,K.,et,al.:Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer’s disease and beta amyloid peptides A beta42 and Abeta40 in vitro and in vivo.Proc Natl Acad Sci.98:5856-5861,2001. 43. Kivipelto,M.,et,al.:Apolipoprotein E epsilon 4 allele,elevated mid life systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease.Ann Intern Med.137:149-55,2002. 44. Crisby,M.,et,al.:Statins in the prevention and treatment of Alzheimer disease.Alzheimer Dis Assoc Disord.16:131-6,2002. 45. Adunsky,A.,et,al.:A cross-sectional study of lipids and ApoC levels in Alzheimer’s patients with and without cardiovascular disease.J Gerontol A Biol Sci Med Sci.57:757-61,2002. 46. Austen,B.,et,al.:Relation between cholesterol levels,statins and Alzheimer’s disease in the human population.J Nutr Health Aging 6: 377-82,2002. 47. Tan,Z,S.,et,al.:Plasma total cholesterol level as a risk factor for Alzheimer disease:The Framingham study.Arch Intern Med.163:10537,2003. 48. Petot,G,J.,et,al.:Interactions of apolipoprotein E genotype and dietary fat intake of healthy older persons during mid-adult life.Metabolism.52:279-81,2003. 49. Michikawa,M.:Cholesterol paradox is high total or low HDL cholesterol level as a risk for Alzheimer’s disease.J Neurosci Res.72:1416,2003. 50. Lesser,K.,et,al.:Elevated serum total and LDL cholesterol in very old patients with Alzheimer’s disease.Dement Geriatr Cog Disord.12:13845,2001. 51. Smith,C,C.,et,al.:Platelet secretion of beta-amyloid is increased in hypercholesterolemia.Brain Res.896:161-4,2001. 52. Kalmijn,S.,et,al.:Subclinical hyperthyroidism and the risk of dementia.The Rotterdam study.Clin Endocrinol.53:737-7,2000. 53. Knopman,D.,et,al.:Cardiovascular risk factors and cognitive decline in middle-aged adults.Neurology.56:42-8,2001. 54. Flaten,T,P.:Aluminium as a risk factor in Alzheimer’s disease with emphasis on drinking water.Brain Res Bull.55:187-96,2001. 55. Rondeau,V.,et,al.:Relation between aluminium concentrations in drinking water and Alzheimer’s disease:An 8-year follow-up study.Am J Epidemiol.152:59-66,2000. 56. Yamada,M.,et,al.:Association between dementia and mid-life risk factors:The radiation effects research foundation adult health study.J Am Geriatr Soc.51:410-4,2003. 57. Jordan,B,D.:Chronic traumatic brain injury associated with boxing.Semin Neurol.20:179-85,2000. 58. Plassman,B,L.,et,al.:Documented head injury in early adulthood and risk of Alzheimer’s disease and other dementias.Neurology.55:115866,2000. 59. Guo,Z.,et,al.:Head injury and the risk of AD in the MIRAGE study.Neurology.54:1316-23,2000. 60. Mac farlane,D,P.,et,al.:Apo E epsilon 4 allele and amyloid beta protein deposition in the long term survivors of head injury.Neuroreport.10: 3945-8,1999. 61. Ly T,C.,Shores,E,A.:Traumatic brain injury as a risk factor for Alzheimer’s disease:a review.Neuropsychol Rev.10:115-29,2000. 62. Geerlings,M,I.,et,al.:Endogenous estradiol and risk of dementia in women and men:The Rotterdam study.Ann Neurol.53:607-15,2003. 63. Zandi,P,P.,ET,AL.:Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women:The Cache County study.JAMA.288:2123-9,2002. 64. Dodel,R,C.,et,al.:Alpha 2 macroglobulin and the risk of Alzheimer’s disease.Neurology.25:438-42,2000. 65. Ravaglia,G.,et,al.:Education,occupation and prevalance of dementia: Finding from the Conselice study.Dement Geriatr Cogn Disord.14:90100,2002. 66. Hall,K,S.,et,al.:Low education and childhood rural residence:Risk for Alzheimer’s disease in African Americans.Neurology.54:95-9,2000. 67. Wetherell,J,L.,et,al.:History of depression and other psychiatric ilness as risk factors for Alzheimer disease in a twin sample.Alzheimer Dis Assoc Disord.13:47-52,1999. 68. Green,R,C.,et,al.:Depression as a risk factor for Alzheimer’s disease:The MIRAGE study.Arch Neurol.60:753-9,2003. 69. Helmer,C.,et,al.:Marital status and risk of Alzheimer’s disease : a French population-based cohort study.Neurology.53:1953-8,1999. 70. Hebert,L,E.,et,al.:Is the risk of developing Alzheimer’s disease greater for women than for men.Am J Epidemiol.153:132-6,2001. 71. Ptok,U.,et,al.:Fertility ana number of children in patients with Alzheimer disease.Arch Women Menth Health 5:83-6,2002. 72. Ptok,U.,et,al.:Seasonal distribution of births in patients with Alzheimer’s disease ana elderly depressive patients.Eur Psychiatry 16: 157-61,2001. 73. Bertram,L.,et,al.:Paternal age is a risk factor for Alzheimer disease in the absence of a major gene.Neurogenetics.1:277-80,1998. 74. Balin,B,J.,et,al.:Role of infection in Alzheimer’s disease.J Am Osteopath Assoc.101:S1-6,2001. 75. Lin,W,R.,et,al.:Herpes simplex encephalitis:involvement of apolipoprotein genotype.J Neurol Neurosurg Psychiatry.70:117-9,2001. 76. Pyles,R,B.:The association of herpes simplex virus and Alzheimer’s disease:a potential synthesis of genetic and enviromental factors.Herpes.8:64-8,2001. 77. Verreault,R.,et,al.:Past exposure to vaccines and subsequent risk of Alzheimer disease.CMAJ.167:13,2002.