PDF ( 2 ) - DergiPark
Transkript
PDF ( 2 ) - DergiPark
A.Demirol ve ark. Derleme Anovulatuar Hastanin Degerlendirilmesi ve Siniflandirilmasi Aygül DEMIROL 1, Süleyman GÜVEN 2, Emine Seda GÜVENDAG GÜVEN 3, Timur GÜRGAN 4 1 CLINIC Kadin Sagligi, Infertilite ve Tüp Bebek Merkezi, ANKARA Karadeniz Teknik Üniversitesi Tip Fakültesi, Kadin Hastaliklari ve Dogum Anabilim Dali, TRABZON 3 Etlik Dogumevi ve Kadin Hastaliklari Egitim Arastirma Hastanesi , ANKARA 4 Hacettepe Üniversitesi-Tip Fakültesi, Kadin Hastaliklari ve Dogum Anabilim Dali, Reprodüktif Endokrinoloji ve IVF Ünitesi, ANKARA 2 ÖZET Normal ovulatuar düzen, menstruasyonun birçok seviyede koordinasyonu ile olmaktadir. Bu koordinasyon seviyelerini hipotalamik -hipofizer aks seviyesinde regülasyon, feedback sistem ve sinyaller, ve intraovarian lokal regülasyon seklinde siralamak mümkündür. Rutin jinekolojik ve sistemik degerlendirmelerinde patoloji saptanmayan fakat oligo-anovulasyon nedeni ile degerlendirilen hastalarda genel itibari ile üç ana neden olabilir. Bunlardan ilki over yetmezligi (Hipergonadotropik hipogonadizm) olup bu olgularda yükselen gonadotropin seviyelerine over yaniti yoktur. Overde foliküler atrezi vardir. Ikinci neden ise santral yetmezlik (Hipogonadotropik hipogonadizm)’tir. Bu grupta ise hipotalamik ve/ya hipofizer supresyon/ inhibisyon ile yeterli gonadotropin seviyesi saglanamamistir. Son olarak ise anovulatuar disfonksiyon neden olabilir. Bunlarda da gonadotropin ve estrojen sekresyonunda organizasyon bozuklugu vardir. Uzun süreli anovulasyon sadece adet düzensizligi nedeni ile önemli bir konu olarak ele alinmamalidir. Sistemik etkileri ile birlikte degerlendirilerek çözüm yollari arastirilmalidir. Uzun süreli anovulasyonun beraberinde getirdigi infertilite, amenoreden, disfonksiyonel uterin kanamaya kadar degisen menstrüel düzensizlikler, hirsutizm, alopesi, akne, artan endometrial hiperplazi, sonrasinda endometrial kanser riski, artmis meme kanseri riski, artan kardiyovasküler hastalik riski, artan glukoz intoleransi ve diabetes mellitus riski gibi olasi komplikasyonlardan dolayi uygun sekilde degerlendirilmeli, siniflandirilmali ve tedavi edilmelidir. Anahtar Kelimeler: Anovulasyon; infertilite; PCOS; gonadotropin GIRIS Anovulasyon sik rastlanan, önemli bir problemdir ve klinik olarak farkli belirtilerle karsimiza çikmaktadir. Bu belirtiler amenore, menstrüel irregülarite, hirsutizm ve uzun dönemdeki endometrial, kardiyovasküler, lipid metabolizmasi düzensizlikleri olarak siralanabilir. Kronik anovulasyonun önemli b ir diger sonucu da infertilitedir. Normal ovulatuar düzen, menstruasyonun birçok seviyede koordinasyonu ile olmaktadir. Bu ABSTRACT The evaluation and classification of anovulatory patient Normo-ovulatory pattern has been regulated by different mechanisms and these systems are as follows: hypothalamo-pituitary regulation, feed-back systems and their signals and intra-ovarian local regulation. There are three main etiologic categories for patients with oligo-anovulation following proper gynecologic and systemic evaluation. The first one is ovarian failure (hypergonadotropic hypogonadism). This group of patients has high levels of serum gonadotropins with ovarian responsiveness and ovarian follicular atresia is a common process. The second possible etiology is central failure (hypogonadotropic hypogonadism) which means that suppression or inhibition of hypothalamic and/or hypophyser system may not achieve adequate serum gonadotropin levels. The last one is anovulatory dysfunction. These patients have organization defect on estrogen and gonadotropin secretion. Long-term anovulation is not only a problem causing menstrual irregularity; it may cause many systemic problems that affect whole life. Long term anovulation may bring the following gynecologic and syste mic problems: infertility, menstrual irregularity from the spectrum of amenorrhea and dysfunctional uterine bleeding, hirshutism, alopesia, acne, increased prevalence of endometrial hyperplasia and after that increased prevalence of possible endometrial and breast cancer, increased cardiovascular disease risk, and increased risk of glucose intolerance and diabetes mellitus. Because of these complications, anovulation should be extensively evaluated, properly classified, and finally adequately treated. Key Words: Anovulation; infertility; PCOS; gonadotropin koordinasyon seviyeleri su sekilde siralanabilir: Hipotalamik-hipofizer aks seviyesinde regülasyon, feedback sistem ve sinyaller ve intraovarian lokal regülasyon olmak üzeredir. Ovulatuar düzenin bozulmasi yukaridaki mekanizmalardan bir ya da birkaçinda regülasyonun bozulmasi sonucu ortaya çikmaktadir. Normal ovulasyon için süregelen asamalari kisaca özetlersek; 205 A.Demirol ve ark. - Menstruasyon öncesi ve menstruasyon sirasinda östrojen, progesteron ve inhibinin negatif etkisi kalkma kta FSH ve salinimi artmaktadir. (FSH yükselisi foliküler gelisim ve intraovarian steroidogenez için çok önemlidir). - Foliküler gelisim ile otokrin ve parakrin faktörler FSH’ya karsi follikül sensitivitesini saglamaktadir. - Intrafoliküler androjenin östrojene dönüsümü ile de folikülün devami saglanmaktadir. - FSH ve aktivin etkisi ile granüloza hücrelerinde LH reseptörleri olusmaktadir ve böylelikle ovulasyon ve lüteinizasyon için hazirlik yapilmaktadir. - Dolasimda östradiol seviyesinin yükselmesi ile ovulasyon tetiklenmektedir. - Hipofiz seviyesinde pozitif feed-back etki lie mid-siklus LH seviyesinde yükselme olmaktadir, böylelikle ovulasyon ve ardindan korpus luteum olusmaktadir. - Ovulasyon sonrasi progesteron seviyesinde yükselis olmakta ve ayni zamanda estradiol seviyesinde ikinci yükselis gözlenmektedir. Böylelikle FSH ve LH seviyelerinin düsük seyrettigi luteal faz yaklasik 14 gün kadar sürmektedir1. 1- ETIYOLOJIK SINIFLANDIRMA: Medikal ve sistemik kontrollerinde patoloji saptanmayan fakat oligo-anovulasyon nedeni ile degerlendirilen hastalar genel itibari ile üç ana grupta toplanabilir2: 1. Over yetmezligi: Hipergonadotropik hipogonadizm: Yükselen gonadotropin seviyelerine over yaniti yoktur. Overde foliküler atrezi vardir 2. Santral yetmezlik: Hipogonadotropik hipogonadizm: Hipotalamik ve/ya hipofizer supresyon/ inhibisyon ile yeterli gonadotropin seviyesi saglanamamistir 3. Anovulatuar disfonksiyon: Gonadotropin ve östrojen sekresyonundaki organizasyon bozulmustur. 2- OVULATUAR DISFONKSIYONUN DEGERLENDIRILMESI Amenore veya oligomenoresi olan ve luteal faz disfonksiyonu olan hastalarda ovulatuar disfonksiyon arastirilmalidir. Etiyolojik olarak birçok farkli neden anovulasyona neden olabilmektedir, bu nedenle öncelikle neden detayli bir sekilde arastirilmalidir. Daha sonra da hastanin özelliklerine ve fertilite isteginin olup olmamasina göre tedavi planlanmalidir. Fertilite istemi olan olguda ise anovulasyon disindaki diger nedenler de degerlendirilerek tedavi semasi olusturulmalidir. Anovulasyon nedenleri Tablo I’de verilmistir2. A- ENDOKRINOLOJIK DEGERLENDIRME Anormal over fonksiyonu; hipotalamo-hipofizer akstaki irregülarite nedeni ile ya da primer over disfonksiyonu nedeni ile olabilmektedir. Medikal öykü ve muayenede nörolojik semptomlar, metabolik rahatsizliklar, hirsutism, galaktore, tiroid disfonksiyonu, adrenal ve over kaynakli androjen seviyeleri de arastirilmalidir. Bununla birlikte gebelik ihtimali de ekarte edilmeli ve yakin zamandaki kilo degisimleri, sik seyahatler ve iklim degisimleri, agir egzersizler sorgulanmalidir. Laboratuar testleri olarak da; FSH, LH seviye leri basta olmak üzere, progesteron, prolaktin, andojen (testesteron, serbest testesteron, dihidroepiandosteron-sülfat), tiroid fonksiyon testleri (T3,T4,TSH ve eger gerekli ise serbest fraksiyonlari) degerlendirilmelidir3,4. Tablo I. Anovulasyon nedenleri Hipotalamusa bagli nedenler Tümörler Feed-back mekanizmasindaki anormallikler Stres Kilo kaybi Cushing’s sendromu Konjenital adrenal hiperplazi Ovarian ve adrenal tümörler Hipofize bagli nedenler Tümörler Feed-back mekanizmasindaki anormallikler Polikistik over sendromu (PCOS) Kilo kaybi Ovarian ve adrenal tümörler Enfeksiyonlar, sarkoidozis Travma Overe bagli nedenler Over yetmezligi Genetik Enfeksiyöz Cerrahi Immünolojik Polikistik over sendromu (PCOS) Tümörler a- SANTRAL DEFEKTLER Feed-back sinyaller yeterli olsa da hipotalamohipofizer aksta bazi patolojiler santral mekanizma ile anovulasyona neden olmaktadir. Tam olarak tani konulamamakla birlikte hipotalamusun fonksiyon bozuklugu da ayni sekilde anovulasyona neden olmaktadir. Yogun stres, anksiyete ve ani olarak kilo kaybi, anorexia nevroza gibi patolojilerde GnRH pulsatil salinimi inhibe olarak anovulasyon olmaktadir. Tanisi net olarak konulabilen belki de tek patoloji hiperprolaktinemidir. Hiperprolaktinemi derecesine göre yetersiz luteal faz fonksiyonundan, anovulasyon ve amenoreye kadar degisen spektrum içerisinde fonksiyon bozukluklarina neden olabilmektedir2,3. b- ANORMAL FEED-BACK SINYALLER: Temel olarak iki baslik altinda incelenebilecek feed-back sinyal bozuklugu olusabilir2: - Estradiol seviyesi belirli düsüs saglayamazsa FSH yeterli olarak salgilanamaz ve FSH etkisi ile 205 A.Demirol ve ark. saglanacak olan foliküler ve hormonal cevap olusamaz. - Estradiol düzeyi, LH salinimini saglayacak olan gerekli düzeye ulasamazsa, LH salinimi ile saglikli ovulasyon gerçeklesemez. c- OVERE BAGLI NEDENLER Lokal otokrin ve parakrin faktörlerin disfonksiyonu, normal foliküler gelisime engel olabilme ktedir. Intraovarian steroid sentezinin regülasyonu foliküler gelisim ve hormonal organizasyon ile saglikli ovulasyon için anahtar görevi görmektedir. Bu mükemmel organizasyon iki hücre -iki gonadotropin (two cell-two gonadotropin) teorisi ile açiklanmaktadir3. d- POLIKISTIK OVER SENDROMU (PCOS) PCOS’nin klasik tanimi Stein and Levental tarafindan 1935 yilinda ‘hiperandrojenizm, amenore ve infertilite’ kavramlari üzerine oturtularak yapilmistir. PCOS prevalansi farkli arastirmalarda % 4 ile 12 arasinda degismektedir5,6. Genetik geçis olarak familial bir predispozisyon dikkati çekmektedir7.8. Arastirmalarda steroid hormon sentezinde görevli genler üzerinde arastirmalar yapilmis ve CYP11A’da allel düzeyinde mutasyon olabilecegi gösterilmistir9,10. Klinik olarak tanisinda; hiperandrojenemi sonucu olan hirsutism, yagli cilt, akne ve % 5 ila 50 vakada insülin rezistansinin bir göstergesi olarak akantozis nigrikans önemlidir11. Hirsutism tanisi genellikle subjektif olarak konulmaktadir fakat Ferriman-Gallwey (F-G) metodu ile vücut yüzeyi dokuz alana ayrilarak standardize ölçüm yapilabilmektedir12. Sunu unutmamak gerekir ki; hirsutismde ailesel ve etnik farklar mevcuttur. Kronik anovulasyona bagli olarak menstrüel düzensizlikler PCOS’un primer karakteristiklerindendir. Tipik olarak post-menars baslayan ve devam eden tarzdadir. Nadir bazi vakalarda adölesan dönemi sonrasi bir baslangiç söz konusudur. Genel olarak düzensiz ve az miktarda kanamalar olmaktadir, fakat endometrial proliferasyonun belirgin oldugu zamanlarda hipotansiyon yaratacak düzeyde yogun kanamalar görüle bilmektedir. Yaklasik % 20 vakada amenore söz konusu iken, % 5-10 vakada regüler ovulatuar fonksiyon görülmektedir. Yakin dönemde bazi arastirmalarda reprodüktif yasta sonradan düzene giren ovulasyon fonksiyonu olan olgular rapor edilmistir13. Bu arada unutulmamasi gereken önemli bir husus; geçmiste düzenli olan menstrüel sikluslar PCOS tanisini ekarte ettirme mektedir. Over morfolojisi açisindan degerlendirildiginde ise; artmis over stromasi ve periferal yerlesimli 2-10 mm arasinda degisen çaplarda, 10 yada daha fazla antral folikül varligi tanida önem tasimaktadir 14 . Fakat farkli ekollere göre polikistik over (PCO) görünümü sart degildir ve normo-ovulatuar olan bir grup olguda da PCO görüntüsü olabilmektedir. Son yillarda önemle üzerinde durulan diger bir konu da PCOS ve insülin rezistansi arasindaki iliskidir. Bu konu tani ve tedavide dikkate alinmasi gereken bir husustur. PCOS’da insülin rezistansi prevalansi %20-40 arasinda degismektedir15,16. Genellikle insülin resiztansinin derecesi hafif olmakla birlikte, glukoz intoleransi ve bunu takip eden diabetes mellitus (DM) gelisimini % 31 ve % 7.5 olarak veren çalismalar da mevcuttur17,18. Infertilite ise birçok vakada doktora basvuruda en önemli neden olabilmektedir. Infertilitede anovulasyon temel nedeni olusturmakla birlikte, diger potansiyel nedenlerde fertilite problemine yol açmaktadir. Örnegin; PCOS vakalarinda artmis erken gebelik kaybi da dikkati çekmektedir19,20. Etiyolojide ise daha önceleri yüksek LH seviyesi etken olarak gösterilirken, günümüzde artmis insülin hassasiyeti üzerinde durulmaktadir21. e- OBEZITE Anovulasyon, polikistik over ve obezite arasinda yakin bir iliski vardir. Arastirmalara göre anovulatuar ve polikistik overleri olan hastalarin yaklasik % 35 ila 60’inda obezite mevcuttur 15, 22. Obezite ile birlikte gelen patolojileri su sekilde siralayabiliriz: - Androjenlerin yag dokuda artan östrojene aromatizasyonu, - Seks hormon baglayan globülin (SHBG) seviyesinde düsüs ile artan serbest östradiol ve testesteron, - Artan insülin seviyesinin yol açtigi ovarian androjen üretiminin artmasi olmak üzeredir. B- OVULASYONU GÖSTEREN TESTLER Ovulasyonun konfirme edilmesi ve luteal faz fonksiyonunun arastirilmasi ovulasyon indüksiyonu ve seçilecek ajanin belirlenmesi açisindan önemlidir. a-PROGESTERON SEKRESYONUNUN ARASTIRILMASI ILE YAPILAN TESTLER Yakin döneme kadar yapilan testler; lüteinizasyon olmasi sonucu gelisen progestero n sekresyonu tespitine yönelikti fakat direkt olarak ovulasyonu degil, lüteinizasyonu göstermekte ydiler. Bu konuda basvurulan üç temel test sirasi ile; progesteron ölçümü, BBT (bazal vücut sicakligi) tespiti, endometrial biyopsinin degerlendirilmesidir. Lüteal faz progesteron ölçümü ovulasyonun konfirme edilmesi için siklikla kullanilan ve uygulanimi basit bir testtir. Belirlenen gün veya 205 A.Demirol ve ark. günlerde herhangi bir doktor vizitine gerek duyulmadan uygulanan bir testtir. Numerik olarak laboratuarlar arasinda fark olabilmektedir. Bazi çalismalarda düzenli menstrüel siklusu olan hanimlarda progesteron düzeyi en az 3 ng/mL olarak tespit edilmistir23. Öte yandan, birçok arastirmada spontan konsepsiyon sikluslarinda bu seviye 10 ng/mL olarak tespit edilmistir 24-26. Progesteron kontrolü, spontan ve klomifen sitrat (CC) ile ovulasyon indüksiyonu uygulanan sikluslarda adetin 21. gününde, CC/HCG ya da HMG-FSH/HCG tedavi sikluslarinda post-HCG’den 7 gün sonra yapilmaktadir27. b-ULTRASON VEYA LAPAROSKOPIDE OVULASYON TESPITI Folikül rüptürünün ultrason ile tespiti, rüptüre olmayan fo likülün lüteinizasyonu ultrason ile tespit edilebilmektedir, fakat ultrason ile ovulasyon tespitinde belirli sensitivite ve spesifite degerleri mevcuttur ve %100 gösterge olarak kabul edilmemelidir. Laparoskopide ovulasyon stigmasinin direkt izlenmesi de tanida önemlidir. 3-PERSISTAN ANOVULASYONUN KLINIK SONUÇLARI Uzun süreli anovulasyon sadece adet düzensizligi nedeni ile önemli bir konu olarak ele alinmamalidir. Sistemik etkileri ile birlikte degerlendirilerek çözüm yollari arastirilmalidir. Genel anlamda klinik sonuçlara bakilacak olursa, su sekilde basliklar altinda toplanabilir2,29,30: - Anovulatuar infertilite temel olarak ovarian, santral Infertilite , - Amenoreden, disfonksiyonel uterin kanamaya kadar degisen spektrum içerisinde menstrüel düzensizlikler, - Hirsutizm, alopesi, akne, - Artan endometrial hiperplazi, sonrasinda endometrial kanser, artmis meme kanseri riski ? - Artan kardiyovasküler hastalik riski, - Artan glukoz intoleransi ve diabetes mellitus (DM) riski olmak üzeredir. 4- SONUÇ Anovulatuar infertilite temel olarak ovarian, santral yetmezlik ve anovulatuar disfonkiyon olarak siniflandirilir ve degerlendirmede öncelikle ayrintili infertilite öyküsü, fizik muayene yapilmali ardindan etyolojiye yönelik endokrin testler ve görüntüleme yöntemleri yardimi ile arastirma yapilip, hastayi anovulatuar infertilitenin uzun dönem etkilerinden korumak için uygun tibbi tedavi verilmelidir. REFERANSLAR 1. Neuroendocrinology. Chapter 5; in Speroff L, Fritz, M.A. (ed): Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, pp 145-186. 2. Anovulation and Polycystic ovary. Chapter 12; in Speroff L F, M.A. (ed): Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Philadelphia,, Lippincott Wil liams & Wilkins, 2005, pp 465-98. 3. Hamilton-Fairley D, Taylor A. Anovulation. Bmj 2003;327:546-9. 4. Managing anovulatory infertility. Drug Ther Bull 2004;42:28-32. 5. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3078-82. 6. Farah L, Lazenby AJ, Boots LR, Azziz R. Prevalence of polycystic ovary syndrome in women seeking treatment from community electrologists. Alabama Professional Electrology Association Study Group. J Reprod Med 1999;44:870-4. 7. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF, 3rd, Fox J, Dunaif A. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci US A 1998;95:14956-60. 8. Govind A, Obhrai MS, Clayton RN. Polycystic ovaries are inherited as an autosomal dominant trait: analysis of 29 polycystic ovary syndrome and 10 control families. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:38-43. 9. Gharani N, Waterworth DM, Batty S, White D, Gilling-Smith C, Conway GS, McCarthy M, Franks S, Williamson R. Association of the steroid synthesis gene CYP11a with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism. Hum Mol Genet 1997;6:397-402. 10. Diamanti-Kandarakis E, Bartzis MI, Bergiele AT, Tsianateli TC, Kouli CR. Microsatellite polymorphism (tttta)(n) at -528 base pairs of gene CYP11alpha influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000;73:735-41. 11. Flier JS, Eastman RC, Minaker KL, Matteson D, Rowe JW. Acanthosis nigricans in obese women with hyperandrogenism. Characterization of an insulin-resistant state distinct from the type A and B syndromes. Diabetes 1985;34:101-7. 12. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism: implications, etiology, and management. Am J Obstet Gynecol 1981; 140: 815-30. 13. Elting MW, Korsen TJ, Rekers-Mombarg LT, Schoemaker J. Women with polycystic ovary syndrome gain regular menstrual cycles when ageing. Hum Reprod 2000;15:24-8. 14. Adams J, Polson DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293:355-9. 15. Dunaif A, Graf M, Mandeli J, Laumas V, Dobrjansky A. Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 1987;65:499-507. 16. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolera nce in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165-9. 17. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndro me. Diabetes Care 1999;22:141-6. 18. Legro RS, Finegood D, Dunaif A. A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2694-8. 19. Homburg R, Armar NA, Eshel A, Adams J, Jacobs HS. Influence of serum luteinising hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome. Bmj 1988;297:1024-6. 20. van der Spuy ZM, Dyer SJ. The pathogenesis of infertility and early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004;18:755-1. 21. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears o t safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001;75:46-52. 22. Franks S. Assessment and management of anovulatory infertility in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:639-51. 23. Israel R, Mishell DR, Jr., Stone SC, Thorneycroft IH, Moyer DL. Single luteal phase serum progesterone assay as an indicator of ovulation. Am J Obstet Gynecol 1972;112:1043-6. 24. Hammond MG, Talbert LM. Clomiphene citrate therapy of infertile women with low luteal phase progesterone levels. Obstet Gynecol 1982; 59:275-9. 25. Hull MG, Savage PE, Bromham DR. Anovulatory and ovulatory infertility: results with simplified management. Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 284:1681-5. 26. Hull MG, Savage PE, Bromham DR, Ismail AA, Morris AF. The value of a single serum progesterone measurement in the midluteal phase as a criterion of a potentially fertile cycle ("ovulation") derived form treated and untreated conception cycles. Fertil Steril 1982;37:355-0. 27. Homburg R. Ovulation induction. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1995-2004. 28. Coulam CB, Hill LM, Breckle R. Ultrasonic evidence for luteinization of unruptured preovulatory follicles. Fertil Steril 1982;37:524-9. 29. Hardiman P, Pillay OC, Atiomo W. Polycystic ovary syndrome and endometrial carcinoma. Lancet 2003;361:1810-12. 30. Brinton LA, Westhoff CL, Scoccia B, Lamb EJ, Althuis MD, Mabie JE, Moghissi KS. Causes of infertility as predictors of subsequent cancer risk. Epidemiology 2005;16:500-7. 205