Tam Metin - Marmara Medical Journal
Transkript
Tam Metin - Marmara Medical Journal
141 Derleme / Review DOI: 10.5472/MMJ.2011.0.2037.1 Diyabet Komplikasyonlarında İleri Glikasyon Son Ürünleri Advanced Glycation End-Products in Complications of Diabetes Mellitus İlker PARMAKSIZ Gaziantep Medical Park, Biyokimya, Gaziantep, Türkiye Özet Abstract Diabetes mellitus ileri evrede mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlarla karşımıza çıkan metabolik bir hastalıktır. Yüksek glukoz konsantrasyonlarında dolaşımdaki veya dokulardaki proteinlerin non-enzimatik glikasyonu ile ileri glikasyon son ürünlerinin oluştuğu bilinmektedir. İleri glikasyon son ürünleri hücrenin yapısını, fonksiyonunu değiştirirler ve sitokinler ile büyüme faktörlerinin sentezine ve salınımına sebep olurlar. Böylece ileri glikasyon son ürünleri diyabetin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlarının gelişimine katkı sağlarlar. İleri glikasyon inhibisyonunun nefropati, retinopati ve nöropati gibi diyabet komplikasyonlarını azaltıcı etkileri saptanmıştır. İleri glikasyon son ürünlerinin oluşumunun ve birikiminin tedavisinde kullanılan bazı ajanlar bu derlemede özetlenmiştir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:141-8) Anahtar Kelimeler: Diabetes Mellitus, İleri glikasyon son ürünleri, Tedavi Diabetes mellitus is a metabolic disease, which results in microvascular and macrovascular complications in later stages. It has been known that with elevated glucose concentrations, proteins in both the circulation and the tissues are non-enzymatically glycated and this results in the production of advanced glycation end-products. Advanced glycation end-products alter cell structure and function which lead to the synthesis and release of cytokines and growth factors. Therefore, advanced glycation end-products contribute to the microvascular and macrovascular complications of diabetes mellitus. Inhibition of advanced glycation was found to reduce diabetic complications such as nephropathy, retinopathy and neuropathy. Some of the agents that are used for the treatment of advanced glycation end-products formation and accumulation are summarized in this review. (Marmara Medical Journal 2011;24:141-8) Key Words: Diabetes Mellitus, Advanced glycation end products, Treatment Giriş Diabetes mellitus (DM), insülin sekresyonunda, insülin etkilerinde veya her ikisinde defekt sonucunda oluşan hiperglisemi ile karakterize kronik bir hastalıktır. DM’de gözlenen karbohidrat, yağ ve protein metabolizmasındaki anormalliklerin temelinde insülinin hedef dokulardaki etkilerinin eksikliği vardır1. Diyabetin metabolik sorunlarının yanısıra, bu hastaların uzun dönem hiperglisemiye maruz kalmaları nefropati, nöropati, retinopati ve ateroskleroz gibi mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonların gelişmesine de neden olmaktadır. Komplikasyonlar özellikle glukozun insülinden bağımsız olarak hücre içine girdiği kalp, sinir sistemi, küçük kan damarları gibi dokularda daha sık görülmektedir2. Kanda yüksek seyreden şeker düzeyleri sonucu olu- şan ileri glikasyon son ürünlerinin (advanced glycation end-products, AGE) bu komplikasyonların gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. AGE, diyabetin kronik komplikasyonlarının dışında, romatoid artrit gibi konnektif doku hastalıklarında, Alzheimer gibi nörolojik hastalıklarda ve son dönem böbrek yetmezliği (end stage renal disease, ESRD) gibi birçok patolojik durumda karşımıza çıkabilmektedir3. AGE Oluşum Mekanizması AGE’ler, proteinler, lipoproteinler ve/veya nükleik asidlerde bulunan azotlu grupların, indirgeyici şekerlerin karbonil grupları ile nonenzimatik glikasyonu sonucu oluşan heterojen bileşiklerdir. AGE ürünleri ilk kez 1912 yılında Louis Camille Maillard tarafından tanımlan- İletişim/Correspondence to: İlker Parmaksız, Gaziantep Medical Park, Biyokimya, Gaziantep, Türkiye E-posta: ilkerp76@yahoo.com Başvuru Tarihi/Submitted: 02.08.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 18.09.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. 142 İlker Parmaksız İleri Glikasyon Son Ürünleri ve Diyabet Marmara Medical Journal 2011;24:141-8 mıştır. AGE’ler ilk kez gıda kimyasında kullanılmış, daha sonraları ise 1968 yılında HbA1c’nin diyabetik hastalarda keşfi ile AGE’ler araştırılmaya başlanmıştır4. Protein glikasyonu, şekerin karbonil grubu ile proteinin serbest amino grubunun Schiff bazı oluşturmasıyla başlamaktadır. Schiff bazı oluşumu saatler içerisinde gerçekleşmekte ve sonrasında günler içerisinde Amadori ürünlerine dönüşmektedir. Amadori ürünleri ise daha sonra dikarbonil bileşiklerine ve sonrasında da haftalar içerisinde AGE’lere dönüşmektedir (Şekil 1). Amadori ürünlerinin oluşumuna kadar olan bölüm geri dönüşümlü iken, daha sonraki evreler ise geri dönüşümsüzdür. Glikasyon, özellikle erken dönemlerde daha fazla olmak üzere konsantrasyon bağımlıdır, bu sebeple diyabette yapımı artar3. AGE oluşumunda diğer bir mekanizma ise diyabette artmış olan oksidatif strese bağlı olarak şeker veya lipidlerin oksidasyonu sonuSaatler içerisinde cunda, ara ürün olarak reaktivitesi yüksek 3-deoksiglukozon, glyoxal ve metilglyoxal gibi düşük molekül ağırlıklı dikarbonil bileşiklerinin oluşumudur. Dikarbonil bileşikler genel olarak glikoliz ara ürünlerinden, glikasyona uğramış proteinlerin degradasyonundan ve lipidlerin peroksidasyonundan oluşabilmektedir. Bu yollara ilave olarak metilglyoxal, keton cisimlerinin metabolizması ve treonin katabolizması yollarıyla da az miktarda oluşabilmektedir. Dikarbonil bileşikler yüksek kimyasal aktiviteye sahiptir ve çok küçük konsantrasyonlarda bile direkt olarak proteinlerin terminal aminoasit rezidüsüyle reaksiyona girerek AGE oluşumuna yol açabilmektedir. AGE oluşumunda önemli diğer bir mekanizma ise polyol yolağıdır. Diyabete bağlı olarak ortaya çıkan yüksek miktarda glukozun bir kısmı önce sorbitole, sonrasında ise bir AGE ara ürünü olan 3-deoksi- glukozon’a dönüşüp AGE oluşumuna katılmaktadır (Şekil 2)5. Günler içerisinde Haftalar, aylar içerisinde HC=0 HC=N- HCOH HCOH C=O C=O HCOH HCOH CH2 HCOH HCOH HCOH HCOH + H2N- P HCOH H2C-NH- P CH2OH CH2OH Glukoz HC=O P CH2OH Schiff baz AGE- P CH2OH Amadori Ürünleri 3- Deoksiglukazon Şekil 1. Proteinlerin glikasyonu ve AGE oluşumu NH2-Protein Aldoz Redüktaz 3-Fosfokinaz Sorbitol Dehidrogenaz Sorbitol Glukoz NADPH Fruktoz NAD+ NADP+ Fruktoz-3-P Lipidler NADH Fruktokinaz Fruktoz-1-P Glukoz-6-P Aldolaz Fruktoz-6-P Fruktoz-1-6-difosfat Yağ asitleri Gliseraldehit Gliseraldehit-3-P Dihidroksiaseton-P Gliseraldehit-3-P Dihidroksiaseton-P Piruvat Proteinler Treonin Metilglyoxal (MG) NH2-Protein 3-Deoksiglukozon (3-DG) NH2-Protein AGE Şekil 2. Karbonil bileşikler ve AGE’nin oluşum mekanizmaları Glyoxal NH2-Protein İlker Parmaksız İleri Glikasyon Son Ürünleri ve Diyabet Marmara Medical Journal 2011;24:141-8 Ancak bu reaksiyonlar da NADPH ve glutatyonun tüketimine yol açtığından dolayı dolaylı olarak oksidatif stresin artmasına da yol açmaktadır. AGE oluşumunda bu şekilde pek çok mekanizmanın rol oynaması AGE’lerin heterojen bir yapıya sahip olmasına yol açmaktadır. Bu yollar dışında diyetle aldığımız gıdalar ve tütün ürünleri reaktif AGE prekürsörlerini içermektedir. Gıdalardaki AGE’lere karşılaştırma amacıyla bakıldığında gıdaların yüksek derecede pişirilmesinin (ızgara, kızartma) AGE seviyesini anlamlı olarak arttırdığı, düşük derecede, kısa süreli ve bol su ile pişirmenin ise AGE’yi azalttığı gösterilmiştir6. Heterojen yapıya sahip bu AGE’ler kimyasal yapılarına göre 3’e ayrılır4; 1. Floresans çapraz bağlı AGE’ler; ‘pentosidine’ ve ‘crossline’ 2. Non-floresans çapraz bağlı AGE’ler; ‘glucosepane’ ve ‘MOLD’ 3. Çapraz bağ yapmayan AGE’ler; ‘N- Karboksimetil lizin (CML)’ ve ‘Pyrraline’ AGE’lerin Genel Özellikleri AGE oluşumunda etkili faktörler; proteinlerin yapım yıkım hızı, hiperglisemi derecesi, ve çevresel oksidan stresin miktarı ve yaygınlığıdır7. AGE oluşumu haftalar süren bir süreç olduğu için genellikle uzun ömürlü proteinleri etkiler. Proteinlerdeki lizin, histidin, arginin amino asitleri glikasyona daha hassastır. Son dönem böbrek yetmezliği gibi yüksek düzeyde AGE oluşumunun olduğu durumlarda nükleik asit ve lipid bileşenler de AGE oluşumuna katılırlar3. Glikasyon miktarı hiperglisemi derecesine bağlı olduğundan hem hücre içinde, hem de hücre dışında oluşabilir. İndirgeyici şekerler içerisinde glukoz en düşük glikasyon yapma oranına sahipken fruktoz, treoz, gliseraldehit-3-fosfat ve glukoz-6- fosfat gibi şekerler daha yüksek glikasyona neden olma oranına sahiptir8. AGE Etki Mekanizmaları ve AGE Reseptörleri AGE’ler temelde diyabet komplikasyonlarında iki şekilde rol almaktadır. Bunlardan birincisi; özellikle ekstrasellüler matriksin yapısındaki proteinler arasında çapraz bağlar oluşturarak matriks yapısı- nı ve fonksiyonlarını bozmak, ikincisi ise; AGE’lerin birtakım hücrelerde bulunan reseptörlerine bağlanması sonucunda çeşitli sinyal yolaklarını aktive ederek çeşitli transkripsiyon faktörlerinin ve sitokinlerin sentezine ve salınımına yol açılmasıyla pek çok metabolik değişikliklere neden olmasıdır (Şekil 3)7. AGE’ler başlıca; ileri glikasyon son ürünleri için reseptörler (receptor for advanced glycation endproducts, RAGE), çöpçü reseptörler (Class A, CD36, class B tip1, LOX-1, FEEL-1, FEEL-2), AGE-R1 (oligosakkaril transferaz-48), AGE-R2, AGE-R3 (Galektin-3) isimli reseptörlere bağlanmaktadır. Bu reseptörler içerisinde en çok incelenmiş olanı RAGE’dir ve IgG süperailesinin bir üyesidir. Başlıca mononükleer fagositler, endotel hücresi, düz kas hücresi ve astrositlerde bulunur, ancak normal damar ve dokularda çok az eksprese edilirler2. RAGE, AGE’ler dışında inflamatuvar sitokinler, amfoterin, amiloid-β ve diğer fibriler proteinler ile uyarılabilir. RAGE ekspresyonu diyabet ve inflamasyonda artar4. RAGE’nin hücre dışı kısmı V tipi bölge ve C tipi bölge olmak üzere 2 bölgeden oluşur. V tipi bölge, ligand bağlanmasından sorumlu iken C tipi bölge, V tipi bölgenin stabilitesini sağlar. Bu kısmı takip eden transmembran bölge ise reseptörün membrana çapalanmasını sağlar. Transmembran bölgenin ucunda ise küçük bir intrasitoplazmik kuyruk bulunur; bu kısım hücre içi sinyalizasyonu sağlayan kısımdır9. 3 farklı RAGE izoformu mevcuttur. Bunlar; full-length RAGE, solubl RAGE (sRAGE) ve dominant negatif RAGE (DNRAGE)’dir. Bu 3 tip reseptörün temel farkı full-length RAGE dışındakilerde intrasitoplazmik kuyruğun olmamasıdır. Dolayısıyla hücre içi sinyalizasyonu sadece full-length RAGE yapabilir. Bu özellik sebebiyle DNRAGE ve sRAGE AGE etkilerini baskılayıcı tarzda etkilidir10. AGE’nin reseptörü olan RAGE’ye bağlanması ile NAD(P)H oksidaz, p21ras, mitojen ile aktive edilen protein kinaz (MAPKs), hücre dışı sinyal ile regüle edilen kinaz 1/2, p38, Cdc42 ve Rac gibi GTPazların hücre içi sinyal yolaklarını uyarması NF κB’yi aktive eder. NF κB’nin aktivasyonu ise inflamatuvar sitokinlerin, adezyon moleküllerinin ve çeşitli mediyatörlerin ekspresyonuna sağlar11. NF κB’nin aktivasyonu ile çöpçü reseptörler, AGE-R1, AGE-R2, AGE-R3 reseptörleri AGE RAGE Oksidatif stres NF-kB aktivasyonu NF-kB kontrolündeki genlerin ekspresyonunda artış ↓ Şekil 3. AGE-RAGE etkileşimi ve NF-κB aktivasyonu sonucu oluşan değişiklikler Prokoagulan durumu Doku faktörü Trombomodulin ↓ ↓ Adezyon moleküllerinin ekspresyonunun artışı VCAM-1 Vazkonstrüksiyon Endotelin-1 ↓ Pro-inflamatuvar sitokinlerin yapımı IL-1α IL-6 TNF-α 143 144 İlker Parmaksız İleri Glikasyon Son Ürünleri ve Diyabet de AGE bağlar ancak RAGE gibi sinyal iletisi başlatmaz ve AGE’lerin detoksifikasyon ve klirensini sağlar. Diyabetik Retinopati Diyabetik retinopati körlüğün en yaygın sebebidir. Retinopati, kan damarlarında artmış proliferasyon, mikroanevrizma oluşumu, vasküler oklüzyon, hemoraji ve infarktlarla karakterize bir tablodur2. Diyabetik retinopatide gözlenen en erken patolojik değişiklik perisit kaybıdır ve AGE’ler AGE reseptörüne sahip perisitlere toksiktir12. Perisit kaybı ile beraber bazal membran kalınlaşması, hiperpermeabilite ve mikroanevrizma oluşumu gibi karakteristik değişiklikler gözlenmektedir. Mikrovasküler homeostazın sağlanmasında perisitler önemli bir rol oynar ve perisit kaybı damarları endotel hücre zedelenmesi, anjiogenez ve trombogeneze eğilimli hale getirir13. Yapılan çalışmalarda perisit ve vasküler endotel hücrelerinde RAGE mRNA düzeylerinin upregüle olduğu görülmektedir14. Retinal hücrelerin AGE’ye maruziyeti potent bir mitojen olan vasküler endoteliyal büyüme faktörün (vascular endothelial growth factor, VEGF) gen ekspresyonunu artırır. Artan VEGF düzeyleri ise anjiogenez ve neovaskülerizasyonu uyarır2. Yapılan in vitro çalışmalarda AGE’nin VEGF aracılığıyla hücre içi hücre adezyon molekülü-1 (intracellular cell adhesion molecule 1, ICAM1)’in ekspresyonuna sebep olarak retinal mikrovasküler endotel hücrelerine lökosit adezyonunu artırdığı gösterilmiştir13. Diyabetik Ateroskleroz Ateroskleroz, uzun dönem diyabetin en ciddi sonucudur ve bu hastalarda ölümün major sebebidir. Diyabette LDL’nin artmış glikasyonu LDL’nin reseptörü tarafından tanınmasını önler ve serum klirensini de azaltır15. Glikasyona uğramış LDL makrofaj çöpçü reseptörleri tarafından alınır ve köpük hücresi oluşumuna sebep olur. LDL’nin aksine HDL’nin glikasyonu onun metabolizmasını artırır. Ayrıca HDL’nin glikasyona uğraması ters kolesterol taşınımındaki etkinliğini de azaltmaktadır16. Ayrıca HDL yapısında bulunan paraoksonaz (PON) enziminin glikasyona uğramasına ve onun LDL’yi oksidasyondan korumadaki etkinliğinin azalmasına yol açmaktadır17. Bunlar dışında arter duvarındaki kollajendeki artmış AGE oluşumu damar yapısındaki rijiditeyi artırarak ateroskleroz sürecine katkı sağlamaktadır. Damar yapısında AGE bağlanmış kollajen, LDL’yi bağlayarak plak oluşumunu hızlandırır. AGE’nin bu etkileri dışında insülin benzeri büyüme faktörü 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1) ve platelet kaynaklı büyüme faktörü (platelet-derived growth factor, PDGF) gibi sitokinlerin salınımını artırır. Bu sitokinler monosit ve makrofajların migrasyonunu artırmak dışında düz kas hücre proliferasyonunu da artırarak plak oluşumunu hızlandırır2. Bunlar dışında AGE’nin T lenfositler üzerindeki RAGE reseptörüne bağlanması γ-interferon yapımını uyararak doku hasarına yol açmaktadır11. Diyabetik Nefropati Diyabetik nefropati bazal membran kalınlaşması, mezengiumda genişleme, glomerüler filtrasyonda azalma, albuminüri ve en Marmara Medical Journal 2011;24:141-8 sonunda böbrek yetmezliği ile karakterize bir tablodur18. Yapılan pek çok çalışmada diyabetik nefropatide VEGF’in rolünü destekleyen sonuçlar elde edilmiştir. VEGF böbrekte glomerüler podositlerden eksprese edilir. VEGF reseptörleri özellikle glomerüler endotel hücreleri üzerinde bulunur ve endotel hücrelerinden antiapoptotik proteinlerin salınımına yol açar. Obez tip 2 diyabet modelinde de VEGF inhibisyonu sonucunda glomerüler hipertrofinin de önlendiği görülmüştür19. Sıçanlarda streptozotosin (STZ) ile oluşturulmuş diyabet modelinde VEGF’e karşı antikor miktarının artması durumunda filtrasyonda ve albuminüride düzelme olması da bunu destekler20. VEGF dışında hiperglisemi ve AGE artışı böbrekte podosit ve proksimal tübüler hücrelerinden transforme edici büyüme faktörü β (transforming growth factor β, TGFβ) salınımını artırmaktadır. TGF-β ise ekstrasellüler matriks bileşenlerinden olan kollajenin sentezini uyarıp bazal membranın kalınlaşmasına yol açmaktadır. Yapısı bozulmuş olan bazal membran aynı zamanda plazma proteinlerinin de bu alanda sıkışmasına yol açarak filtrasyonun bozulmasına yol açmaktadır2. Diyabetik Nöropati Diyabetik nöropati, sinir iletiminde yavaşlama gibi fonksiyonel anormalliklere eşlik eden periferik sinirlerin segmental demiyelinizasyonu ve aksonal dejenerasyonu ile karakterize bir tablodur2. Diyabetik hastaların periferik sinirlerinde artmış AGE düzeyleri tesbit edilmiştir. Diyabetin fare modellerinde AGE’nin sensorimotor sinir iletim hızını ve periferik sinirlere kan akımını azaltarak diyabetik nöropatiyi artırdığı gösterilmiştir. Diyabette özellikle artmış myelin glikasyonu görülmektedir. Glikasyona uğramış miyelin, makrofajlar tarafından fagositoza duyarlı hale gelir ve makrofajların salgıladığı proteazlar demyelinizasyona yol açar21. Ayrıca myelin üzerinde biriken AGE, IgG ve IgM gibi plazma proteinlerini tutarak immunolojik reaksiyonlara yol açarak zedelenmeyi artırmaktadır2. Siyatik sinir ile yapılan çalışmalarda AGE uygulamasını takiben diyabetteki hiperglisemiye benzer değişikliklerin gözlenmesi ve bu değişikliklerin RAGE antikorları verilmek suretiyle baskılanması, AGE’nin diyabetik nöropati gelişimindeki rolünü desteklemektedir. İlginç olarak RAGE blokajı ile az miktarda da olsa NF κB aktivasyonunun ve IL-6 ekspresyonunun sürmesi nöropati gelişiminde AGE’nin tek başına etkili olmadığını düşündürmektedir22. AGE Ölçüm Yöntemleri Erken glikasyon ürünlerinin (Amadori ürünleri) ölçümü, diyabetik hastalarda metabolik kontrolü değerlendirmek için kullanılmaktadır. Bu amaçla en çok kullanılan parametrelerden birisi glikozile hemoglobin (HbA1c) düzeylerinin tesbitidir. HbA1c düzeyleri glukoza maruz kalınan son 4-8 haftalık dönemde gerçekleşen glikasyonu temsil etmektedir ve glukoz düzeyleri ile lineer korelasyon göstermektedir. HbA1c ölçümünde çeşitli yöntemler kullanılmıştır. Glikolize hemoglobin düzeylerinin belirlenmesi için kolorimetrik yöntem, elektroforetik yöntem, izo-elektrofokus yöntemi, immünometrik yöntemlerin kullanılması denenmiştir. 1993 yılında American Association for Clinical Chemistry (AACC) tarafından İlker Parmaksız İleri Glikasyon Son Ürünleri ve Diyabet Marmara Medical Journal 2011;24:141-8 yüksek basınçlı sıvı kromatografisi high performance liquid chromatography (HPLC) referans metod olarak tavsiye edilmiştir. International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) ise kütle spektrometri yöntemi ile referans HbA1c standartları hazırlatılarak rutin HbA1c ölçümünü önermiştir. Daha erken dönemdeki glikasyon ürünlerinin değerlendirilmesinde glikasyona uğramış serum proteinleri de kullanılmaktadır ve son 2 haftalık dönemdeki glisemik kontrolü yansıtmaktadır. Bu amaçla en sık olarak fruktozamin düzeyleri kullanılmaktadır, ancak bu yöntem askorbik asit ve glutatyon gibi serumdaki diğer indirgeyici ajanlar ile interferans verebilmektedir. Bunun dışında aynı dalga boyunda ölçüm yapılan trigliserid ve bilirubin düzeylerinin yüksek olduğu hastalarda hatalı yüksek sonuçlar verebilmektedir. Ara dönem (intermediate) glikasyon ürünlerinin değerlendirilmesinde metil glioksal, glioksal ve 3-deoksiglukozon düzeylerinin ölçümü kullanılmaktadır. Metil glioksal ve glioksal ölçümleri için HPLC ve gaz kromotografi/kütle spektrometri (gas chromatography/mass spectrometry, GC/MS) yöntemleri kullanılabilmektedir. Ancak reaktivitesinin yüksek olması sebebiyle 3-deoksiglukozonun HPLC yöntemi ile ölçülmesi zordur. AGE düzeylerinin ölçümünde ise, AGE’nin yapısı dolayısıyla ilk zamanlarda spektroskopik ve florometrik yöntemler kullanılmaktaydı. Ancak bu yöntemlerin spesifitesinin düşük olması sebebiyle poliklonal antikorlardan yararlanarak RIA ve ELISA gibi immünometrik yöntemler kullanılmaya başlanmıştır. Kimyasal yapısının karmaşıklığı, AGE’nin net yapısının ortaya konmasını güçleştirmektedir. Yapısı belirlenmiş olan AGE’lerden pentosidinin HPLC ile ölçümü yapılabilmektedir, ancak ticari olarak kullanılabilen bir standartı henüz yoktur. CML düzeylerinin ise ELISA, immunohistokimya, ve kolorimetrik yöntemlerle ölçümü yapılabilmektedir. Pyrralin düzeyleri ise ELISA yöntemi ile, eğer yüksek konsantrasyonlarda ise HPLC yöntemiyle ölçülebilmektedir11. Günümüzde SRAGE düzeylerinin ölçümünde ELISA, CML düzeylerinin ölçümünde ELISA, kolorimetrik yöntem, immunohistokimya ve Western-blot yöntemlerini kullanarak çalışan ticari kitler mevcuttur. Bunlar dışında cilt otofloresans yöntemi gibi dokudaki CML, pentosidin düzeylerinin değerlendirilmesinde kullanılan, invaziv olmayan ve uzun dönem glisemik düzeyleri yansıtan bir yöntem geliştirilmiştir. Cilt otofloresansı diyabet ve ESRD için kardiyovasTablo I. Erken, ara ve ileri glikasyon son ürünlerinin ölçüm yöntemleri Dönem Ölçülen analit Ölçüm yöntemi Erken dönem glikasyon ürünleri Fruktozamin Kolorimetri Amadori ürünleri HbA1c HPLC, kolorimetri, immünometri, kütle spektrometresi (MS) Ara dönem ürünleri Metil glioksal, glioksal ve 3 deoksiglukozon HPLC ve gaz glikasyon kromotografi/mass spektrometri (GC/MS) AGE CML, pentosidin ELISA, HPLC, RIA, kolorimetri, florometri, immunhistokimya, western blot, otofloresans 145 küler mortalitenin belirtecidir23,24. Erken, ara ve ileri glikasyon son ürünlerinin ölçümünde kullanılan yöntemler ve analitler tablo I’de özetlenmiştir. Tedavi AGE oluşumunun, çapraz bağ oluşumunun ve AGE’nin etkilerinin önlenmesinde çeşitli tedavi seçenekleri denenmiştir. Bunlardan bazıları aşağıda sıralanmıştır: • AGE yapımının inhibisyonu (Aminoguanidin, OPB-9195, LR türevleri, pridoksamin) • Çapraz bağ kırıcılar (PTB, ALT-711, ‘Pyridinium-3-[[2(methylsulfonyl) hydrazino] carbonyl]-1-[2-oxo-2-2thienyl)ethyl]-chloride’ (TRC4186), ‘3-benzyloxycarbonylmethyl4-methyl-thiazol-3-ium bromide’ (C36) • RAGE blokajı (sRAGE, RAGE antikorları) • AGE klirensi (Lizozim) • Eksojen AGE maruziyetinin azaltılması (Beslenme alışkanlıklarında değişiklik, AST-120) • Antioksidan aktivite ve/veya metal şelasyonu yapanlar (aspirin, ibuprofen, indometazin, D-penisilamin, desferoksamin ve flavonoidler ve piaglitazon) • Diğer yöntemler (Aldoz redüktaz inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri, metformin, tiamin ve benfotiamin) Yapılan çalışmalarda ileri glikasyon inhibisyonunun diyabetik nefropati, retinopati ve nöropati komplikasyonlarını azaltıcı etkileri saptanmıştır25. AGE yapımının inhibisyonu için kullanılan ilaçlar içerisinde ilk denenmeye başlanan bir nükleofilik hidrazin bileşiği olan aminoguanidindir (AG). AG, bir hidrazin (-NHNH2) ve bir guanidin grubundan [-NH-C(=NH)] oluşur ve dikarbonil bileşikleri ve Amadori ürünleri gibi glukozdan türeyen ara ürünlerle reaksiyona girer ve AGE oluşumunu önler. Erken glikasyon ürünlerinin oluşumunu ise engellemez. Bunun yanında başta iNOS olmak üzere ve konsantrasyon arttıkça diğer NOS türlerini de inhibe etmektedir. Ayrıca yüksek dozlarda antioksidan özellik göstermektedir. Bu etkilerine ilave olarak diyabetik hastalarda 1gr/gün dozda AG kullanımının serum kolesterol, trigliserid ve LDL-kolesterol düzeylerini azalttığı gösterilmiştir26. Tip 1 diyabetin hayvan modelinde yapılan çalışmalarda AG’in mezengial genişleme ve albuminüriyi azalttığı görülmüş. Benzer şekilde tip 2 diyabetin hayvan modellerinde de mezengial genişleme, albuminüri ve bazal membran kalınlaşmasını önlediği gösterilmiştir27. Sıçanlarda streptozotosin ile oluşturulan diyabet modelinde ise AG kullanımının üriner albumin atılımını azalttığı ve glomerüler bazal membran kalınlaşmasını önlediği gösterilmiştir28. Yine sıçanlarda streptozotosin ile oluşturulan diyabet modelinde cilt yapısında diyabete bağlı oluşan değişikliklerin AG tedavisiyle önlendiği gözlenmiştir29. Ayrıca yapılan bazı çalışmalarda diyabetik sıçanların böbrek kortekslerindeki artmış lipid peroksidasyonunun AG kullanımıyla azaldığı rapor edilmiştir30. Diyabetik sıçanlarda yapılan çalışmalarda, AG kullanımının retinal damarlardaki anormal endotel hücre proliferasyonunu ve perisit kaybını önlediği, bununla beraber sinirlerdeki kan akımındaki azalma ve sinir iletim hızındaki yavaşlamayı önlediği gösterilmiştir. Tip 1 diyabetli 690 kişide yapılan ACTION I çalışmasında 146 İlker Parmaksız İleri Glikasyon Son Ürünleri ve Diyabet ise serum kreatinin düzeylerinde artış gözlenmesi sebebiyle çalışma sonlandırılmıştır. Tip 2 diyabetiklerde yapılan başka bir çalışma da güvenlik endişeleri ve AG’in etkinliğinin görülmemesi sebebiyle sonlandırılmıştır. Ancak grip benzeri semptomlar, glomerülonefrit, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler, B6 vitamin eksikliği, nadiren vaskülit ve anemi gibi yan etkilerin yanı sıra bir kısım hastalarda miyeloperoksidaz ve antinötrofil antikorlarının gözlenmesi sebebiyle çalışmalar sekteye uğramıştır27,22. OPB-9195, tiyazolidin türevidir. Mekanizması AG ile aynıdır ancak AG’den çok daha etkili dikarbonil bileşiklerini tutmaktadır. Yapılan çalışmalarda TGF-β ve VEGF ekspresyonunu azaltarak glomerüler sklerozu, glomerülde AGE birikimini ve albuminüriyi azalttığı gösterilmiştir22. Yapılan klinik çalışmalar ise OPB9195’nin vitamin B6 eksikliğine yol açması sebebiyle durdurulmuştur31. TRC4186 ise bir klorid tuzudur. TRC4186 ile yapılan hayvan çalışmalarında kardiyak disfonksiyon gelişimini yavaşlattığı ve ranal disfonksiyonun şiddetini azalttığı gösterilmiştir. TRC4186 ile yapılan çalışmalar faz II aşamasındadır ve umut vericidir32. Bir tiazolyum bileşiği olan C36 ise etkinliğ ALT-711 ile aynı iken LD50 değeri ise ALT-711’den çok daha düşüktür ve çalışmalar devam etmektedir33. Yakın zamanda AGE oluşumu ve glikasyonu inhibe eden 3 aromatik bileşik geliştirildi. LR-90, LR-9, LR-74 birden fazla evrede etkili olan glikasyon inhibitörleridir ve AG’den daha etkilidirler. Diyabetik sıçanlarda membran kalınlaşmasını ve mezengial genişlemeyi önleyerek diyabetik nefropati gelişimini önlemede umut verici sonuçlar vermişlerdir. Bununla beraber ekstrasellüler dokudaki kollajen içerisindeki protein çapraz bağlarını azalttığı görülmüştür. LR-9 ve LR-74’ün ayrıca cilt kollajenindeki CML miktarlarını azalttığı ve LDL oksidasyonunu azalttığı görülmüştür27. Pridoksamin bir B6 vitamin türevidir ve Amadori ürünlerinin AGE ürünlerine degradasyonunu inhibe etmektedir. Sıçan modellerinde renal hipertrofiyi ve retinal lezyonları önleyip hiperlipidemiyi azalttığı da görülmüştür34,35. Çapraz bağ kırıcılar içerisinde ise ilk denenen bileşik Phenyl-thiazolium-bromide (PTB)’dir in vitro deneylerde dokularda AGE birikimini azalttığı gözlenirken, proteinüri üzerinde ve ciltteki çapraz bağlı kollajenler üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Ancak bu etkisizlik fizyolojik sıvılardaki dayanıksızlığından kaynaklanmaktadır36. ALT-711 hipertansiyon ve kalp yetmezliği gibi kardiyovasküler hastalıklar için geliştirilmiş ve hayvan çalışmalarında büyük arterlerdeki rijiditeyi azalttığı, kardiyak outputu artırdığı, ateroskleroz gelişimini azalttığı gösterilmiştir27. Bunlara ilave olarak STZ ile diyabet oluşturulmuş farelerde ALT-711 ile tedavi sonucunda RAGE ekspresyonunda, renal CML birikiminde ve TGF-β salınımında azalma tesbit edilmiştir4. Hayvan modellerinde diyabetik vaskülopatide RAGE’nin rolü derinlemesine incelenmekte ve diyabetik vaskülopati gelişiminde AGE-RAGE etkileşiminin önemli bir yeri olduğunu ileri sürülmektedir. sRAGE, RAGE’nin ekstrasellüler ligand bağlanma bölgesine sahip formudur ve diyabetik hayvan modellerinde diyabetik aterosklerozda görülen hızlanmış vasküler değişiklikleri baskıladığı görülmüştür. Bununla beraber sRAGE ile yapılan çalışmalarda diyabetteki yara iyileşmesini hızlandırdığı, inflamatuvar hücrelerin migrasyonunu artırırken tümör nekroz faktör-α (tumor necrosis factor Marmara Medical Journal 2011;24:141-8 alpha, TNF-α), interlökin -6 (interleukin-6, IL-6), matriks metalloproteinaz 2-3-9 (matrix metalloproteinase, MMP) gibi sitokinlerin salınımını azalttığı görülmüştür37. sRAGE ile yapılan çalışmalara ilave olarak RAGE antikorlarının db/db farelerde uygulanması ile yapılan çalışmalarda 2 hafta sonunda albuminüri, mezengial genişleme, bazal membran kalınlaşmasında azalma ve kreatinin klirensinde düzelme tesbit edilmiştir. Buna benzer sonuçlar Tip 1 diyabet modellerinde de tesbit edilmiştir. Ayrıca diyabetik farelerde sRAGE uygulaması sonucunda VCAM-1, TGF-β, fibronektin ve tip IV kollajen ekspresyonunun azaldığı ve damarda AGE birikiminin önlenerek aterosklerozu baskıladığı gösterilmiştir4. Diyetle beraber alınan AGE’lerin absorbsiyonunun inhibisyonunda oral adsobent olan AST-120’nin kullanılması kronik renal yetmezliğin ilerlemesini azaltmaktadır. Kronik renal yetmezliği olan non-diyabetik bireylerde AST-120 kullanımı AST-120’nin CML’ye bağlanmasına ve serum AGE düzeylerinin azalmasına yol açmaktadır38. Birçok in vitro çalışmada aspirin, ibuprofen, indometazin, Dpenisilamin, desferoksamin ve flavonoidlerin kullanımının AGE oluşumunu inhibe ettiği rapor edilmiştir. Bu inhibisyonda olası mekanizma oksidatif stresin bu ajanlar tarafından azaltılmasıdır. Ancak diklofenak aynı zamanda erken glikasyon ürünlerini de inhibe etmektedir. Tiyazolidinedion türevi olan piaglitazon ile yapılan in vitro çalışmalarda ise piaglitazonun dikarbonil bileşikleri tuttuğu ve metal şelasyonu yaptığı görülmüştür. Diyabete bağlı hiperglisemi durumunda fazla glukoz, aldoz redüktaz yolu aracılığı ile fruktoz oluşumu yolağına sapar ve sonrasında glioksal, metilglioksal ve 3-deoksiglukozon türevlerine dönüşür. Diyabetik sıçanlarda epalrestat gibi aldoz redüktaz inhibitörleri (ARI) kullanımı, lenste pentosidin düzeylerini azaltırken ekstrasellüler matrikste çapraz bağlanmış AGE birikimini önlemektedir. Ayrıca diyabetik hemodiyaliz hastalarında lipid peroksidasyonunu azalttığı görülmektedir. Bu hastalarda imidazolon ve CML düzeylerinin azalması hem sorbitol yolunun inhibisyonuna, hem de lipid peroksidasyonunun inhibisyonuna bağlı olabilir çünkü CML’nin bir kısmı lipid peroksidasyonu sonucunda oluşmaktadır. Yapılan bir takım çalışmalarda antihipertansif ajan olan olmesartan (Anjiotensin II reseptör blokeri) ve temocaprilat (angiotensine converting enzyme inhibitörü) kullanımının AGE düşürücü etkler gösterdiği görülmüştür. Bu ajanların karbonil bileşikleri tutarak etki yapabileceği düşünülmektedir. Bu ajanların 2 oksidatif basamağı etkileyerek de yapabileceği düşünülmektedir27. Biguanid bileşiği olan metforminin Tip 2 diyabetlilerde kullanımının kandaki metilglioksal düzeylerini azalttığı tesbit edilmiştir39. STZ ile diyabet oluşturulmuş sıçan modelinde ise metformin kullanımının lens, siyatik sinir ve renal korteksde artamış AGE düzeylerinin plazma haricinde azaldığı tesbit edilmiştir. Metforminin bu etkiyi metilglioksal ve diğer dikarbonil bileşikleri tutarak yapabileceği düşünülmektedir27. Benfotiamin B1 vitamini türevi olup kullanımı transketolaz aktivitesini artırarak pentoz fosfat yolunu stimüle eder. Bu yolağın aktivasyonu ise vasküler hasardan sorumlu tutulan hekzosamin yolağı, hücre içi AGE oluşum yolu ve DAG/Protein kinaz C yolaklarının etkilerinin azalmasına yol açar40. Hayvan deneylerinde yük- Marmara Medical Journal 2011;24:141-8 sek doz tiamin ve benfotiamin kullanımının ise transketolaz aktivetisini artırırken albuminüriyi azalttığı gösterilmiştir41. Sonuç Diyabetin kronik komplikasyonlarının gelişiminde AGE oluşumu ve etkileri önemli bir yer tutmaktadır. Bu heterojen bileşiklerin yapısının net bir şekilde anlaşılması, ölçüm yöntemlerinin standart hale getirilmesi, uzun dönem komplikasyonların patofizyolojisinin net bir şekilde anlaşılması, tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde önemli bir basamağın aşılması anlamına gelecek ve diyabetli hastalarda glikasyondan kaynaklanan geç dönem komplikasyonların gelişiminin izlenmesinde yeni bir araç olacaktır. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. American Diabetes Association (ADA). Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2011;34:S62-9. doi:10.2337/ dc11-S062 Nessar A. Advanced glycation endproducts-role in pathology of diabetic complications. Diabetes Res Clin Pract 2005;67: 3–21. doi:10.1016/j.diabres.2004.09.004 Singh R, Barden A, Mori T, et al. Advanced glycation end-products: A review. Diabetologia 2001;44:129-46. doi:10.1007/s001250051591 Peyroux J, Sternberg M. Advanced glycation endproducts (AGEs): pharmacological inhibition in diabetes. Pathol Biol (Paris) 2006;54:405-19. doi:10.1016/j.patbio.2006.07.006 Turk Z. Glycotoxines, carbonyl stress and relevance to diabetes and its complications. Physiol Res 2010;59: 147-56. Huebschmann AG, Vlassara H, Regensteıner JG, et al. Diabetes and advanced glycoxidation end products. Diabetes Care 2006;29:142032. doi:10.2337/dc05-2096 Goldin A, Beckman JA, Schmidt AM, et al. Advanced glycation end products: Sparking the development of diabetic vascular injury. Circulation 2006;114:597-605. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621854 Bierhaus A, Hofmann MA, Ziegler R, et al. AGEs and their interaction with AGE-receptors in vascular disease and diabetes mellitus. I. The AGE concept. Cardiovasc Res 1998; 37:586-600. doi:10.1016/S0008-6363(97)00233-2 Schmidt AM, Yan SD, Yan SF, et al. The multiligand receptor RAGE as a progression factor amplifying immune and inflammatory responses. J Clin Invest 2001;108:949-55. doi:10.1172/JCI14002 Ding Q, Keller JN. Evaluation of RAGE isoforms, ligands and signaling in the brain. Biochim Biophys Acta 2005;1746:18-27. doi:10.1016/ j.bbamcr.2005.08.006 Lapolla A, Traldi P, Fedele D. Importance of measuring products of non-enzymatic glycation of proteins. Clin Biochem 2005; 38:10315. doi:10.1016/j.clinbiochem.2004.09.007 Chibber R, Molinatti PA, Rosatto N, et al. Toxic action of advanced glycation endproducts on cultured retinal capillary pericytes and endothelial cells: relevance to diabetic retinopathy. Diabetologia 1997; 40:156-64. doi:10.1007/s001250050657 Yamagashi S. Role of advanced glycation end products (AGEs) and receptor for AGEs (RAGE) in vascular damage in diabetes. Exp Gerontol 2011;46: 217-24. doi:10.1016/j.exger.2010.11.007 Tanaka N, Yonekura H, Yamagishi S, et al. The receptor for advanced glycation endproducts is induced by the glycation products themselves and tumour necrosis factor-a through nuclear factor-kB, and by 17 b-estradiol through Sp-1 in human vascular endothelial cells, J. Biol Chem 2000;275:25781–90. doi:10.1074/jbc.M001235200 İlker Parmaksız İleri Glikasyon Son Ürünleri ve Diyabet 147 15. Bucala R, Makita Z, Vega G, et al. Modification of LDL by advanced glycation endproducts contribute to the dyslipidaemia of diabetes and renal insufficiency. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:9441-5. doi:10.1073/pnas.91.20.9441 16. Duell PB, Oram JF, Bierman EL. Nonenzymatic glycosylation of HDL and impaired HDL receptor mediated cholesterol efflux. Diabetes 1991;40:377-84. doi:10.2337/diabetes.40.3.377 17. Camps J, Marsillach J, Joven J. The paraoxonases: role in human diseases and methodological difficulties in measurement. Crit Rev Clin Lab Sci 2009;46: 83-106. doi:10.1080/10408360802610878 18. Sugiyama S, Miyata T, Horie K, et al. Advanced glycation endproducts in diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1996;11:91-4. 19. Schrijvers BF, Flyvbjerg A, Tilton RG. A neutralizing VEGF antibody prevents glomerular hypertrophy in a model of obese type 2 diabetes, the Zucker diabetic fatty rat. Nephrol Dial Transplant 2005;21:324-39. doi:10.1093/ndt/gfi217 20. De Vriese, AS, Tilton RG, Elger, M, et al. Antibodies against vascular endothelial growth factor improve early renal dysfunction in experimental diabetes. J Am Soc Nephrol 2001;12:993-1000. 21. Vlassara H, Brownlee M, Cerami A, Recognition and uptake of human diabetic peripheral nerve myelin by macrophages. Diabetes 1985;34:553–7. doi:10.2337/diabetes.34.6.553 22. Goh SY, Cooper ME. The role of advanced glycation end products in progression and complications of diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008 93:1143-52. doi:10.1210/jc.2007-1817 23. Ueno H, Koyama H, Tanaka S, et al. Skin autofluorescence, a marker for advanced glycation end product accumulation, is associated with arterial stiffness in patients with end-stage renal disease. Metabolism 2008;57:1452-7. doi:10.1016/j.metabol.2008.05.016 24. Chabroux S, Canouï-Poitrine F, Reffet S, et al. Advanced glycation end products assessed by skin autofluorescence in type 1 diabetics are associated with nephropathy, but not retinopathy. Diabetes Metab 2010;36:152-7. 25. Wautier JL, Guillausseau PJ. Advanced glycation end products, their receptors and diabetic angiopathy. Diabetes Metab 2001; 27:53542. doi:10.1046/j.1529-8027.2002.02011_16.x 26. Thornalley PJ. Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the formation of advanced glycation endproducts. Arch Biochem Biophys 2003; 419:31-40. doi:10.1016/j.abb.2003.08.013 27. Schalkwijk CG. Therapeutic interventions in the glyc(oxid)ation pathway. Immunol Endocr Metab Agents Med Chem 2007;7:57-68. 28. Gogas Yavuz D, Ersöz HÖ, Tuncel M, et al. Effects of aminoguanidine on glomerular basement membrane thickness and anionic charge in a diabetic rat model. Int J Exp Diabetes Res 2001;2:225–32. doi: 10.1155/EDR.2001.225 29. Gogas Yavuz D, Bozkurt S, Aydın H, et al. Effects of aminoguanidine on dermal collagen structure and TGF-beta expression in streptozotocin induced diabetic rats. Marmara Med J 2005;18;76-80. 30. Gogas Yavuz D, Küçükkaya B, Ersöz HÖ, et al. Effects of aminoguanidine on lipid and protein oxidation in diabetic rat kidneys. Int J Exp Diabetes Res 2002;3:145-51. doi: 10.1080/15604280214487 31. Daroux M, Prevost G, Maillard-Lefebvre H. Advanced glycation end-products: Implications for diabetic and non-diabetic nephropathies. Diabetes Metab 2010;36:1-10. doi:10.1016/j.diabet. 2009.06.005 32. Kaur H, Prabhakar S. Novel therapies of diabetic nephropathy. Nephrology Reviews 2011; 3:e4:23-35. doi:10.4081/nr.2011.e4 33. Cheng G, Wang LL, Long L, et al. Beneficial effects of C36, a novel breaker of advanced glycation endproducts cross-links, on the cardiovascular system of diabetic rats. Br J Pharmacol 2007;152: 1196-1206. doi:10.1038/sj.bjp.0707533 148 İlker Parmaksız İleri Glikasyon Son Ürünleri ve Diyabet 34. Degenhardt TP, Alderson NL, Arrington DD, et al. Pyridoxamine inhibits early renal disease and dyslipidemia in the streptozotocindiabetic rat. Kidney Int 2002;61:939-50. doi:10.1046/j.15231755.2002.00207.x 35. Stitt A, Gardiner TA, Alderson NL, et al. The AGE inhibitor pyridoxamine inhibits development of retinopathy in experimental diabetes. Diabetes 2002;51:2826-32. doi:10.2337/diabetes.51.9.2826 36. Cooper ME, Thallas V, Forbes J, et al. The cross-link breaker, N-phenacylthiazolium bromide prevents vascular advanced glycation end-product accumulation. Diabetologia 2000;43:660–4. doi:10.1007/ s001250051355 37. Goova MT, Kislinger JLT, Bucciarelli WLG, et al. Blockade of receptors for advanced glycation endproducts restores effective wound healing in diabetic mice, Am J Pathol 2001;159:513–25. doi:10.1016/S0002-9440(10)61723-3 Marmara Medical Journal 2011;24:141-8 38. Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, et al. Oral administration of AST-120 (Kremezin) is a promising therapeutic strategy for advanced glycation end product (AGE)-related disorders. Med Hypotheses 2007;69:666-8. doi:10.1016/j.mehy.2006.12.045 39. Beisswenger PJ, Howell SK, Touchette AD, et al. Metformin Reduces Systemic Methylglyoxal Levels in Type 2 Diabetes. Diabetes 1999;48:198-202. doi:10.2337/diabetes.48.1.198 40. Hammes HP, Du X, Edelstein D, et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med 2003;9:294-9. doi:10.1038/nm834 41. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N, et al. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine. Diabetes 2003;52:2110-20. doi:10.2337/diabetes.52.8.2110 149 Derleme / Review DOI: 10.5472/MMJ.2011.01981.1 Klinik Denemelerde Randomizasyon Randomization in Clinical Trials Emine Arzu KANIK 1, Bahar TAŞDELEN1, Semra ERDOĞAN1 1Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bioistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye Özet Abstract Klinik denemelerde randomizasyonun amacı, hastaların deneme gruplarına tamamen şansa bağlı olarak atanmasını sağlamak ve “seçim yanlılığını” önlemektir. Bireyler, randomizasyon yöntemleri kullanılarak, çalışmaya katılma kriterleri bakımından birbirine benzer (homojen) olacak şekilde deneme gruplarına dengeli olarak atanabilirler. Ancak küçük örneklemlerde, gruplarda örneklem sayıları dengeli olmayabilir veya gruplardaki bireyler demografik özellikleri ve başlangıç klinik ölçümleri bakımından birbirine tamamen benzer olmayabilir. Bu çalışmada bu kısıtlılıklara çözüm getirebilecek randomizasyon yöntemleri örneklerle açıklanmaya çalışılmıştır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:149-55) Anahtar kelimeler: Randomizasyon, Minimizasyon, Klinik deneme, Seçim yanlılığı, Potansiyel yanlılık The purpose of randomization in clinical trials is to assign patients into treatment groups randomly and to prevent “selection bias”. By using randomization methods, the patients can be assigned to groups so that they are similar to each other according to their participation criteria (homogenuous). However, in small samples, sampling distributions in groups may not be balanced or the patients may not be completely similar to each other in their demographical characters and their baseline clinical measurements. In this study, randomization methods which have solutions for this kind of limitations have been explained with some examples. (Marmara Medical Journal 2011;24:149-55) Keywords: Randomization, Minimization, Clinical trial, Selection bias, Potential bias Giriş Randomize kontrollü çalışmalar, klinik kararları doğrudan etkileyen, farklı tedavi denemelerinin etkinliklerini araştıran kanıt değeri yüksek çalışmalardır. Kanıta dayalı tıp kapsamında, randomize kontrollü çalışmalar göz ardı edilemeyecek bir öneme sahiptir. Randomize kontrollü çalışmalar, çalışma tasarımının ileriye yönelik (prospektif) olması, farklılığa neden olabilecek diğer faktörlerin (kovaryatların) ve yanlılığın kontrol edilebilmesi ve en aza indirgenebilmesi açısından önemlidir. Bu nedenle güvenilir ve geçerli karşılaştırmalar yapabilmek için en uygun yöntemlerdir1. Randomize kontrollü çalışmaların geçerliliği randomizasyon sürecine bağlıdır. Randomizasyon yöntemi ile bireyler çalışmaya katılma kriterleri bakımımdan tamamen birbirine benzer olacak şekilde deney ve kontrol gruplarına dengeli olarak atanabilirler. Ancak, örneklem genişliğine, risk faktörlerinin varlığı gibi bazı kısıtlılıklardan dolayı gruplar dengeli olmayabilir. Bu kısıtlılıklara çözüm getirecek bazı randomizasyon yöntemleri bulunmaktadır. Randomizasyon yönteminin örneklem genişliğine ve çalışmadaki kovaryant ve risk faktörlerinin varlığına ve sayısına uygun olarak bu çalışmada açıklanacak olan yöntemler arasından seçilmesinin randomizasyon başarısını artıracağı düşünülmektedir. Randomizasyon Deneysel çalışmalarda randomizasyon yöntemi ilk olarak 1923 yılında R.A. Fisher tarafından kullanılmıştır. Tıp araştırmalarında randomize klinik denemeler 1990’lı yıllarda ivme kazanmıştır. Randomizasyon, klinik denemede grupların etkinliği incelenecek olan tedavi dışındaki öngörülen ve öngörülmeyen tüm faktörler açısından benzer özelliklere sahip olmasını sağlamak amacıyla yapılır. Deney sonunda ortaya çıkan bulguların araştırılan tedavi şekli ve dozlarının dışında başka bir faktöre bağlı olmadığı sonucuna ancak bu şekilde varılabilir2. İletişim/Correspondence to: Semra Erdoğan, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bioistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye Tel: +90 212 442 22 00 E-posta: semraerdogann@gmail.com Başvuru Tarihi/Submitted: 22.07.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 16.09.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. 150 Kanık ve ark. Klinik Denemelerde Randomizasyon Marmara Medical Journal 2011;24:149-55 Randomizasyonun iki temel faydası vardır. Birincisi, nedenselliğin sonuçlanmasına sebep olmak, ikinci temel faydası ise spesifik hastalıkların tedavisi için hastaların seçilmesi aşamasında bilinçli ya da bilinçsiz olarak yapılan seçim yanlılığını ortadan kaldırmaktır. Randomizasyon varsa deney sonucunda tedavi alan ve almayan gruplar arası farklılıklar için sonuç istatistik önemli bulunduğunda nedensellik ilişkisi kurulabilir. Randomizasyonun nedensellik dağılımını sonuçlandırma yeteneği, sadece bilinen prognostik faktörleri değil aynı zamanda bilinmeyen ve ölçülemeyen faktörlere göre de dikkate alarak bireylerin tedavi gruplarına dengeli bir şekilde atanmasını sağlamaktır. Randomizasyon, tedavi yöntemlerinin yansız bir şekilde karşılaştırılması için gerekli ancak yeterli değildir. Tedavi alacak olan bireylerin gruplara atanmaları randomizasyonla sağlansa bile, verilerin analizleri ilgili randomizasyon yöntemine uygun olmadığında deneysel yöntemlerle elde edilen yapısal denge uygun olmayan analiz yöntemiyle bozularak yeni bir yanlılık olan potansiyel yanlılığa sebep olmaktadır2. Randomizasyon Yöntemleri Örneklem genişliğine grup sayısına, kovaryantların varlığına ve sayısına göre farklı performans gösteren ve literatürde açıklanmış olan randomizasyon yöntemleri aşağıda verilmiştir. 1. Tam (Completed) Randomizasyon 2. Kısıtlı (Restricted) Randomizasyon 2.1.Bloke edilmiş (Permuted Block) Randomizasyon 2.2.Efron Yöntemi (Biased Coin Design, BCD) 2.3.Urn Yöntemi 3. Başlangıç (Baseline) Risk Faktörlerine Göre Randomizasyon (n1/n2≤1,5) 45 40 3.1. Tabakalı (Stratified) Randomizasyon 3.2. Kovaryat odaklı (Covariate Adaptive) Randomizasyon 3.2.1. Minimizasyon Yöntemi 3.2.2. Pocock-Simon Yöntemi 4. Cevap Odaklı (Response Adaptive) Randomizasyon 4.1.Kazanana Oyna (Play-the-winner) Kuralı (KO) 4.2. Randomize KO (RPW) 4.3. Tabakalı ve Randomize KO (SRPW) Tam Randomizasyon Tam randomizasyon, çalışmaya katılma kriterlerine uygun olan bireylerin çalışmaya katıldıktan sonra gruplara tamamen rasgele, eşit şansla ve bir önceki atamadan bağımsız olarak atanmasıdır. Bu yöntemin kullanımı oldukça kolaydır. Yalnız bir dezavantajı vardır ki, örneklem sayısı az olduğunda atama işlemi sonucunda gruplardaki denek sayıları birbirine eşit ya da yakın olmayabilir. Gruplardaki denek sayısının eşitlenebilmesi ya da örneklem büyüklüğü bakımından gruplardaki denge ancak örneklem sayısı artırılarak sağlanabilmektedir. Bu amaçla, farklı örneklem sayılarında, bireylerin deneme gruplarına dağılımındaki dengeyi (n1/n2≤1.5) araştırabilmek adına, mini bir simülasyon denemesi yapılmıştır (2). Bu denemede iki gruplu bir araştırmada, örneklem sayısı toplam 10, 20, 30, 50, 100 ve 200 bireyin olduğu durumlar göz önünde bulundurularak, 1000 kez tekrarlanan rasgele atama işlemi sonucunda her iki gruba dağılımın ne kadarının (%) dengeli olduğu saptanıp grafiklerle gösterilmiştir. Grafiklere göre 10 birey iki gruba dengeli bir şekilde dağıtılmak istendiğinde yalnızca %66,2’si, örneklem sayısı 20 olduğunda %76,2 35 30 35 %66,2 (n1/n2≤1,5) 25 30 20 25 %23,8 %33,8 20 15 15 10 10 5 5 0 10/0 9/1 8/2 7/3 6/4 5/5 0 n=10 (n1/n2≤1,5) %80,9 30 n=20 17/3 16/4 25 15/5 14/6 13/7 12/8 11/9 %87,7 10/10 (n1/n2≤1,5) 20 25 %12,2 20 15 %19,1 15 10 10 5 5 0 0 26/4 25/5 24/6 23/7 22/8 21/9 20/10 19/11 18/12 17/13 16/14 15/15 n=30 Şekil 1: n=10, 20, 30 ve 50’ye ait sonuçlar 36/14 35/15 34/16 33/17 32/18 31/19 30/20 29/21 28/22 27/23 26/24 25/25 n=50 Kanık ve ark. Klinik Denemelerde Randomizasyon Marmara Medical Journal 2011;24:149-55 18 (n1/n2≤1,5) %97,7 16 (n1/n2≤1,5) 14 %99,4 12 14 151 %0,6 %2,3 10 12 8 10 8 6 6 4 4 2 2 0 128/75 124/76 123/77 122/78 121/79 120/80 119/81 118/82 117/83 116/84 115/85 114/86 113/87 112/88 111/89 110/90 109/91 108/92 107/93 106/94 105/95 104/96 103/97 102/98 101/99 100/100 0 6 7 48 4 9 9 0 5 1 2 3 /34 35 36 37 8 0 66 65/ 64/ 63/ 62/3 61/3 0/4 59/4 8/4 57/4 56/4 55/4 54/4 53/4 52/ 51/4 0/5 5 6 5 n=100 n=200 Şekil 2: n=100 ve 200’e ait sonuçlar Tablo I. Blok içerisinde denek sayısı 2 olduğunda permütasyon yöntemine göre atama 2 2 1 1 2 2 2 1 1 1 Rasgele sayılar Hasta no 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Atama A B A B A B B A B A B A A B A B B A B A Tablo II. Blok içerisinde denek sayısı 6 olduğunda permütasyon yöntemine göre atama 1 AAABBB 11 ABAABB 2 AABBBA 12 BAABBA 3 ABBBAA 13 ABBABA 4 BBBAAA 14 ABABAB 5 AABBAB 15 BABABA 6 ABBAAB 16 BABAAB 7 BBAAAB 17 BAAABB 8 AABABB 18 BBABAA 9 ABABBA 19 BBAABA 10 BABBAA 20 BAABAB %76,2’si, 30 birey için %80,9’u, 50 olduğunda ise %87,82si dengeli bir şekilde gruplara dağılmaktadır (Şekil 1). Örneklem sayısı 100’e çıkarıldığında %99,7’si dengeli dağılırken 200 örneklem için bu değer %99,4’e çıkmaktadır (Şekil 2). Şekil 1: n=10, 20, 30 ve 50’ye ait sonuçlar Şekil 2: n=100 ve 200’e ait sonuçlar Kısıtlı (Restricted) Randomizasyon Permutasyon Yöntemi (Permuted Block Randomizasyon, Blok Randomizasyon) Küçük örneklemlerden oluşan denemelerde farklı gruplardaki deneme sayılarının eşit ya da yakın olmaması tam randomizasyon yöntemi ile karşılaşılan bir sorun iken bu durum permütasyon yöntemi ile ortadan kaldırılmaktadır. Bu yöntemde, her bir blokta grup sayısı ve olasılıkları eşit olmak zorundadır. İki grup (A ve B) olduğunda blokların büyüklüğü 2, 4, 6, … şeklinde, üç grup (A, B ve C) olduğunda ise 3, 6, 9 … şeklinde tercih edilmelidir. Pratikte blok içerisindeki denek sayısı 4 oldukça küçük iken, ideal olan bloklar içerisinde 6 ile 12 arasında denek bulunmasıdır3-6. Blok sayısı 2 olduğunda her blokta bir tane A, bir tane B olmak üzere ( 21 ) = 2! 1!1! =2 tüm olası ihtimaller yazılmakta ve bunlara bir numara verilmektedir (1.AB 2.BA). 20 hastayı A ve B olmak üzere iki farklı tedaviden birine rasgele olarak atayabilmek için çeşitli istatistik programlarından yararlanılabilir. Kullanımının kolay olması ve demo versiyonunun randomizasyonda sorunsuz bir şekilde çalışması nedeniyle uygulamalarda MedCalc 11.5.1 paket programı tercih edilmiştir7. MedCalc 11.5.1 paket programında 1 ile 2 arasında rasgele 10 tane sayı üretilerek 1 geldiğinde ilk hastaya A tedavisi, ikinci hastaya B tedavisi, 2 geldiğinde ilk hastaya B ikinci hastaya A tedavisi uygulanmalıdır. Böylece her blokta iki birey olacak şekilde atama işlemi Tablo I’deki gibi olmaktadır. Bu işlem rasgele sayılar tablosundan faydalanılarak da yapılabilmektedir. Bloklar rasgele olarak seçilir ve bu işlem çalışmaya alınacak olan tüm denekler gruplara atanıncaya kadar devam edilir ve bu işlemin sonunda gruplardaki denek sayıları eşitlenmiş olur. Denek sayısı 30, A ve B gibi iki muamelenin olduğunu, blokların büyüklüğünün de 3A ve 3B olmak üzere 6 olduğu bir durumu varsayalım. Blok sayısı ( 63 ) = 6! 3!3! = 20 olup Tablo II’de her bir olası durum bir sayı ile gösterilmiştir. MedCalc 11.5.1 paket programında 1 ile 20 arasında rasgele sayı üretilmiştir. Bu sayılar, 6, 3, 1, 9, 6, 5, 18, 15, 4, 4, 19, 15, 5, 1, 10, 2, 16, 8, 11, 1 olsun. İlk olarak 6 numaralı blokla başlanır ve son olarak 1 numaralı blokla atama işlemi sonlandırılır. Buna göre, ABBAAB, ABBBAA, AAABBB, ABABBA, …, AAABBB olacak şekilde ilk birey A grubuna 2. ve 3. birey B grubuna, 4 ve 5. birey A grubuna, 6. birey B grubuna vb. şeklinde olmak üzere her bir grupta 15 birey olacak şekilde toplam 30 birey eşit ve homojen olarak yerleştirilmiş olur. 152 Kanık ve ark. Klinik Denemelerde Randomizasyon A, B ve C olmak üzere 3 farklı tedavi yönteminin uygulanacağı ve değerlendirmelerin eşit olasılıklı olduğu bir çalışmayı değerlendirecek olursak; her bir tedavi grubuna 2’şer denek atayacak şekilde her bir bloğa toplam 6 birey atanmış olur. Böylece her altılı atamanın sonunda 3 tedavi grubundaki denek sayısı da eşitlenmiş olur. Bu yöntemde amaç, homojen yapıda çok fazla blok oluşturarak eşit olasılıkla atama işlemlerini gerçekleştirebilmektir. Kısaca permütasyon yöntemi, küçük örneklerden oluşan çalışmalarda gruplar arasındaki denek sayılarının eşitlenmesini sağlamakta olup denek sayısı az olduğunda tercih edilen bir yöntemdir4-6. Efron Yöntemi (Biased Coin Design, BCD) Efron tarafından 1971 yılında ortaya atılmıştır. Özellikle tedavi odaklı olup, deneklerin ardışık olarak denemeye katıldığı durumlarda uygulanmaktadır3,5. A ve B gibi iki farklı tedavi yöntemi olduğu bir durumda, A tedavisi alacak olan ya da A grubuna atanacak olan hasta sayısı nA ile B tedavisi uygulanacak ya da B tedavisi alacak olan hasta sayısı ise nB ile gösterilmektedir. Toplam hasta sayısı ise n=nA+nB ile farklılık ise D= nA-nB ile hesaplanmaktadır. D= 0 ise, yani her iki grupta yer alan denek sayısı eşit olduğu durumda sonraki bireyin A veya B grubuna atanma olasılığı ya da A veya B tedavisini alma olasılığı (PA=PB=p) 1/2’ye eşittir. Eğer D< 0 ise, yani A grubunda yer alan hasta sayısı B grubunda yer alan hasta sayısından az ise nA<nB, sonraki bireyin ya da hastanın A grubuna atanma olasılığı ya da A tedavisini alma olasılığı p gibi bir olasılığa eşittir (PA=p). Eğer D> 0 ise, yani A grubunda yer alan hasta sayısı B grubunda yer alan hasta sayısından fazla ise nA>nB, sonraki bireyin ya da hastanın A grubuna atanma olasılığı ya da A tedavisini alma olasılığı ise (1-p) olasılığına eşit (PA=1-p) olacaktır. p olasılığı Efron tarafından 2/3 olarak Pocock ve Simon tarafından ise 3/4 olarak önerilmektedir. Böyle bir durumda Efron’a göre, D < 0 ise PA=2/3, D > 0 PA=1/3 olarak hesaplanmaktadır4,8-11. 6 birey kontrol (K) ve tedavi (T) grubu olmak üzere 2 gruba Efron yöntemine göre yerleştirmek istenildiğinde, başlangıçta bütün bireylerin kontrol ya da tedavi gruplarından birine atanma şansı eşittir ve 1/2’dir. Bireyin 0.50 olasılıkla K’ya atandığı varsayıldığında, kontrol grubunda 1 birey, tedavi grubunda ise hiç birey olmayacaktır. Böyle bir durumda gruplardaki birey sayıları eşit değildir ve D>0’dır. Bir sonraki bireyin K grubuna atanma olasılığı (1-p), T grubuna atanma olasılığı ise p’dir. Efron’a göre K grubuna atanma olasılığı 1/3, T grubuna atanma olasılığı ise 2/3’dür. İkinci birey 2/3 olasılığı ile T grubuna atandığında her iki grupta denek sayıları eşitlenmiş olacaktır. Ardından gelen bireyin K veya T grubuna atanma şansı yine eşittir. Üçüncü bireyin T grubuna atandığı varsayılırsa böyle bir durumda 1 birey K grubunda iki birey T grubunda yer alacaktır ve D<0 olacaktır (nC<nT). Yani K grubunda yer alan birey sayısı T grubunda yer alan birey sayısından az olduğu için sonraki bireyin K grubuna atanma olasılığı 2/3, T grubuna atanma olasılığı ise 1/3 olacaktır. Bu işlem tüm bireyler gruplara atanıncaya devam edecektir ve böylelikle atama işleminin sonunda her iki grupta da eşit sayıda denek yerleştirilmiş olacaktır4. Bu yöntemin en önemli dezavantajı kullanımının karmaşık ve istatistik analizlerinin de elverişsiz olmasıdır. Urn Yöntemi Efron yönteminin genelleştirilmiş halidir. Efron yönteminde p olasılığı sabit iken, Urn yönteminde dengesizliğin derecesi dikkate alınmaktadır. Küçük boyutlu denemelerde dengeli randomizasyon Marmara Medical Journal 2011;24:149-55 sağlamakta ve körleme veya maskelemenin mümkün olmadığı durumlarda kullanılmaktadır4. Bu randomizasyon yöntemi UD (α, β) şelinde gösterilmekte olup α ve β gibi iki parametreden bahsedilmektedir. Bu parametreler kırmızı ve beyaz olmak üzere iki farklı renkteki topları ifade etmektedir. A beyaz da olabilir kırmızı da olabilir. B ise α’da seçtiğimiz topun karşıt rengindeki topları göstermektedir. Toplardan biri rasgele olarak seçilmekte ve seçilen top beyaz ise birey A grubuna, kırmızı ise B grubuna atanmaktadır. Bu süreç her bir atama işleminde tekrarlanmaktadır. Bu yöntemin aşamaları aşağıda adımlar halinde verilmektedir4,9,11-13 . Adım 0: k beyaz topla ya da kırmızı topla başlanır Adım 1: Rasgele 1 top seçilir Adım 2: Çekilen top kırmızı ise denek B grubuna, beyaz ise A grubuna atanır Adım 3: Çekilen topun zıt renginde bir top atılır (çekilen top beyaz ise β kırmızı olur) Adım 4: Adım 1’e geri dönülür. UD (α,0) ise tam randomizasyon yöntemi ile eşdeğerdir. UD (0,β) durumunda bireyin A ya da B grubuna atanma şansı %50’ye eşittir. (n+1). birey, β’nın değeri ne olursa olsun Pn+1 = nb n olasılığı ile A grubuna veya 1-Pn+1 = na n olasılığı ile B grubuna atanmaktadır (12,13). Başlangıç (Baseline) Risk Faktörlerine Göre Randomizasyon Bu randomizasyon yönteminde randomizasyon kodları diğer randomizasyon yöntemlerinde olduğu gibi çalışmaya başlamadan önce belirlenmemektedir. Çünkü randomizasyon yöntemi, hastanın çalışmada yer aldığı zamanda uygulanmaktadır. Bu yöntem, her bir gruptaki hastaların sayısını önceden belirlenen prognostik faktörler açısından dengeli bir şekilde tedavi gruplarına dağıtmayı amaçlamaktadır. Diğer yöntemlerle karşılaştırıldığında daha dengeli grupların oluşturulduğu bir yöntem olarak görülmektedir. Tabakalı (Stratified) Randomizasyon Çoğu klinik denemelerde tedavi gruplarındaki denek sayılarının eşit veya dengeli olmasının yanı sıra prognostik faktörler (yaş, hastalığın evresi vb.) bakımından da benzer olması istenir. Bu randomizasyon yöntemine göre, tedavi gruplarında ortaya çıkan dengesizlik ihtimali en azından sınırlandırılmış olmaktadır. Bu yöntemin ilk aşaması risk faktörlerine göre tabakalara ayırmak olup her bir tabaka içerisinde tekrar randomizasyon yapılmakta ve randomizasyon yöntemlerinden de dengeyi sağlayabilmek için permütasyon yöntemi kullanılmaktadır. Permütasyon yöntemindeki blok setleri prognostik faktörlerin her bir kombinasyonu için üretilmektedir. Her bir tabakadaki hastalar, özellikleri bakımından homojen olacakları için tabakalara ayırmak denemenin güvenilirliğini artırmaktadır. Çünkü tabakalama bu bilinen prognostik faktörler üzerine tedavinin dengesini sağlamakta ve sonuçların yorumlanmasını kolaylaştırmaktadır4,5. Sınırlandırılmış blok randomizasyon yönteminde 2 ve daha fazla tabaka oluşturulabilmektedir. Her bir tabaka içerisindeki risk faktörü sayısı ve her bir risk faktörünün kategori sayısı arttıkça her bir tabaka içerisinde daha az sayıda denek olacak hatta bazı taba- Kanık ve ark. Klinik Denemelerde Randomizasyon Marmara Medical Journal 2011;24:149-55 kalar da hiç denek olmayacaktır. Böylece gruplar arası dengenin tam olarak sağlanamaması gibi sakıncalar ortaya çıkabilir. Böyle bir durumda, prognostik etkisi belirgin olmayan değişkenlere göre tabakalandırma yapılmasından kaçınılması gerekmektedir. Kovaryat Odaklı (Covariate Adaptive) Randomizasyon Minimizasyon Yöntemi Küçük örneklerde bile pek çok prognostik faktörler için gruplar arasında mükemmel bir denge sağlamada oldukça etkili bir yöntemdir. İlk olarak Taves tarafından 1974 yılında öne sürülmüş ve ardından da 1975 yılında Pocock ve Simon tarafından geliştirilmiştir. Örnek genişliği küçük olduğunda basit randomizasyon ve kısıtlı randomizasyon yöntemlerine göre bazı avantajlara sahiptir. Minimizasyon yöntemi randomizasyondan tamamıyla farklı bir prensibe dayanmaktadır. Bu yöntem basit randomizasyon yöntemi ile karşılaştırıldığında karmaşık gibi görünse de bilgisayar programı mevcut olup (Minim) elle hesaplaması da zor değildir14,15. Cinsiyet, yaş ve hipertansiyon şiddeti gibi üç faktöre göre tabakalara ayrılan, plasebo ve ilaç olmak üzere iki farklı grupta yer alan 50 hastaya ait denek sayıları Tablo III’de verilmektedir. Hastaneye gelen bir sonraki hastanın (51. hastanın) erkek, 63 yaşında ve hastalık şiddetinde de orta evrede olduğu varsayıldığın- da bu hastanın plasebo veya ilaç grubundan hangisine atanacağını belirlemek için iki olası kriter önerilmektedir. Birincisi, farkın işaretinden yola çıkarak, ikincisi ise plasebo ve ilaç grubundaki hasta sayısından yola çıkarak atama işlemini gerçekleştirmektir6,16. Bunlara ait sonuçlar Tablo IV’de verilmektedir. Farkın işaretine göre atama yapıldığında, 3 pozitif 0 negatif değer olduğuna göre plasebo grubundaki hasta sayısı ilaç grubundaki hasta sayısından fazladır. Dolayısıyla yeni hasta ilaç grubuna atanmalıdır. Toplamlar üzerinden atama işlemi gerçekleştirildiğinde, plasebo grubunda toplam 35, ilaç grubunda ise toplam 31 hasta vardır. Plasebo grubundaki hasta sayısı ilaç grubundakinden fazla olduğu için yeni hasta ilaç grubuna atanmalıdır. Gruplardaki denek sayıları birbirine eşit olduğunda tam randomizasyon yöntemi kullanılmaktadır. Pocock-Simon Yöntemi Pocock ve Simon yöntemi yalnızca iki grup için uygulanmakta ve denek sayısı az olduğunda faktör sayısı üzerinden grupları dengelemektedir. Bu yöntem pek çok prognostik veya risk faktörü göz önünde bulundurularak bir sonraki hastayı gruplardan birine (A veya B) atayabilmek için bir B(t) fonksiyon değeri hesaplamaktadır. Aşağıdaki gibi formüle edilen fonksiyon değeri, dengesizliğin derecesini vermekte olup dengesizlik ölçümü olarak adlandırılmaktadır. 2 Tablo III. Minimizasyon yöntemine göre randomizasyon B(t) = Plasebo grubu Cinsiyet Yaş Hipertansiyon şiddeti E 15 14 11 10 20-39 11 9 40-59 6 8 60 ve üzeri 9 7 Hafif 7 5 Orta 11 10 Ağır 8 9 26 24 Tablo IV. Minimizasyon yöntemine göre atama Plasebo İlaç Farkın işareti E 15 14 + 60 ve üzeri 9 7 + Orta 11 10 + Toplam 35 31 3(+) ve 0(-) Σ wi Rangei i=1 İlaç grubu K Toplam Formülde wi, her bir faktör için ağırlık olarak ifade edilmekte ve w1/w2=1.5 olacak şekilde w1=3 ve w2=2 ile ağırlıklandırılır. Hesaplanan B(t) değerinden küçük olanı tercih edilir ve en küçük B(t) değeri için olasılık değeri ise p=2/3 olarak önerilmektedir. Böyle bir durumda Pi = (2/3, 1/3) olmaktadır. Yukarıdaki örnekten yalnızca iki prognostik faktör olan cinsiyet ve yaş faktörleri alındığında, 51. Hastanın erkek ve 63 yaşında olduğu bir durumda bu hastanın hangi gruba atanacağı bu yönteme göre aşağıdaki biçimde belirlenmektedir (Tablo V). Tablo V’e göre 51. birey plasebo grubuna atandığında elde edilen B(t) değeri; B(t) = w1Range (A)1+w2Range (A)2 = 3*2+2*3=12 ve ilaç grubuna atandığında elde edilecek olan B(t) değeri aşağıdaki gibi hesaplanır. B(t) = w1Range (B)1+w2Range (B)2 =3*0+2*1=2 ilaç grubuna atandığında elde edilen B(t) değeri plasebo grubuna atandığında hesaplanan B(t) değerinden küçük olduğu ve küçük olan tercih edildiği için hastanın ilaç grubuna atanma olasılığı 2/3’dür4,12,16. Tablo V. Pocock-Simon yöntemine göre randomizasyon Cinsiyet E Hasta Plasebo grubuna verilirse RangeA Hasta İlaç grubuna verilirse RangeB Plasebo grubu 15 16 |16-14|=2 15 |15-15|=0 14 14 İlaç grubu Yaş 153 15 60 ve üzeri Plasebo grubu 9 10 İlaç grubu 7 7 |10-7|=3 9 8 |9-8|=1 154 Kanık ve ark. Klinik Denemelerde Randomizasyon Marmara Medical Journal 2011;24:149-55 Tablo VI. KO kuralına göre randomizasyon Hasta No: 1 2 3 Tedavi A: S S F Tedavi B: S F 4 5 F F S S 6 7 8 9 10 S Cevap Odaklı (Response Adaptive) Randomizasyon Kazanana Oyna (Play the Winner) Kuralı (KO) Bu yöntem 1969 yılında Zelen tarafından ortaya atılmış ve sonrasında da geliştirilmiştir. Bu kural sadece 0 ve 1’lerden oluşan ikili yapıda sonuç değişkeni (başarılı, başarısız) ve iki tedavi (A ve B) yönteminin bulunduğu klinik denemelerde uygulanmaktadır. Bu yönteme göre, ilk hasta basit randomizasyon yöntemi ile A veya B tedavisinden herhangi birine rasgele olarak atanır. Eğer ilk hastaya verilen tedavi başarılı olursa bir sonraki hastaya aynı tedavi uygulanmalı, ancak tedavi başarısız olursa bir sonraki hastaya diğer tedavi uygulanmalıdır. 10 hastaya uygulanacak tedavi yöntemi için KO kuralına göre atama yapılırsa Tablo VI’daki gibi bir yol izlenir (başarılı ise S; başarısız ise F ile gösterilsin). Bu yönteme göre bir sonraki hasta alınmadan mutlaka bir önceki hastanın cevap değişkeninin sonucunun bilindiği varsayılmaktadır. Böylece çok sayıda hastaya en iyi tedavi yöntemi uygulanmış olacaktır. Bu etik açıdan olumlu bir durumdur. Ancak, araştırıcı bir sonraki hastanın hangi tedaviyi alacağını önceden bildiği için çalışmada yanlılık söz konusu olmaktadır ki bu da yöntemin dezavantajıdır17-22. Son 30 yıldan beri pek çok bilim adamı tarafından farklı KO kuralları önerilmiştir. Mesela, 1971 yılında Döngüsel KO (Cyclic play the winner) kuralı ve 1978 yılında Wei ve Durham tarafından Zelen’in KO kuralının bir modifikasyonu olarak randomize KO kuralı (RPWR) geliştirilmiştir ki bu yöntem Efron tarafından geliştirilen Urn yöntemine benzemektedir. Ardından 1979 yılında Poyla tarafından Urn dizaynı (GUPD) önerilmiştir. Bu kural 2’den fazla deneme olduğunda randomize KO kuralının bir uzantısıdır. 2’den fazla deneme olduğunda ve prognostik faktörlerin bulunduğu çalışmalarda Tabakalı ve Randomize KO (SRPWR) yöntemi geliştirilmiştir20-23. Randomize KO Kuralı 1978 yılında Zelen’in PW kuralının bir modifikasyonu olarak Wei ve Durham tarafından geliştirilmiştir. Bu yöntem Urn yöntemine benzemektedir. Bir kutuda c sayıda A ve c sayıda B gibi belirlenmiş iki farklı tipte top olsun. Tedavi A ve tedavi B olmak üzere iki farklı grubumuz olsun. Bir hasta rasgele olarak seçilir ve bu rasgele seçilen bireyin de kutudan yerine koyma yöntemine göre bir top seçmesi istenir. Rasgele seçilen top A tipi bir top olduğunda hastaya tedavi A uygulanacak, B tipinde bir top gelirse hastaya tedavi B uygulanacak. Bir önceki tedaviyi alan hastanın A tedavisini alıp, bu tedavi sonucu başarılı olursa kutuya A tipinde bir top eklenir, eğer alınan tedavi başarısız olursa kutuya bu sefer B tipinde bir top eklenir. Bir önceki tedaviyi alan hastanın B tedavisini alıp, bu tedavi sonucu başarılı olursa kutuya B tipinde bir top eklenir, eğer alınan tedavi başarısız olursa kutuya bu sefer A tipinde bir top eklenir. Bu süreç her bir atama işleminde tekrarlanır17,21,23. Tabakalı ve Randomize KO (SRPWR) Bir tedavinin başarı olasılığı, hem tedavinin etkinliğine hem de prognostik faktörlerin (yaş, hastalık durumu, cinsiyet gibi) bilinmesine bağlı olabilir. Bu yönteme tedavi sayısı 2 ve daha fazla olduğu ve prognostik faktörlerin yer aldığı durumlarda başvurulmaktadır. Bu kurala göre randomizasyon yapabilmek için aşağıdaki adımlar izlenmektedir. Adım 1: Her bir prognostik faktöre göre s tabaka tanımlanır. Adım 2: Her bir tabaka için s tane kutu hazırlanır. Her bir kutuda i=1,…,t (t muamele) olacak şekilde numaralı toplar oluşturulur. Adım 3: k. (k=1,2,….,s) tabakaya ait bir hasta için atama işlemi yapılırken k.kutudan bir top çekilir. Top i numaralı ise hastaya i. tedavi uygulanır. Eğer kutu boş ise 0 ile 1 arasında Uniform dağılımdan rasgele veri üretilir ve atama işlemi bu şekilde gerçekleştirilir. Eğer sayı i/t değerinden küçük ve (i-1)/t değerine eşit ya da büyük ise hastaya i. tedavi uygulanır. Adım 4: Bir önceki i tedavisini alan hastanın cevabı başarılı ise k. kutuya her bir tip için b (b>a) adet i tipinde top a adet diğer tipte top eklenir. Eğer cevap başarısız ise k. kutuya her bir tip için a adet i tipinde b adet diğer tipte top eklenir. Adım 5: Tüm hastaların yerleştirme işlemi tamamlanıncaya kadar 3. ve 4. adımlar tekrar edilir20. Sonuç ve Öneriler Tam randomizasyon, en kolay randomizasyon yöntemi olarak bilinmektedir. Ancak, örneklem sayısı fazla olduğunda gruplarda dengeli bir atama yapılırken küçük örneklemlerde gruplar arasındaki dengesizlik oluşmakta ve bu dengesizlik permütasyon yöntemi ile ortadan kaldırılmaktadır. Çalışma gruplarının sadece denekler bakımından dengeli olması değil, prognostik faktörler açısından da dengeli olması istenmektedir. Böyle bir durumda tabakalı randomizasyon yöntemi ile risk faktörlerini tabakalara ayırıp her bir tabaka içerisinde de dengeyi sağlayabilmek için permütasyon yöntemi kullanılmalıdır. Bu yöntemin tek sakıncası tabaka içerisinde bazen denek sayılarının az olacağı hatta hiç olmayacağı durumla karşılaşılabilmesidir ki böyle bir durumda çalışmanın gücü azalmaktadır. Küçük örneklemlerde bile pek çok prognostik faktör için gruplar arasında mükemmel bir denge sağlamada en etkili yöntem minimizasyon yöntemidir. 0 ve 1’lerden oluşan ikili yapıda sonuç değişkeni olduğunda, iki ve daha fazla tedavi yönteminin bulunduğu ve prognostik faktörlerin yer aldığı klinik denemelerde ise en çok tercih edilecek randomizasyon yöntemi ise tabakalı ve randomize kazanana oyna kuralıdır. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Xiao L, Lavori PW, Wilson SR, Ma J. Comparison of dynamic block randomization and minimization in randomized trials: A simulation study. Clin Trials 2011;8:59-69. doi:10.1177/1740774510391683 Armitage P, Colton T, (editors). Encyclopedia of Biostatistics. New York: John Wiley & Sons Ltd, 2005. Stevens J. Applied multivariate statistics for the social sciences. London: Lawrence Erlbaum Associates Inc.,1986. Beller EM, Gebski V, Keech AC. Randomization in clinical trials. MJA 2002; 177:565-7.doi:10.1016/j.nuclcard.2004.03.007 Alpar R, Uludağ AK. Reducing the bias in clinical trials (Randomization&Blinding). FABAD J Pharm Sci 2003;28:113-22. Machin D, Fayers PM. Randomized clinical trials: Design, Practice and Reporting. Oxford: John Wiley & Sons Ltd, 2010. Kanık EA, (çeviri editör). Adım Adım MedCalc. Ankara: Ümit Ofset, 2009. Melfi VF. Randomized adaptive designs. Adaptive Designs IMS Lecture Notes - Monograph Series 1995;25:36-47. Eisele RJ. Biased coin designs: Some properties and applications. Adaptive Designs IMS Lecture Notes - Monograph Series 1995;25:48-64. Marmara Medical Journal 2011;24:149-55 10. Chow SC, Liu JP. Design and analysis of clinical trials. New Jersey:A John Wiley & Sons, Inc.,2004. 11. Kundt G. A new proposal for setting parameter values in restricted randomization methods. Methods Inf Med 2007; 46:440-9.doi: http://dx.doi.org/10.1160/ME0398 12. Wei LJ, Lachin JM. Properties of the urn randomization in clinical trials. Control Clin Trials 1988;9:345-64.doi:10.1016/01972456(88)90048-7 13. Dirienzo G. Using urn models for the design of clinical trials. The Indian Journal of Statistics, Special Issue on Biostatistics 2000;62:43-69. 14. Evans S, Royston P, Day S. Minim: Allocation by minimization in clinical trials. Erişim Adresi: http://www users.york.ac.uk/ ~mb55/guide/minim.htm. Erişim Tarihi:2.05.2011. 15. Scott NW, McPherson GC, Ramsay CR, Campbell MK. The method of minimization for allocation to clinical trials: a review. Control Clin Trials 2002;23:662-74. doi:10.1016/S0197-2456(02)00242-8 16. Kundt G. Comparative Evaluation of Balancing properties of Stratified Randomization Procedures. Methods Inf Med 2009; 48:129-34.doi: http://dx.doi.org/10.3414/ME0538 Kanık ve ark. Klinik Denemelerde Randomizasyon 155 17. Rosenberger WF. Randomized play-the-winner clinical trials: Review and recommendations. Control Clin Trials 1999; 20: 328-42. 18. Wang X, Pullman D. Play-the-winner rule and adaptive designs of clinical trials. IJMMS 2001; 27: 229–36. doi:10.1155/S0161171201005750 19. Zelen M. Play the winner rule and the controlled clinical trial. J Am Stat Assoc 1969; 64:131-46. 20. Liang Y, Carriere KC. Stratified and randomized play-the-winner rule. Stat Methods Med Res 2008; 17: 581–593. doi: 10.1177/0962280207081606 21. Coad DS, Rosenberger WF. A comparison of the randomized play-the-winner rule and the triangular test for clinical trials with binary responses. Stat Med 1999;18:761-9. doi:10.1002/(SICI)10970258(19990415)18:7<761::AID-SIM78>3.0.CO;2-V 22. Friedman LM, Furberg CD, DeMetz DL, (editors). Fundamentals of Clinical Trials. London: Springer, 2010. 23. Wei LJ, Durham S. The Randomized play-the-winner rule in medical trials. J Am Stat Assoc 1978; 73:840-3. doi:10.2307/2286290 156 Özgün Araştırma / Original Article DOI: 10.5472/MMJ.2011.01988.1 Tıbba Ülkemizden Hangi Alanlarda ve Makalelerle Katkıda Bulunuldu? Which Fields and Articles Contributed Most to Medicine from Turkey? Altan ONAT İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye Özet Abstract Amaç: Ülkemizden son 40 yılda tıbba en fazla “halis” katkı yapan yayınları belirleyip duyurmak. Yöntem: Web of Science verilerine dayanarak, Türkiye kurumlarından kaynaklanıp 2011 Haziran itibariyle en fazla atıf alan yayınlar belirlendi. Makalelerde uluslararası yazar payının “küçük”ten fazla olmaması şartı arandı. Bulgular: Seksen üç başyazar, herbiri >82 (%95 GA 83; 230) atıf alan 100 yayın üretti. Burada referansları bildirilen bu yayınlar, kalite itibariyle dünyadaki yayınların üst %1-%6’sına denk düşüyordu. Makalelerin yarısı 19942002 döneminde üretildi. Türkiye’de günümüzde bu düzeyde yılda yalnızca 10-12 yayın gerçekleştirildiği tahmin edildi ki bu, dünya üretiminde ancak binde 0,5’lik bir pay temsil eder. 1995-2005 döneminde kaydedilen ciddi yükseliş eğiliminin daha sonra benzer oranda sürmediği veya sürmeyeceği öngörülebilir. Romatoloji, hematoloji ve kardiyolojinin başı çektiği dahili bilimler ile nörobilimler ortalama düzeyin üstünde bulundu. Başta Behçet hastalığı olmak üzere, diğer popülasyonlara göre daha yaygın rastlanan sağlık sorunları, başlıca katkılara konu olmuştur. Yayınlar yalnızca 23 tıp fakültesi ve GATA ile 5 Sağlık Bakanlığı hastanesinden köken almıştır. Sonuç: Değerlendirme, ülkemizin potansiyeli için tatmin edici olmanın çok altındadır. Tıbba katkı yapma potansiyeli olan araştırmalara odaklanan bir ortam yapılandırmak üzere, yetkili organlarca çok daha büyük çaba sarf edilmelidir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:156-61) Anahtar Kelimeler: Tıbba katkı, Türkiye’de tıp araştırmaları, Tıp tarihi Objective: To determine and disclose publications from Turkey that have contributed most “genuinely” to medicine in the past 40 years. Method: Based on data from the Web of Science, 100 publications originating from Turkey’s institutions were identified as having received by June, 2011, the greatest number of citations. Papers having more than a minor share by international authors were excluded. Results: Eighty-three primary authors generated 100 medical papers, each receiving>82 (95% GA 83; 230) citations. These articles, cited herein, were in the top 1% to 6% papers in the world. Half of the articles were published in 1994-2002. An estimated 10-12 such highly cited papers are produced currently in Turkey annually which represent only a global share of 0.5 per mille. The rate of rise registered in the period 1995-2005 may be anticipated not to persist later. Internal medicine, led by rheumatology, hematology and cardiology, and neurosciences were represented above the average. Health issues encountered more widely than in other populations, headed by Behçet’s disease, were the most frequent topics. Conclusion: Results are unsatisfactory compared with the potential of Turkey. A concerted and much greater effort is needed to rebuild an environment that focuses on promoting research with a potential for contributing to medicine. (Marmara Medical Journal 2011;24:156-61) Key Words: Contribution to medicine, Medical research in Turkey, History of medicine Giriş Kalkınma ve refahın altında ancak bilim ve teknolojideki gelişmelerin yattığını, gelişmiş toplumlar ile hızla gelişmekte olan ülkeler örne- ğinden görüyoruz. Aynı bakış açısı Afrika, Ortadoğu ve Orta Asya toplumları örneğinde tersini de ortaya koyuyor. Bu nedenle bilime yapılan katkıları yakından izlemek gerek. Tıp kalkınma ile dolaylı biçimde ilgili, ama insan için temel hedef olan sağlığı korumaya yönelik bilim İletişim/Correspondence to: Altan Onat, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Cerrahpaşa, İstanbul, Türkiye Tel.: +90 422 341 06 60 E-posta: alt_onat@yahoo.com.tr Başvuru Tarihi/Submitted: 30.06.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 20.07.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. Altan Onat Tıbba Katkıda Bulunan Makaleler Marmara Medical Journal 2011;24:156-61 alanı. Bilime yapılan katkının en iyi göstergesi olarak da, sağlanan toplam atıf sayısından çok, (en üst %1 atıf gibi) üst düzey sayıda atıf alan çalışmalar kabul görmektedir1. Bilimsel yayın sayısı izlenmeye değer bir parametre ise de, tıbba katkı için fevkalade değişken kalite temsil eder; atıfların toplam sayısı da yine hayli heterojenlik gösterir. Yurtdışı kurumlarla giderek daha sıklıkla ortaklaşa gerçekleştirilen ve büyük atıf rakamlarına ulaşılabilen yayınlarda, yerli araştırmacının “halis” katkısı ihmal edilebilir boyutta olabilmekte, bu atıflar gerçek katkıyı yansıtmaktan uzak kalabilmektedir. Bu nedenle, son 40 yılda ülkemiz tıp kurumlarında gerçekleştirilip, en fazla sayıda atıf alan 100 yayını belirleyerek Türkiye’nin tababete katkısının niceliğini, zaman dilimini, seyrini, başlıca tıp alanlarına dağılımını değerlendirmeyi, bilim ürün ve insanlarımızı ortaya çıkarmayı bu çalışmada amaçladım. Yöntem Science Citation Index (SCI) atıf verileri Thomson Reuters Web of Science’in Citation Reports bölümünde kurumun adresi aranarak elde edildi. Veriler son 40 yılda yayına girmiş makalelere sağlanan atıfları kapsıyordu ve yayınlar büyük çoğunluğu ile 1990 ila 2006 yıllarına aitti. Daha önceki bir çalışmamda2 belirlenmiş olan tıp araştırmacılarımız ismen aranıp atıf sayılarına göre sıralanan çalışmalar arasından, ≥80 atıflı yayınlar seçildi. Makalelerden hızla atıf kazanma potansiyeline sahip olanları kaçırmamak üzere, 2006-2008 yıllarındaki veriler ayrıca arandı. Kurumların adresi aranırken (örneğin Ankara Univ or Univ Ankara gibi) seçenekler de ihmal edilmedi. Yurtdışı kurumlarla ortaklaşa yayında, yabancı kurumdaki yazarın katkısının ilk üç yazar arasına girmeyecek ölçüde küçük olması şartı koşuldu; diğer bir ifadeyle ilk 3 yazarın tümünün yerli kurumlarda çalışmasıyla üretilen yayınlar seçildi. Birden fazla alanın ortaklaşa yayınında ağırlık ilk yazara ve dergiye göre verildi. Bilim insanlarımızdan kariyerinde bir üniversiteden diğerine geçen ve iki kurumda da yüksek atıflı yayın yapanlar için, kazanılan atıflar ilgili dönemdeki kuruma kaydedildi. Eldeki çalışma verileri Web of Science’te 2011 yılı Haziran ayı son yarısındaki duruma aittir. Citation Reports’a giren atıf sayıları SCI tarafından tescil edilen atıflardan, kusurlu veya eksik yazılmış referansları ve ilgili yıllarda SCI kapsamı dışındaki dergilere yapılan SCI atıflarını dışlamaktadır. Dışlanan bu atıfların, toplam SCI atıflarının %5 ila %10’u kadar olduğu tahmin edilebilir. Bulgular Geçmişte 82 üzerinde atıf alan Türkiye kaynaklı 100 yayın 1971 ile 2007 yılları arasında, ortanca olarak 2000 yılı Mart’ında (çeyrek dilimler aralığı 1994 ile 2002 sonu) yayımlanmıştır. Referansları Tablo I’de verilmektedir. Atıf alma maruzat penceresi ortanca olarak 11 (çeyrek dilimler aralığı 8 ila 16) yıldır. Yayınların beşi derleme, üçü toplantı yazısı, ikisi editöre mektup, 90’ı makale türündendi. Tek yazarlı 16, iki yazarlı 4, üç yazarlı 8 makale bulunuyordu; yayınların geri kalanına daha çok yazar imza atmıştı. Bilim dallarına göre dağılım Tablo II yüz yayını bilim kollarına ve bilim dallarına göre sınıflandırmaktadır. Görüldüğü gibi dahili bilimler 45 yayın, nörobilimler 15 yayın ile başarılı bilim kollarını oluşturmaktadır. Dünya gene- 157 line göre beklenen 36 ve 21 yayın yerine, temel bilimler 25, cerrahi bilimler 13 yayınla ortalamanın biraz altında yer almaktadır. Pediatri ise yalnızca 2 yayınla beklenenin çok altında üst düzey yayın üretmiş bulunmaktadır. Dahili bilimlerde romatoloji 13 yayın, kardiyoloji 6, hematoloji 7, endokrin ve metabolizma dalı ise 5 yayın gerçekleştirerek aslan payını kapmıştır. Gerek nöroloji (8), gerek psikiyatri (6 makale) ortalama üstünde performans sergilemiştir. Biyokimya ise, temel bilimlerin sancaktarlığını 11 yayınla yapmıştır. Bunda Özcan Erel ile İlker Durak’ın üçer yayını baş rolü oynamıştır. Dergiler Beş yayın N Engl J Med, Lancet, Ann Intern Med, Circulation gibi (15 ve üzeri düzeyli) çok yüksek impakt faktörü olan dergilerde yayınlanmıştı. Buna karşılık etki değeri günümüzde 3’ün altında bulunan birçok dergide yer alan yayının, 90-150 gibi yüksek atıf almaya mazhar olduğu görülmektedir. Katkı yalnız 29 kurumdan kaynaklanıyor Üretilen üst düzey 100 tıbbi yayın yalnızca 23 tıp fakültesi ve GATA ile 5 Sağlık Bakanlığı hastanesinden köken almıştır. Yüksek atıflı yayınların neredeyse yarısı Cerrahpaşa (16) ile İstanbul Tıp (16) ve Hacettepe (17 makale) fakültelerinden kaynaklanmıştır. Onları GATA 7, Ankara ve Erciyes Üniversiteleri 5’er, Akdeniz Üniversitesi 4, Harran Üniversitesi ve Marmara Üniversitesi tıp fakülteleri 3’er yayınla izlemiştir. Marmara Üniversitesi’nin yüksek katkıları 1997 ile 2001 yılları arasında N. İmeryüz, T. Çelikel ile H. Direskeneli ve ark. tarafından üretilen üç yayından oluşmaktadır. Ege, Dokuz Eylül, Karadeniz Teknik Üniversiteleri ve İnönü tıp fakülteleri ikişer yayınla katkıda bulunurken, 11 tıp fakültesi (Kocaeli, Atatürk, Cumhuriyet, Bilkent, Karaelmas, Yüzüncü Yıl, Gaziantep, Osmangazi, Trakya, Sütçü İmam ve Çukurova Üniversiteleri) ile Ankara Nümune Hastanesi, Süreyyapaşa Hastanesi, T. Yüksek İhtisas Hastanesi, Ankara Ana-Kadın Sağlığı Hastanesi ve Diyarbakır SSK Hastanesinden birer yayın tıbba katkı yapmış sayılmaktadır. Tartışma En çok atıf almaya layık olmuş olan Türkiye kaynaklı 100 makale, istisnalar dışında 1976 ila 2005 yılları arasında yayına girmiş ve 83 ila 230 atıf almayı başarmış. Yüzyıl dönümünde dünyada bu düzeyde tıp makalesinin yılda yaklaşık 14 bin olduğu tahminine göre, aynı dönemde ürettiğimiz yılda 7 makale yaklaşık binde 0.5’lik bir pay temsil eder. Yayınlardan 14’ü dünyada en üst %1 dilimine giren sayıda (>160) atıf almış, 2004-2007 yıllarında yayınlanan 6 makale de 120-82 atıf almak suretiyle benzer niteliği göstermiştir. Böylece, bu kapsamdaki her 5 makaleden biri dünyada en yüksek %1 atıflı yayınlar arasında sayılabilir. Bu değerlendirme, ülkemizin potansiyeli için tatmin edici olmanın çok altındadır. Ülkemizde başarı sağlamaya elverişli alanlar Behçet hastalığının çeşitli konuları, sanayide benzene maruz kalmanın zararları, serbest radikallerin oksidasyonu ve kanın antioksidan kapasitesi, metabolik sendrom, diyabet, polikistik over sendromu, tüberküloz, hidatik kist, teknesyum sintigrafisi, huzursuz bacak sendromu, fokal beyin iskemisi ve depresyon konularında araştırmalar bu listeye mükerrer yayın sokmaya müsait görünmüştür. Anılan konular gerçekten halkımızda, diğer popülasyonlara göre 158 Altan Onat Tıbba Katkıda Bulunan Makaleler Marmara Medical Journal 2011;24:156-61 Tablo I. Tıbba Türkiye’den en fazla “halis” katkı yapmış 100 makale: alan ve kaynak bilgileri Atıf 314 238 231 218 207 195 192 182 174 170 170 167 164 161 152 149 148 147 147 146 141 138 138 134 133 133 132 128 128 128 126 126 124 123 122 122 122 120 118 112 110 110 110 110 109 108 106 105 104 104 Araştırmacı Koç Y, Güllü İ, Akpek P, &. Abacı A, Oğuzhan A,Kahraman S & Çelik M, Gökmen N, Erbayraktar S Akman-Demir G,Serdaroğlu P,Taşer B Hamuryudan V,Mat C,Saip S & Erel Ö Erel Ö Altınbaş M,Coşkun HI, Er O & Ateş K, NergizoğluG,Keven K& Onat A, Ceyhan K, Başar Ö & Yazıcı H, Tüzün Y, Pazarlı H & Aktolun C, Bayhan H, Kır M Aksoy M, Erdem S, Dinçol G Öğüş AC,Yoldaş B, Özdemir T& İmeryüz N, Yeğen BC,Bozkurt A& Vahaboğlu H,ÖztürkR,AygünG & Sayek İ, Yalın R, Sanaç Y Erel Ö Serdaroğlu P, Yazıcı H, ÖzdemirC Tunca M, Akar S, Onen F & Bilici M, Efe H, Köroğlu MA & Çelikel T, Sungur M,CeyhanB& Caner B, Kitapçpı M, Ünlü M & Kural-Seyahi E, Fresko İ, Seyahi N& Ergönül Ö Uygun A, Kadayıfçı A, Işık AT & HamuryudanV,YurdakulS,MoralF& Ökten A, Kalyoncu M, Yarış N Akhan O, Özmen MN, Dinçer A& Barış Yİ, Şahin AA, Özesmi M & Tahaoğlu K, Torun T, Sevim T & Aykaç G, Uysal M, Yalçın AS & Onat A Aydın A, Orhan H, Sayal A & Başaranoğlu M, AçbayÖ, SonsuzA Serdaroğlu P Tan Ü Kasapoğlu M, Özben T Akpınar S Yılmaz S, Sindel T, Arslan G & Direskeneli H Kaptan K, Beyan C, Cetin T & Açbay Ö, Gündoğdu S Erol OO Uzel N, Sivas A, Uysal M, Öz H Öztürk M Satman İ, Yılmaz T, Şengül A & HamuryudanV,Özyazgan Y,Hızlı N & Coşkun Ö,Kanter M,Korkmaz A&. Vardar-Ünlü G, Candan F,Sökmen A & B. dalı Onkoloji Kardiyol Nöroloji Nöroloji Romatol Biyokimya Biyokimya Onkoloji Nefroloji Kardiyol Romatol Nükleer tıp Hematol Pnömoloji Gastroent. Mikrobiol Genel cerr Biyokimya Nöroloji İç hast. Psikiyatri Pnömol Nükleer tıp Romatol İnfeksyon Metabol. Romatol Pediatri Radyoloji Pnömoloj Göğüs cerr. Biyokimya Kardiyol Farma-Toksi Hepatol Nöroloji Fizyoloji Biyokimya Nöroloji Radyoloji Romatol Hematol Endokrin Plast Cerr Biyokimya Genetik Metabol. Romatol İnfeksyon Mikrobiol Alan Behçet hast. Koroner kollateral Erythropoietin Behçet hast. Behçet: Talidomid Antioksid.kapasite Antioksid.kapasite Düşük-mw heparin Periton diyalizi Metbolik sendrom Behçet: hast. TL-201 imaging Kr. benzen zehirlenm. Gene in tuberculosis Mide boşaltması Beta-laktamazlar Hidatik kist Antioksidan kapasite Behçet: nöroloji Ailevi Akdeniz ateşi Depresyon Akut solunum yeters. Teknesyum-99m Behçet hast. K-K hemorajik ateş Yağlı kc,metformin Behçet hast. Adrenal hiperplazi Karacğ. hidatik kisti Plevra mezotelyoma Dirençli tbc. Alkol ve oksidasyon Kalp-damar hast. Diabette oksidasyon Gemfibrozil steatohep Behçet: nöroloji Hand preference Serbest radikal teori. Huzursuz bacak s. BTomo analizi Behçet hast. Helicobacter pylori Polik.over sendr. Serbest deri-grefi Lipid peroksidasyon Karsinogenez Diyabet epidemiolojisi Behçet: azathioprine Antioxid. quercetin Antimikrobial aktivite Dergi J Rheumatol Circulation Proc N Acad Sci USA Brain Ann Intern Med Clin Biochem Clin Biochem J Thromb Haemost Kidney Int Atherosclerosis Ann Rheum Dis Clin Nucl Med Blood Eur Respirat J Am J Physiology Antimicr Ag Chemoth Arch Surg Clin Biochem Arch Neurol Medicine J Affect Disord Chest J Nucl Med Medicine Lancet Inf Dis Alim Pharma Ther Br J Rheumatol Early Hum Develop Radiology Thorax N Engl J Med Toxicology Atherosclerosis Clin Biochem J Hepatol J Neurol Int J Neurosci Exp Gerontol Arch Neurol Eur Radiol Ann Rheumat Dis Arch Intern Med Fertil Streil Plast Reconst Surg Hormon Met Res Sem Liver Dis Diabetes Care Arthr Rheumatism Pharmacol Res J Agr Food Chem Yıl ve referans 1992; 19:402-10 1999; 99:2239-42 2002; 99:2258-63 1999; 122:2171-81 1998; 128:4432004; 37:112-9 2004; 37:277-85 2004; 2:1266-71 2001; 60:767-76 2002; 165:285-92 1984; 43:783-9 1992; 17:171-6 1974; 44:837-41 2004; 23:219-23 1997; 273:G920-7 1997; 41:2265-9 1980; 115:847-50 2005; 38:1103-11 1989; 46:265-9 2005; 84:1-11 2001; 64:43-51 1998; 114:1636-42 1992: 33:319-24 2003; 82:60-76 2006; 6:203-14 2004; 19:537-44 1994; 33:48-51 2002; 70:47-50 1996; 198:259-64 1978; 33:181-92 2001; 345:170-4 1985; 36:71-6 2001; 156:1-10 R 2001; 34:65-70 1999; 31:384 letter 1998; 245:197-205 1988; 41:35-55 2001; 36:209-20 PP 1982:39 :739 letter 1998; 8:212-7 2001: 60:996-1002 2000: 160:1349-53 1996; 65:946-9 1976: 58:470-7 1987; 19:89-90 1999: 19:235-42 2002; 25:1551-6 1997; 40:769-74 2005: 51:117-123 2003; 51:63-7 Altan Onat Tıbba Katkıda Bulunan Makaleler Marmara Medical Journal 2011;24:156-61 104 103 103 103 102 102 102 101 101 100 99 98 97 96 96 95 94 94 94 93 93 93 92 91 91 90 89 89 89 89 88 87 87 87 86 85 85 85 85 84 84 84 84 83 83 83 83 82 82 82 11868 TokgozogluSL, BaturMK,TopcuogMA& Akyol O, Herken H, Uz E & Uslu R, Sanlı UA, Sezgin C & Aksoy M Kanpolat Y, Savaş A. Bakar A & Aytaç A, Yurdakul Y, İkizler C & Aksoy M, Dinçol G, Akgün Ilhan A, Koltuksuz U, Ozen S Taşdemir O, Vural KM,KaragözH& Aytemir K, Ozer N, Atalar E & Kara H, Aydın S, Ağargün MY & Akpınar S Şentürk M, Özcan PE, Talu GK& Kostakoğlu L, Elahi N, Kıratlı P & Sayinalp N,Ozcebe OI,OzdemirO& Yurdakul S,Günaydın I,TüzünY& Tarkun İ, Arslan BC, CantürkZ & Koçak M, Çalışkan E, Şimşir C & Herken H, Uz E, Ozyurt H & Gönül AS, Akdeniz F, Taneli F& Onat A, Şurdum-AvcıG,Barlan MM& Yurdakul S, Yazıcı H; Tüzün Y Aksoy M Arıcan Ö, Aral M, Şaşmaz S & Tüzün H, Beşirli K, Sayın A & Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-YR& Öner AF, Bay A, Arslan Ş & Evereklioglu C Yilmaz E, Ozen S, Balci B Durak I, Akyol O, Başesme E Koçer N, Islak C, Siva A, & Saatçi I, ÇekirgeHS,ÖztürkMA& Gul A Yildirim R; Aras C; Ozdamar A& Aksoy M, Erdem S, Dinçol G Gürsoy-OzdemirY,Bolay H, SaribasO& Tura B, Tura SM Aktulga, E; Altaç M; MüftüoğluA& Aksoy M, Erdem Ş, Dinçol G Göktaş S, Yılmaz Mİ, ÇağlarK& Sungur M, Güven M İnal ME, Kanbak G, Sunal E Yarali H, Yildirir A, Aybar F & Tuğlu C, Kara SH, Çalıyurt O & Yıldız BO, Yaralı H, Oğuz H & Durak I,Karabacak HI, BuyukkocakS & Durak I, Canbolat O, KavutcuM& Karahüseyinoğ S, Çınar Ö, Kılıç E & Tuğal-Tutkun İ,Mudun A,UrgancıoğM& Evereklioglu C, Er H, Türköz Y& arkadaşları Kardiyol Biyokimya Onkoloji Hematol Nöroşirürji K-D cerr. Hematol Nöroloji? K-D cerr. Kardiyol Psikiyatri Nöroloji Anestezy Nükleer tıp Romatol Romatol Endokrin Jinekoloji Psikiyatri Psikiyatri Kardiyol Romatol Hematol Dermatol K-D cerr. Romatol Pediatri Göz h. Tıb. Biyol. Biyokimya Radyoloji Radyoloji Romatol Göz h. Hematol Nöroloji Psikiyatri Romatol Hematol Üroloji İç hast. Biyokimya Jinekoloji Psikiyatri Metabol. Biyokimya Biyokimya Hist & Biol Romatol Göz h. İnme lokalizasyonu Şizofreni Karsinom cell lines Chr. benzene poison. N. trigeminus rizotomisi Foreign body inhal. Kr. benzen zehirlenm caffeic acid ph ester Baypassız k.cerrahisi P dalgası dispersionu Erken ejakülasyon Huzursuz bacak s. Analjezi teknikleri Teknesyum-99m Behçet hast. Behçet sendromu Polikistik over sendr. PcOvS’da metformin Şizofreni Depresyonlu hasta Viseral yağlanma Behcet artriti Benzen karsinojenliği Psoriyaz: TNFBehçet’te anevrizma Behçet hast. Kuş gribi Behçet hast. tedavi Genetik mutasyon Böbrek yetersizliği Nöro-Behçet Carotid art anevrizma Behçet hast. kornea flap’i Benzen: lösemi Fokal serebr iskemi Antidepresanlar Behcet: colchicine Kr. benzen maruzatı Kanserde adiponektin Insektisid zehirlenm. Antioksidan & yaşlan. Polikstik over sen Depresyon: TNFPolikstik over sen Cyclosporin Superoxide dismutase Kordonl stem hücresi Behçet’te uveit Behçet hast. Stroke Prog Neurops’phar Clin Cancer Res Am J Ind Med Neurosurg J Thor Cardiov Surg Br J Ind Med Eur J C-thor Surg J Thor Cardiovas Surg PACE J Urol Clin Neuropharma Anesthesiol J Nucl Med J Rheumatol J Rheumatol J Clin Endocr Met Fertil Steril Mol Psychiat Eur Arch Psyc Cl Nsci Int J Obes Ann Rheumat Dis Envir Hlth Perspect Mediators Inflamm Surgery Am J Ophthalmol N Engl J Med Survey Ophthalmol Eur J Hum Genet Nephron Am J Neuroradiol Am J Neuroradiol Clin Exp Rheumat J Cataract Refr Surg Acta Haematol Stroke Brain Res Haematologica Am J Med Urology Critical Care Clin Chim Acta Fertil Steril Psychopharmacol J Clin Endocr Metab Nephron J Clin Lab Analys Stem Cells Arthr Rheumatism Mediators Inflamm 159 1999: 30:1307-1 2002;26:995-1005 R 2000; 6;4957-64 1985; 7:395-402 2001; 48:524- PP 1977: 74:145-51 1971; 28:296-? 1999: 16:458-63 1998; 116:68-73 2000; 23:1109-12 1996; 156:1631-2 1987: 10:69-79 2002; 94:11-5 1997: 38:1003-8 1996: 23:321-322 1988; 15:820-2 2004; 89:5592-6 2002: 77:101-6 2001: 6:66-73 2005: 255:381-6 2004; 28:1018-25 1983; 42: 505-15 1989; 82:193-7 R 2005;14:273-9 1997;121:150-6 PP 2004: 138: 373-80 2006; 355:2179-85 2005; 50:297-350 R 2001: 9:553-555 1994; 66:76-80 1999; 20:1015-24 2004; 25:1742-9 2001: 19:S6-S12 R 2000; 26:1729-32 1976; 55:65-72 2000: 31:974-80 1990; 518:19-22 1980; 65:399-402 1972; 52:160-? 2005; 65:1168-72 2001; 5:211-5 2001; 305:75-80 2001: 76:511-6 2003;170:429-33 2003; 88:2031-6 1998; 78:207-11 1996: 10: 17-20 2007; 25:319-31 2005; 52:2478-84 2002;11:87-93 Altan Onat Tıbba Katkıda Bulunan Makaleler Marmara Medical Journal 2011;24:156-61 daha yaygın rastlanan sağlık sorunlarıdır. Bunlardan çeşitli merkezlerimizden çıkan Behçet hastalığıyla ilgili üst düzey yayınlar, takdir edilecek şekilde, tam 21 adetti. Benzen toksisitesi, buna bağlı anemi, karsinojenlik ve lösemi 6 yayın, oksidasyon konuları 8 yayın, metabolik sendrom, diyabet, polikistik over sendromu 10 yayınla tıbba katkıda bulunulabilecek konular oluşturdu. Adı geçen alan ve konular yeni araştırmalarımıza ilham verebilir. Bir bulgumuz, katkı için çok önemli olan dergi kalitesinin yanısıra, bizatihi meydana getirilen çalışmanın önemini vurgulamaktadır. Şöyle ki, gerçi en üst düzey dergilerde yayınlanan 5 makalemizin 4’ü atıflarda üst %1 niceliğine ulaşmışsa da, ortanın az üzerindeki dergilerde yer alan birçok yayınımızdan yüksek atıf almak da mümkün olmuştur. Çoklu yayınla yer alan bilim insanlarımız Birden fazla yayını listeye sokabilen 9 başyazar toplam 26 yayınla bu listede yer almayı başardı. Hematolog merhum Muzaffer Tablo II. Tıbbın beş ana alanına göre nisbi başarı Yayın 45 13 6 7 3 5 3 2 2 2 1 1 15 8 6 1 25 11 4 3 3 2 1 1 13 3 3 2 1 1 1 1 1 2 100 Atıf 5615 1486 829 742 599 526 427 274 237 230 174 91 1817 1120 595 102 2924 1331 415 401 279 253 122 123 1295 294 258 178 148 126 110 97 84 217 11868 % 47,3 Dünyada 22,2 Nisbi başarı 213 7 6 5 4 3 2 1 0 6 72 75 78 199 81 84 87 90 93 96 99 02 05 08 Şekil 1. Son 40 yıl içerisinde Türkiye’den kaynaklanıp 82’den fazla atıf alan tıp makale sayısının yıllara göre dağılımı. 1996 ile 2004 yılları arasında hızlı bir artış temposunun yakalandığı, ama bunun daha sonra sürdürülemediği izlenmektedir. Tahmini bir regresyon eğrisi eklenmiştir. 320 15,3 11,3 135 290 280 24,6 35,8 69 230 Makaleye atıf Bilim kolu Dahili bilimler Romatoloji Kardiyoloji Hematoloji Onkoloji Endokr & Metab Pnömoloji Gastro-hepatol. İnfeksiyon İç hastalık. Nefroloji Dermatol. Nörobilimler Nöroloji Psikiyatri Nöroşirürji Temel bilimler Biyokimya Radyoloji Nükleer tıp Biyol. & Genetik Mikrobioloji Fizyoloji Farmakoloji Cerrahi bilimler Kalp-damar c. Göz hast. Jinekoloji Genel cerrahi Göğüs cerr. Plastik cerr. Anestezyol. Üroloji Pediatri Aksoy 6 yayınla başta gelmekte, onu üçer yayınla biyokimya uzmanları Özcan Erel ile İlker Durak, romatolog Vedat Hamuryudan ve kardiyolog Altan Onat izlemektedir. Nörolog Piraye Serdaroğlu, psikiyatr S. Akpınar, romatologlar Sabahattin Yurdakul ve İlknur TuğalTutkun bu düzeyde ikişer yayın üretmiş bulunmaktadır. ULAKBİM Bilimsel Yayın Göstergeleri3 verilerinden hesaplandığına göre, 1981 yılını izleyen çeyrek yüzyılda ülkemizde tıp alanında üretilen yaklaşık 45 bin yayın 196 bin atıf kazanmıştır. Burada incelenen üst düzey yayınlar bu üretimin sadece binde 2,2’sini, oysa sağlanan atıflar binde 60’ını temsil etmektedir. Yüksek atıflı yayın sayısı 160 10,9 21,1 200 170 140 52 110 80 50 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Makale sırası 1,8 100 9,6 100 19 100 Şekil 2. Ülkemiz kaynaklı olup tıbba katkı yapan 100 yayının, aldığı atıf sayısına göre makale sırasını gösterir grafik. Altan Onat Tıbba Katkıda Bulunan Makaleler Marmara Medical Journal 2011;24:156-61 Yakın geçmiş performansı için projeksiyon SCI verilerine göre, bir makale gelecekte alacağı atıfların %26’sını yayınlandığı yılı izleyen üç yılda, yarısını da ilk 6-7 yılda kazanır. 2005-2009 yılarında üretebildiğimiz 11 yayın performansına dayanarak ilgili beş yıllık dönemde potansiyel olarak yılda yaklaşık 8-9 yayının üstüne çıkmış olamayacağımız öngörülebilir. Ona öncelik eden beş yıllık (2000-2004) dönemde, fiilen gerçekleşen ortalama 8 yayının, potansiyel 13-14 yayına karşılık gelmesine göre, bilime katkı yapabilme düzeyinde son yıllarda bir gerileme –hiç değilse duraklama– dönemine girdiğimiz ifade edilebilir. Bu değerlendirmeyi toplum olarak ciddiye almamak ve gereklerini yapmamak ileride hüsrana uğramaya mahkum eder. Üniversite ve tıp fakültesi sayısının birkaç yılda hızla tırmandığı, ama çoğunluğunun bilime katkı yapmadığı göz önünde tutulursa, bilim ve eğitim politikasında bazı yeni düzenlemelere gitmek gerektiği açıktır. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi’nin bir analizinde4, Türkiye geneline uygunluk gösterir biçimde, 27 yıllık bir değerlendirmede makalelerin çoğunun etki değeri 1,9’dan düşük dergilerde yayınlandığı bildirilmiştir. Ülkemizde kardiyovasküler tıp makalelerinin 2004 yılından sonra yerinde saydığı5 veya gerilediğine6 ilişkin bulgular yayınlamıştık. Terfiler için yeterli sayılan kriterlere bazı düzenlemeler getirip tıbba katkı yapma ihtimali olan kapsamlı ve derinlikli araştırmaların teşvik edilmesi zamanı çoktan gelmiştir. 161 Sonuç olarak, tıp alanında Türkiye son 40 yılda dünyada katkı nitelikli yayınların en üst %6’sına denk düşen sadece 100 yayın üretebilmiş olup, son dönemde bu nitelikte yılda 10-12 yayın çıkarabilme durumundadır. Ülkemizin yetişmiş insan gücü ve ekonomik potansiyeli için tatmin edici olmanın çok altında görülen bu değerlendirmeye göre, tıbba katkı yapma potansiyeli olan araştırmalara odaklanan bir ortam yapılandırmak üzere, yetkili organlarca çok daha büyük çaba sarf edilmelidir. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. King DA. The scientific impact of nations. What different countries get for their research spending? Nature 2004;430:311-6. doi:10.1038/430311a Onat A. A quantitative appraisal of the genuine contribution of Turkey and Turkish universities to science. Turk J Med Sci 2011; 41: 909-17. doi:10.3906/sag-1006-885 Demirel İH, Saraç C, Gürses EA. (Editörler) Türkiye Bilimsel Yayın Göstergeleri (I) 1981-2006. Ankara: TÜBİTAK-ULAKBİM Yayınları. 2007:19. Gogas Yavuz D, Çavdar S, Erenus M. Bir tıp fakültesinde eğitimin ve bilimsel araştırmaların 27 yıllık izlemi: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi. Marmara Med J 2011;24:1-9.doi:10.5472/MMJ.2010.01719.2 Onat A. Türk kardiyovasküler tıp makaleleri 2007 yılında yerinde sayıyor. Türk Kardiyol Dern Arş 2008;36:51-65. Onat A. Üst düzey kardiyovasküler tıp makale sayısı ve kalitesi 2010 yılında çok düştü. Türk Kardiyol Dern Arş 2011;39:72-84. 162 Özgün Araştırma / Original Article DOI: 10.5472/MMJ.2011.02096.0. Türkiye’nin Farklı İllerinde Yazılan Reçetelerin İlaç Kullanımı İlkeleri Açısından İncelenmesi Assessment of the Prescriptions Written in Different Provinces of Turkey in Terms of Drug Utilization Principles Salih MOLLAHALİLOĞLU1, Ali ALKAN1, Başak DÖNERTAŞ2, Şenay ÖZGÜLCÜ1, Ahmet AKICI2 1Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü, Ankara, Türkiye 2Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye Özet Abstract Amaç: Hekimlerin reçeteleme alışkanlıklarının bilinmesi akılcı ilaç kullanımının (AİK) yaygınlaştırılmasına katkı sağlar. Araştırmada değişik illerde yazılan reçetelerin ayrıntılarının incelenmesi amaçlandı. Gereç ve Yöntem: Araştırmada, Bartın, Bayburt, Çankırı, Denizli, Eskişehir, Gümüşhane, Karabük, Kırşehir, Nevşehir ve Niğde illerinde yazılan 3201 reçete eczaneden toplandı. Reçeteler, reçete başına düşen ilaç sayısı (RBDİS), reçete başına düşen tedavi maliyeti (RBDTM) vb. parametrelere göre değerlendirildi. Tanısı anksiyete, hipertansiyon, osteoartrit, akut (A) otitis media, A. sinüzit, A. tonsillofarenjit, A. sistit, diabetes mellitus, dispepsi ve A. diyare olanların ayrıntılı değerlendirmesi illere göre yapıldı. Bulgular: Üçü dışında, illerde sıklıkla yazılan ilaç grubunun solunum sistemi olduğu saptandı. RBDİS’nin en yüksek Denizli (3,21±0,95), en düşük Çankırı’da (2,65±1,09) olduğu, RBDTM’nin en yüksek Denizli (133,35±650,92TL), en düşük Bartın’da (42,54±49,91TL) olduğu saptandı. On endikasyonda reçetelenen ilaçların altın standart tedaviye uygunluk karşılaştırmasında, Çankırı ve Gümüşhane ilinin dört endikasyonda daha iyi durumda olduğu saptandı. Reçetelerinde en fazla enjeksiyon preparatı, antibiyotik, analjezik ve gastroprotektif bulunan illerin sırasıyla, Denizli (%14,1), Kırşehir (%43,3), Gümüşhane (%48,1) ve Bayburt (%19,8) olduğu saptandı. Sonuç: Araştırmanın yapıldığı illerde reçete içeriklerinin oldukça değişkenlik gösterdiği görülmektedir. Genel olarak incelenen endikasyonlarda AİK ilkeleri doğrultusunda yazılan ilaç sayısının hayli düşük oranda olduğu söylenebilir. İller arasındaki farklılıkları da içeren bu tespitler AİK’in yaygınlaştırılmasına yönelik faaliyetlerde mutlaka dikkate alınmalıdır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:162-73) Anahtar Kelimeler: Reçete, Hekim, İlaç Objective: To learn how physicians’ prescribing habits contribute to the rational use of medicine (RUM). We investigated the content of prescriptions written out in different provinces. Material and Method: A total of 3201 prescriptions written in Bartin, Bayburt, Cankiri, Denizli, Eskisehir, Gumushane, Karabuk, Kirsehir, Nevsehir and Nigde were collected from pharmacies. Prescriptions were analyzed using some indicators such as average number of medicines per-prescription (NMPP), average cost per-prescription (CPP) etc. Prescriptions indicating anxiety, hypertension, osteoarthritis, acute (A) otitis media, A.sinusitis, A.tonsillopharyngitis, A.cystitis, diabetes mellitus, dyspepsia and A.diarrhea were evaluated by provinces. Results: Except in three provinces, respiratory drugs were the most commonly written agents. NMPP was highest in Denizli (3.21±0.95), lowest in Cankiri (2.65±1.09). CPP was highest in Denizli (133.35±650.92TRL), lowest in Bartin (42.54±49.91TRL). As for gold standard-compatibility, the prescribed medicines in 4/10 indications seemed better in Cankiri and Gumushane. Injections, antibiotics, analgesics and gastroprotectives were most commonly prescribed in Denizli (14.1%), Kirsehir (43.3%), Gumushane (48.1%) and Bayburt (19.8%) respectively. Conclusion: In the provinces, there were substantial differences in the content of prescriptions. Generally, rational drug prescribing performance was found quite low. These findings should be considered in the activities to the extension of RUM. (Marmara Medical Journal 2011;24:162-73) Key Words: Prescription, Physician, Medicine İletişim/Correspondence to: Ahmet Akıcı, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Haydarpaşa, İstanbul, Türkiye E-posta: ahakici@yahoo.com Başvuru Tarihi/Submitted: 20.08.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 17.09.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 Giriş Hastaların tıbbi gereksinimlerini karşılayacak ilaçların temin edilmesi ve akılcı şekilde kullanımının sağlanması temel insan hakları arasındadır. Akılcı ilaç kullanımı (AİK) hakkının genel olarak istenilen ölçüde başarılı olarak sürdürüldüğünü söylemek maalesef ki mümkün değildir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), her fırsatta bu hakka erişilebilirliğe ve bu hakkın savunulmasının gerekliliğine vurgu yapmaktadır. Buna karşın, dünya genelinde tıbbi amaçla kullanılan ilaçların yarısından fazlasının akılcı olmayan yolla tüketildiği bilinmektedir. Bu tespitler, sağlık hizmetinin en önemli bileşenleri arasında yer alan ilaçların kullanımı konusunda gerektiği ölçüde titiz davranılmasının önemini ortaya koymaktadır1-9. DSÖ çeyrek yüzyıl önce AİK’i “hastaların ilaçları klinik ihtiyaçlarına uygun şekilde kişisel gereksinimlerini karşılayacak dozlarda, yeterli zaman diliminde, kendilerine ve topluma en düşük maliyette almalarını gerektiren kurallar bütünü” olarak tanımlamıştır8. Dünya genelinde yanlış, gereksiz, etkisiz ve yüksek maliyetli ilaç kullanımı çeşitli boyutlarda sorunlara neden olmaktadır. Yerel ve evrensel çok çeşitli nedenlere bağlı olarak gelişen bu tür sorunlar, kısaca akılcı olmayan ilaç kullanımı (AOİK) başlığı altında nitelendirilmektedir1-5,7-9. AİK günümüzde sağlık otoriteleri tarafından hayata geçirilmeye çalışılan en temel faaliyet alanlarından birisi haline gelmiştir. AİK’in yaygınlaştırılmasına yönelik ortaya konacak girişimlerde ilaç kullanımını etkileyen her türlü faktörün bilinmesi önem taşır. Bu bağlamda ilaç kullanımında yerel farklılıkların iyi bilinmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Nitekim, ilaç kullanımını inceleyen literatüre yansımış araştırmalara göre hekimlerin reçeteleme alışkanlıklarının yerel bazı farklılıklar gösterdiği bildirilmiştir10-12. Örneğin Polonya’da yapılmış bir araştırmada, hekimlerin antihipertansif ilaç seçimleri bakımından şehirlerarası farklılıkların olduğuna vurgu yapılmıştır12. Türkiye’de AİK sorunlarının değişik yönleri ile ele alan sınırlı sayıda kapsamlı farmakoepidemiyolojik araştırma bulunmaktadır. Bu tür bilimsel çalışmaların çoğunda, hastaların, hekimlerin ve diğer sağlık mesleği mensuplarının yeterince AİK ilkeleri doğrultusunda davranmadıklarına işaret edilmiş olduğu görülmektedir13-32. Türkiye için de oldukça önemli bir sorun olarak kabul edilen AOİK’nin giderilmesinde, bu konuda kilit konumundaki kişiler sayılan hekimlerin davranışlarının gözden geçirilmesi hayati önem taşır27-36. Son yıllarda sağlığa ayrılan bütçe içerisinde ilaca ayrılan payın giderek artış gösterdiği görülmektedir37,38. İlaca harcanan bu paranın rasyonelliği sorgulandığında, hekimlerin AİK ilkeleri konusundaki sorumluluklarının ne düzeyde yerine getirildiğinin bilinmesi daha fazla önem kazanmaktadır. Hekimlerin bu konudaki performanslarını yansıtan en önemli göstergelerinden birisi yazmış oldukları reçetelerin içeriğidir1,9. Değişik illerde yazılmış reçetelerin içerikleri hakkında bilgi sahibi olunması, yerel faktörlerden etkilenebilen AİK performansının daha isabetli değerlendirilebilmesine imkan sunabilir. Bu araştırmada değişik illerde sağlık merkezlerinde yazılan reçetelerin ayrıntılarının incelenmesi ve ilaç kullanımı ilkeleri bakımından bu reçetelerin illere göre karşılaştırılması amaçlandı. Yöntem Bu araştırmanın verileri 2009 yılı Kasım ve Aralık aylarında Bartın, Bayburt, Çankırı, Denizli, Eskişehir, Gümüşhane, Karabük, Kırşehir, Nevşehir ve Niğde illerindeki sağlık merkezlerinde çalışan 163 hekimlerin yazmış olduğu 3201 reçetenin eczaneye başvuru sırasında rastgele yöntemiyle fotokopi edilip reçete kopyalarının eczanelerden toplanması yoluyla elde edildi. Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü tarafından yürütülen, ilaç kullanımının değişik boyutlarını ele alan kapsamlı bir araştırmanın illere göre reçete içeriğinin detaylarını içeren kısmı bu makalede ele alındı. Reçete kopyaları, veri toplanan ilin İl Sağlık Müdürlüğü ve İlaç ve Eczacılık Şube Müdürlüğü’nden bir yetkili ile araştırma ekibinden bir kişinin birlikte yaptıkları eczane ziyaretleri sırasında toplandı. Ziyaretlerin o ildeki sağlık merkezlerinin civarındaki eczanelere rastgele yapılmasına özen gösterildi. Reçete fotokopilerini toplama işlemi, ziyaret sırasında, eczacının o sırada günlük işlemlerine girmiş reçeteler arasında rastgele şekilde yapıldı. Toplanan reçeteler Excel ve SPSS (vs. 11) bilgisayar programlarında oluşturulan özel veri tabanlarına kaydedildi. Araştırma verileri iki ayrı bölümde değerlendirildi. Birinci bölümde; toplanan 3201 reçetedeki tüm ilaçlar, bu reçetelerin AİK ilkelerine uyumunun sorgulanmasına hizmet edecek bazı kriterleri de içerecek şekilde değerlendirildi. Bu reçetelerde yazılan ilaçların genel grup dağılımları, en sık yazılan ilaçlar, reçete başına düşen ilaç sayısı (RBDİS), reçete başına düşen tedavi maliyeti (RBDTM) incelendi. Antibiyotik, analjezik, enjeksiyon preparatı ve gastroprotektif ilaç yazılmış olan reçete sayıları incelendi. İkinci bölümde ise endikasyona özgü reçete içerikleri incelendi. Tanıları anksiyete, hipertansiyon, osteoartrit, Akut otitis media (AOM), Akut (A) sinüzit, A. tonsillofarenjit, A. sistit, Tip 2 diabetes mellitus (DM), dispepsi ve A. diyare olan toplam 1587 reçete AİK açısından ayrıntılı incelemeye tabi tutuldu. Bu on tanıyı içeren reçetelerin bir kısmında çoklu tanıların yazılmış olması nedeniyle bu tip reçetelerde, reçete inceleme konusunda deneyimli hekimlerden oluşan uzman bir ekip tarafından söz konusu tanılara ait ilaçların ve diğer tanılara ait ilaçların ayırımı yapıldı. Ayrıntılı incelemeye tabi tutulan bu on hastalığın tedavisi için AİK seçim kriterleri çerçevesinde önceden literatür ve uzman desteği ile hazırlanmış olan ve güncel tedavi protokollerinde yer alan ilaç listelerini içeren elektronik sözlük ilaç listeleri oluşturuldu. Bu reçetelere yazılmış ilaçlar, hazırlanmış olan bu ilaç sınıflamalarına göre değerlendirildi. Bu değerlendirmelerde, on endikasyonun tedavisinde rasyonel kabul edilen ve altın standart (AS) olarak değerlendirilebilecek tedavi seçeneklerine uyan ve uymayan (altın standart dışı: ASD) ilaç grubu listeleri belirlendi. AS ve ASD değerlendirmesinde olduğu gibi, on tanı özelinde her bir endikasyon için RBDİS ve RBDTM parametrelerinin değerlendirilmesinde de reçetelerdeki tanıyla ilgili ilaçlar dikkate alındı. Araştırmanın birinci ve ikinci bölümlerinde incelenen tüm parametreler illere göre ayrı ayrı karşılaştırıldı. İlaç gruplandırmalarında ATC (Anatomic Therapeutic Chemical) sınıflaması kullanıldı. İlaç fiyatları hesaplanırken verilerin toplandığı tarih itibariyle geçerli olan fiyatlar esas alındı. Bulgular Reçetelerin toplandığı on ilde toplam 3201 hastaya yazılan reçete ayrıntılı olarak incelendi. Reçetelerin illere göre dağılımlarına bakıldığında, Bartın’da 311, Bayburt’ta 217, Çankırı’da 368, Denizli’de 467, Eskişehir’de 390, Gümüşhane’de 208, Karabük’te 333, Kırşehir’de 319, Nevşehir’de 305 ve Niğde’de 283 adet reçetenin toplandığı görüldü. Bu reçetelerin 1587’si (%49,6) ayrıntılı incelemesi yapılan anksiyete, hipertansiyon, osteoartrit, AOM, A. sinüzit, A. tonsillofarenjit, A. sistit, DM, dispepsi ve A. diyare endikasyonları için yazılmıştı. 164 Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 A. Toplanan Tüm Reçete İçeriklerinin İllere Göre İncelenmesi Araştırmanın yapıldığı illerde reçetelere yazılan ilaç gruplarının illere göre genel dağılımları incelendiğinde, Bartın ilinde reçetelere en sık “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: R; %21,4), Bayburt ilinde “kas-iskelet sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: M; %19,1), Çankırı ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: R; %19,9), Denizli ilinde “sindirim sistemi-metabolizma ilaçları”nın (ATC kodu: A; %18,1), Eskişehir ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: R; %22,6), Gümüşhane ilinde “kas-iskelet sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: M; %22,2), Karabük ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: R; %20,7), Kırşehir ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: R; %20,5), Nevşehir ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: R; %19,7), Niğde ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: R; %19,0) yazıldığı saptandı. Buna göre Bartın, Çankırı, Eskişehir, Karabük, Kırşehir, Nevşehir ve Niğde illerinde reçetelere en sık yazılan ilaç grubunun benzer şekilde, “solunum sistemi ilaçları” olduğu, Bayburt ve Gümüşhane illerinde “kas-iskelet sistemi ilaçları” olduğu, Denizli ilinde ise “sindirim sistemi-metabolizma ilaçları” olduğu saptandı. Reçetelere ikinci sırada en sık yazılan ilaç grubunun ise, Çankırı (%18,6), Eskişehir (%17,5), Karabük (%19,4), Kırşehir (%17,8), Nevşehir (%17,2) ve Niğde (%17,7) illerinde “kas-iskelet sistemi ilaçları” olduğu, Denizli (%16,8) ve Gümüşhane (%19,2) illerinde “solunum sistemi ilaçları” olduğu, Bartın’da “antiinfektif ilaçlar”ın (%16,8), Bayburt’ta ise “sindirim sistemi-metabolizma ilaçları”nın (%19,2) olduğu saptandı. Tüm illerde birinci ya da ikinci sıklıkta yazılmış olan “solunum sistemi ilaçları”nın Bayburt’ta üçüncü sırada (%15,2) yer aldığı görüldü (Tablo I). İlaç gruplarının yanı sıra, illerde reçetelere en sık yazılmış olan ilk on ilacın ne olduğuna bakıldı. Yapılan sıralamada Bayburt ili dışında diğer tüm illerde en sık reçete edilen ilacın “diğer öksürük ve soğuk yüzdesi BARTIN BAYBURT ÇANKIRI DENİZLİ ESKİŞEHİR GÜMÜŞHANE KARABÜK KIRŞEHİR NEVŞEHİR NİĞDE Tablo I: Araştırmanın yapıldığı illerde reçetelere yazılan ilaçların illere göre genel grup dağılımları. Sindirim sistemi ve metabolizma ilaçları (A) n % 137 15,9 113 18,9 151 15,5 271 18,1 136 12,4 81 14,3 123 13,5 145 16,4 104 12,1 139 17,4 Kan ve Kan Yapıcı Organ ilaçları (B) n % 29 3,4 13 2,2 33 3,4 69 4,6 30 2,7 12 2,1 24 2,6 14 1,6 21 2,4 28 3,5 Kalp damar sistemi ilaçları ( C ) n % 53 6,2 58 9,7 48 4,9 121 8,1 75 6,8 29 5,1 55 6,0 46 5,2 55 6,4 55 6,9 Dermatolojikler (D) n % 25 2,9 24 4,0 46 4,7 63 4,2 46 4,2 28 4,9 50 5,5 35 4,0 29 3,4 20 2,5 Ürogenital sistem ilaçları ve cinsiyet hormonları (G) n % 23 2,7 10 1,7 22 2,3 15 1,0 18 1,6 13 2,3 19 2,1 15 1,7 15 1,7 20 2,5 Endokrin sistem ilaçları (Cinsiyet hormonları ve insülin hariç) (H) n % 8 0,9 5 0,8 10 1,0 24 1,6 18 1,6 9 1,6 8 0,9 9 1,0 11 1,3 3 0,4 Antienfektifler (Sistemik) (J) n % 144 16,8 75 12,6 141 14,4 187 12,5 161 14,6 76 13,4 120 13,2 131 14,8 145 16,9 109 13,6 Antineoplastik ve immünomodulatör ajanlar (L) n % 2 0,2 - 4 0,4 18 1,2 5 0,5 - 2 0,2 1 0,1 2 0,2 - Kas-iskelet sistemi ilaçları (M) n % 139 16,2 114 19,1 182 18,6 245 16,4 193 17,5 126 22,2 177 19,4 158 17,8 148 17,2 142 17,7 Sinir sistemi ilaçları (N) n % 86 10,0 70 11,7 77 7,9 140 9,3 128 11,6 49 8,6 105 11,5 78 8,8 116 13,5 82 10,2 Parazit ilaçları,böcek ilaçları ve kovucular (P) n % 6 0,7 5 0,8 3 0,3 9 0,6 3 0,3 5 0,9 6 0,7 6 0,7 7 0,8 4 0,5 Solunum sistemi ilaçları ( R ) n % 184 21,4 91 15,2 194 19,9 252 16,8 249 22,6 109 19,2 189 20,7 182 20,5 169 19,7 152 19,0 Duyu organlarına ait ilaçlar (S) n % 16 1,9 19 3,2 64 6,6 72 4,8 29 2,6 31 5,5 27 3,0 57 6,4 35 4,1 45 5,6 Çeşitli ilaçlar (V) n % 7 0,8 - 1 0,1 12 0,8 10 0,9 - 6 0,7 9 1,0 3 0,3 2 0,2 Toplam n % 859 100,0 597 100,0 976 100,0 1498 100,0 1101 100,0 568 100,0 911 100,0 886 100,0 860 100,0 801 100,0 İlaç İlaçlar ATC 1 Kodları sayısı ve Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 algınlığı ilaçları” (ATC Kodu: R05X) olarak adlandırılan ilaç olduğu, Bayburt ilinde ise en sık reçete edilen ilacın “diklofenak” (ATC Kodu: 165 M01AB05) olduğu, “diğer öksürük ve soğuk algınlığı ilaçları”nın ise 5’inci sırada yer aldığı saptandı (Tablo II). Lansoprazol (A02BC03) Naproksen (M01AE02) Deksketoprofen (M01AE17) Tiyokolşikosid (M03BX05) Benzidamin (A01AD02) Asetilsalisilik asit (B01AC06) Pantoprazol (A02BC02) Metamizol sodyum (N02BB02) Etadolak (M01AB08) Flurbiprofen (M01AE09) Moksifloksasin (J01MA14) Butamirat (R05DB13) Siprofloksasin (J01MA02) Levodropropizin (R05DB27) 18 3,0 21 3,5 21 3,5 22 3,7 18 3,0 10 1,7 19 3,2 15 2,5 14 2,3 13 2,2 - 60 6,1 26 2,7 20 2,0 15 1,5 27 2,8 18 1,8 16 1,6 15 1,5 17 1,7 22 2,3 - 68 4,5 45 3,0 46 3,1 45 3,0 40 2,7 23 1,5 22 1,5 24 1,6 30 2,0 23 1,5 - - ESKİŞEHİR 55 6,4 34 4,0 27 3,1 25 2,9 20 2,3 20 2,3 17 2,0 16 1,9 13 1,5 13 1,5 - 1101 77 7,0 25 2,3 22 2,0 26 2,4 35 3,2 29 2,6 18 1,6 18, 1,6 21 1,9 25 2,3 - NİĞDE Sultamisilin (J01CR04) 1498 NEVŞEHİR Demir-folik asit kombinasyonları 976 KIRŞEHİR İbuprofen (M01AE01) 597 KARABÜK Psikoleptik içermeyen parasetamol komb. (N02BE51) Sefuroksim (J01DC02) 859 GÜMÜŞHANE Amoksisilin+klavulanik asit (J01CR02) DENİZLİ Diklofenak (M01AB05) ÇANKIRI Parasetamol (N02BE01) BAYBURT Diğer öksürük ve soğuk algınlığı ilaçları (R05X) Asetilsistein (R05CB01) Toplam ilaç sayısı n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % n % BARTIN İlaçlar (ATC Kodları) İLLER Tablo II: Araştırmanın yapıldığı illerdeki reçetelere en sık yazılan on ilacın illere göre dağılımı. 568 911 886 860 801 34 6,0 15 2,6 9 1,6 32 5,6 24 4,2 10 1,8 13 2,3 15 2,6 14 2,5 12 2,1 - 83 9,1 19 2,1 23 2,5 17 1,9 27 3,0 16 1,8 24 2,6 17 1,9 18 2,0 14 1,5 - 55 6,2 28 3,2 24 2,7 18 2,0 18 2,0 17 1,9 16 1,8 15 1,7 17 1,9 16 1,8 - 48 5,6 31 3,6 23 2,7 32 3,7 24 2,8 19 2,2 16 1,9 17 2,0 16 1,9 14 1,6 - 50 6,2 26 3,2 25 3,1 14 1,7 21 2,6 12 1,5 14 1,7 23 2,9 15 1,9 11 1,4 166 Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 Toplanan reçetelerde, RBDİS ortalamaları incelendiğinde reçetelere en fazla sayıda ilacın açık ara Denizli ilinde (3,21±0,95) yazıldığı ve bunu Niğde ilinin (2,83±1,11) takip ettiği saptandı. RBDİS’nin en az olduğu ilin ise Çankırı (2,65±1,09) olduğu saptandı. Bu reçeteler maliyet açısından incelendiğinde RBDTM ortalamasının en yüksek Denizli ilinde (133,35±650,92 TL), en düşük ise Bartın ilinde (42,54±49,91 TL) olduğu saptandı. En yüksek RBDİS değerinin yanı sıra en yüksek RBDTM değerinin de Denizli ilinde olduğu tespit edildi. Buna karşın RBDİS bakımından en az sayıda ilaç yazılmış olan Çankırı’da RBDTM değerinin 2’inci en yüksek değer olduğu tespit edildi (Tablo III). Antibiyotik içeren reçetelerin en fazla Kırşehir ilinde (%43,3), en az Bayburt ilinde (%35,5) yazıldığı; analjezik içeren reçetelerin en fazla Gümüşhane ilinde (%48.1), en az Eskişehir ilinde (%39,2) yazıldığı; enjeksiyon preparatı içeren reçetelerin en fazla Denizli ilinde (%14,1), en az Bayburt ilinde (%5,5) yazıldığı; gastroprotektif ilaç içeren reçetelerin ise en fazla Bayburt ilinde (%19,8), en az Karabük ilinde (%8,4) yazıldığı saptandı (Tablo IV). B. On Endikasyona Özgü Ayrıntısı İncelenen Reçete İçeriklerinin İllere Göre İncelenmesi On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçete içeriklerinin illere göre incelemesi, sadece ilgili reçetede incelemeye tabi tutulan Tablo III: Araştırmanın yapıldığı illerde reçetelere yazılan ilaçların reçete başına düşen sayı ve maliyetlerinin illere göre dağılımı (SS: Standart sapma). İller (n= reçetelerdeki toplam ilaç sayısı) Reçete başına düşen ilaç sayısı±SS Reçete başına düşen tedavi maliyeti (TL)±SS Bartın (n=859) 2,76±1,18 42,54±49,91 Bayburt (n=597) 2,75±1,06 65,37±101,83 Çankırı (n=976) 2,65±1,09 127,57±1018,42 Denizli (n=1498) 3,21±0,95 133,35±650,92 Eskişehir (n=1101) 2,82±1,17 92,53±232,17 Gümüşhane (n=568) 2,73±1,07 50,56±73,25 Karabük (n=911) 2,74±1,11 51,87±132,22 Kırşehir (n=886) 2,78±1,12 48,91±69,63 Nevşehir (n=860) 2,82±1,01 50,32±69,18 Niğde (n=801) 2,83±1,11 51,26±60,92 Tablo IV: Antibiyotik, analjezik, enjeksiyon preparatı ve gastroprotektif ilaç içeren reçetelerin illere göre dağılımı. İller (n= toplam reçete sayısı) Antibiyotik yazılan Reçete Analjezik yazılan Reçete Enjeksiyon preparatı yazılan Reçete Gastroprotektif İlaç yazılan Reçete Bartın (n=311) n % 126 40,5 125 40,2 40 12,9 44 14,1 Bayburt (n=217) n % 77 35,5 97 44,7 12 5,5 43 19,8 Çankırı (n=368) n % 131 35,6 150 40,8 37 10,1 35 9,5 Denizli (n=467) n % 184 39,4 209 44,8 66 14,1 72 15,4 Eskişehir (n=390) n % 147 37,7 153 39,2 53 13,6 43 11,0 Gümüşhane (n=208) n % 79 38,0 100 48,1 12 5,8 23 11,1 Karabük (n=333) n % 127 38,1 135 40,5 22 6,6 28 8,4 Kırşehir (n=319) n % 138 43,3 131 41,1 24 7,5 51 16,0 Nevşehir (n=305) n % 130 42,6 146 47,9 36 11,8 35 11,5 Niğde (n=283) n % 111 39,2 126 44,5 18 6,4 53 18,7 Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 endikasyonun ilaçları üzerinden yapıldı. Buna göre, RBDİS’nin illere göre dağılımı incelendiğinde, “anksiyete” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Denizli ilinde (1,56±0,73), en düşük Nevşehir ilinde (0,90±0,57) olduğu, “hipertansiyon” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Bayburt ve Denizli illerinde (sırasıyla 1,48±0,81 ve 1,48±0,67), en düşük Nevşehir ilinde (0,53±0,92) olduğu, “osteoartrit” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Nevşehir ilinde (2,00±1,00), en düşük Gümüşhane ilinde (1,00±0,00) olduğu, “AOM” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının birbirine eşit olarak en yüksek Bartın ve Bayburt illerinde (3,50±0,71), en düşük Gümüşhane ilinde (2,00±0,82) olduğu, “A. sinüzit” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Niğde ilinde (3,50±0,71), en düşük Gümüşhane ilinde (2,75±1,06) olduğu, “A. tonsillofarenjit” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Kırşehir ilinde (3,17±0,87), en düşük Karabük ilinde (2,41±0,95) olduğu, “A. sistit” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Eskişehir ilinde (2,00±1,22), en düşük Bartın ilinde (1,08±0,51) olduğu, “DM” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Çankırı ilinde (1,55±0,82), en düşük Kırşehir ve Nevşehir illerinde (sırasıyla 0,67±0,52 ve 0,67±0,82) olduğu, “dispepsi” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Kırşehir ilinde (1,76±0,90), en düşük Karabük ilinde (1,14±0,36) olduğu, “A. diyare” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının birbirine eşit olarak en yüksek Bayburt ve Gümüşhane illerinde (3,00±0,00), en düşük Çankırı ilinde (1,00±0,00) olduğu saptandı (Tablo V). 167 On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelerde ilgili endikasyon için yazılan ilaçların maliyetini değerlendiren somut bir kriter olan RBDTM’nin illere göre dağılımı incelendiğinde, “anksiyete” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Denizli ilinde (67,55±69,76 TL), en düşük Karabük ilinde (10,71±4,18 TL) olduğu, “hipertansiyon” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Bayburt ilinde (84,15±106,75 TL), en düşük Kırşehir ilinde (37,88±29,65 TL) olduğu, “osteoartrit” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Bartın ilinde (16,99±8,42 TL), en düşük Gümüşhane ilinde (6,13±1,29 TL) olduğu, “AOM” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Bayburt ilinde (50,52±21,50 TL), en düşük Gümüşhane ilinde (17,19±11,86 TL) olduğu, “A. sinüzit” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Niğde ilinde (63,11±32,65 TL), en düşük Gümüşhane ilinde (30,37±13,04 TL) olduğu, “A. tonsillofarenjit” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Kırşehir ilinde (37,45±21,31 TL), en düşük Nevşehir ilinde (20,92±12,16 TL) olduğu, “A. sistit” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Gümüşhane ilinde (49,20±30,49 TL), en düşük Bayburt ilinde (10,81±4,44 TL) olduğu, “DM” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Eskişehir ilinde (234,69±484,42 TL), en düşük Bayburt ilinde (21,82±25,40 TL) olduğu, “dispepsi” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Çankırı ilinde (61,82±56,27 TL), en düşük Bartın ilinde (18,03±15,00 TL) olduğu, “A. diyare” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Osteoartrit AOM A. Sinüzit A. Tonsillofarenjit A. Sistit DM Dispepsi RBDİS ±SS 1,00 ±0,00 1,13 ±0,55 1,87 ±0,99 3,50 ±0,71 3,19 ±0,98 2,83 ±0,97 1,08 ±0,51 1,40 ±0,97 1,33 ±0,70 2,00 ±0,00 Bayburt RBDİS ± SS 1,17 ±0,39 1,48 ±0,81 1,80 ±0,84 3,50 ±0,71 2,78 ±0,83 2,85 ±0,76 1,33 ±0,52 1,33 ±0,58 1,50 ±0,76 3,00 ±0,00 Çankırı RBDİS ± SS 1,00 ±0,50 1,14 ±0,48 1,23 ±0,60 2,75 ±0,89 3,15 ±0,93 2,68 ±1,04 1,40 ±0,84 1,55 ±0,82 1,71 ±1,08 1,00 ±0,00 Denizli RBDİS ± SS 1,56 ±0,73 1,48 ±0,67 1,85 ±0,69 3,00 ±1,00 3,00 ±0,77 3,01 ±0,88 1,67 ±1,12 1,00 ±1,14 1,58 ±0,87 2,00 ±0,93 Eskişehir RBDİS ± SS 1,00 ±0,43 1,30 ±0,47 1,76 ±0,90 2,00 ±1,41 2,82 ±0,75 2,98 ±0,85 2,00 ±1,22 0,92 ±0,86 1,33 ±0,71 2,00 ±0,00 Gümüşhane RBDİS ± SS 1,14 ±0,38 1,14 ±0,36 1,00 ±0,00 2,00 ±0,82 2,75 ±1,06 2,96 ±0,88 1,60 ±0,55 1,25 ±0,50 1,38 ±0,65 3,00 ±0,00 Karabük RBDİS ± SS 1,00 ±0,00 1,11 ±0,46 1,43 ±0,93 3,00 ±1,00 2,84 ±0,83 2,41 ±0,95 1,17 ±0,39 1,00 ±0,58 1,14 ±0,36 1,43 ±0,53 Kırşehir RBDİS ± SS 1,33 ±0,71 1,08 ±0,49 1,77 ±0,93 2,50 ±1,05 3,09 ±0,92 3,17 ±0,87 1,82 ±0,60 0,67 ±0,52 1,76 ±0,90 2,25 ±1,26 Nevşehir RBDİS ± SS 0,90 ±0,57 0,53 ±0,92 2,00 ±1,00 3,40 ±0,55 3,00 ±0,82 2,76 ±0,80 1,80 ±0,83 0,67 ±0,82 1,68 ±0,78 2,00 ±1,41 Niğde RBDİS ± SS 1,13 ±0,35 1,26 ±0,45 1,63 ±0,74 3,00 ±0,89 3,50 ±0,71 3,00 ±0,87 1,25 ±0,45 1,00 ±0,63 1,57 ±0,87 1,40 ±0,55 A. Diyare Hipertansiyon Bartın İller Endikasyonlar Anksiyete Tablo V: On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelerde ilgili endikasyon için yazılan ilaçların reçete başına düşen sayılarının illere göre dağılımı (RBDİS: Reçete başına düşen ilaç sayısı, SS: Standart sapma). 168 Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 Anksiyete Hipertansiyon Osteoartrit AOM A. Sinüzit A. Tonsillofarenjit A. Sistit Dispepsi A. Diyare Bartın RBDTM ± SS 18,23 ±13,27 59,71 ±82,42 16,99 ±8,42 23,24 ±7,75 38,08 ±35,49 23,27 ±14,34 17,55 ±16,44 64,55 ±85,43 18,03 ±15,00 12,00 ±0,98 Bayburt RBDTM ± SS 29,15 ±23,34 84,15 ±106,75 14,03 ±13,1 50,52 ±21,50 55,67 ±33,56 27,27 ±14,85 10,81 ±4,44 21,82 ±25,40 30,33 ±15,68 19,10 ±0,00 Çankırı RBDTM ± SS 13,61 ±8,71 55,86 ±42,35 10,64 ±6,51 23,53 ±12,92 49,61 ±34,60 25,32 ±18,70 27,04 167,67 ±16,15 ±190,44 61,82 ±56,27 5,24 ±4,26 Denizli RBDTM ± SS 67,55 ±69,76 59,37 ±47,92 14,34 ±7,92 24,81 ±11,86 45,71 ±23,87 26,86 ±16,38 28,84 74,98 ±17,12 ±150,72 44,37 ±52,19 14,64 ±13,68 Eskişehir RBDTM ± SS 14,59 ±13,76 61,11 ±64,79 12,17 ±7,42 36,74 ±34,64 39,82 ±18,62 27,28 ±16,08 20,08 234,69 ±15,75 ±484,42 30,13 ±26,98 14,56 ±0,00 Gümüşhane RBDTM ± SS 24,45 ±15,33 55,55 ±52,34 6,13 ±1,29 17,19 ±11,86 30,37 ±13,04 32,44 ±19,12 49,20 ±30,49 40,01 ±33,68 34,00 ±23,83 16,61 ±0,00 Karabük RBDTM ± SS 10,71 ±4,18 61,28 ±67,97 10,77 ±8,48 34,84 ±9,92 39,51 ±19,41 22,12 ±13,85 23,35 ±15,02 41,75 ±55,54 20,58 ±17,78 11,72 ±7,93 Kırşehir RBDTM ± SS 19,51 ±13,16 37,88 ±29,65 15,47 ±14,05 19,22 ±15,63 44,39 ±25,74 37,45 ±21,31 39,22 ±31,82 44,27 ±52,92 35,03 ±25,84 19,44 ±14,70 Nevşehir RBDTM ± SS 18,38 ±14,56 63,62 ±71,93 15,78 ±10,52 45,94 ±27,94 59,34 ±31,73 20,92 ±12,16 30,79 74,95 ±15,93 ±137,11 28,52 ±13,40 16,16 ±11,58 Niğde RBDTM ± SS 20,72 ±19,26 57,21 ±47,11 10,24 ±5,53 34,79 ±19,58 63,11 ±32,65 27,87 ±12,41 25,87 ±16,75 30,95 ±23,86 15,67 ±15,70 İller DM Endikasyonlar Tablo VI: On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelerde ilgili endikasyon için yazılan ilaçların reçete başına düşen tedavi maliyetlerinin illere göre dağılımı (RBDTM: Reçete başına düşen tedavi maliyeti, SS: Standart sapma). 26,91 ±28,19 ASD AS ASD AS ASD AS ASD AS ASD AS ASD AS ASD AS ASD (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Bartın 66,7 33,3 100,0 - 85,7 14,3 28,6 71,4 26,9 73,1 23,5 76,5 53,8 46,2 78,6 21,4 65,6 34,4 30,0 70,0 559,4 Bayburt 85,7 14,3 96,8 3,2 55,6 44,4 28,6 71,4 16,0 84,0 22,3 77,7 50,0 50,0 75,0 25,0 62,5 37,5 33,3 66,7 525,8 Çankırı 100,0 - 100,0 - 75,0 25,0 40,9 59,1 17,5 82,5 21,6 78,4 50,0 50,0 82,4 17,6 80,5 19,5 - 100,0 567,9 Denizli 92,9 7,1 100,0 - 62,5 37,5 33,3 66,7 13,0 87,0 14,6 85,4 53,3 46,7 88,9 11,1 63,4 36,6 31,3 68,7 553,2 Eskişehir 58,3 41,7 100,0 - 66,7 33,3 25,0 75,0 10,5 89,5 19,2 80,8 20,0 80,0 100,0 - 75,0 25,0 50,0 50,0 524,7 Gümüşhane 100,0 - 100,0 - 100,0 - 25,0 75,0 48,5 51,5 6,0 94,0 50,0 50,0 80,0 20,0 61,1 38,9 33,3 66,7 603,9 Karabük 100,0 - 95,2 4,8 76,2 23,8 40,0 60,0 7,4 92,6 13,1 86,9 78,6 21,4 71,4 28,6 75,0 25,0 - 100,0 556,9 Kırşehir 75,0 25,0 100,0 - 69,6 30,4 26,7 73,3 16,2 83,8 6,6 93,4 50,0 50,0 100,0 - 53,4 46,6 11,1 88,9 508,6 Nevşehir 88,9 11,1 95,7 4,3 72,2 27,8 35,3 64,7 17,9 82,1 17,8 82,2 58,3 41,7 100,0 - 64,9 35,1 37,5 62,5 588,5 Niğde 55,6 44,4 100,0 - 61,5 38,5 38,9 61,1 14,3 85,7 15,4 84,6 46,7 53,3 100,0 - 51,7 48,3 14,3 85,7 498,4 Dispepsi DM AOM İller A.Diyare AS (%) A.Sistit ASD (%) A. Sinüzit AS (%) Osteoartrit ASD Anksiyete AS (%) *Toplam AS Puanı=1000 A. Tonsillofarenjit Hipertansiyon Tablo VII: On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelere ilgili endikasyon için yazılan ilaçların terapötik uygunluğunun illere göre dağılımı (AS:Altın standarda uygun ilaç; ASD: Bu endikasyon için Altın standart dışındaki ilaç; *Toplam AS Puanı=10 endikasyon x maksimum 100 puan). Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 Kırşehir ilinde (19,44±14,70 TL), en düşük Çankırı ilinde (5,24±4,26 TL) olduğu saptandı (Tablo VI). On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelere yazılan ilaçların AS ve ASD değerlendirmesi de, sadece ilgili reçetede incelemeye tabi tutulan endikasyonun ilaçları üzerinden yapıldı. Buna göre, endikasyona özgü reçetelenmiş ilaçların terapötik uygunluğunun illere göre dağılımı incelendiğinde, “anksiyete” tanılı reçetelerde Çankırı, Gümüşhane ve Karabük illerinde yazılan ilaçların tamamı AS’ye uygun bulundu. Bu endikasyonda ASD kabul edilen ilaçların ise en çok Niğde ilinde reçetelendiği (%44,4) saptandı. “Hipertansiyon” tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın illerin tümünde tam ya da tama yakın oranda reçetelendiği; ASD ilacın ise en çok Karabük ilinde reçetelendiği (%4,8) saptandı. “Osteoartrit” tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın en çok Gümüşhane ilinde (%100,0); ASD ilacın ise en çok Bayburt ilinde reçetelendiği (%44,4) saptandı. “AOM” tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın en çok Çankırı ve Karabük illerinde (sırasıyla %40,9 ve %40,0); ASD ilacın ise en çok birbirine eşit yüzde ile Eskişehir ve Gümüşhane illerinde reçetelendiği (%75,0) saptandı. “A. sinüzit” tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın en çok Gümüşhane ilinde (%48,5); ASD ilacın ise en çok Karabük ilinde reçetelendiği (%92,6) saptandı. “A. tonsillofarenjit” tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın en çok Bartın ilinde (%23,5); ASD ilacın ise en çok Gümüşhane ilinde reçetelendiği (%94,0) saptandı. “A. sistit” tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın en çok Karabük ilinde (%78.6); ASD ilacın ise en çok Eskişehir ilinde reçetelendiği (%80,0) saptandı. “DM” tanılı reçetelerde Eskişehir, Kırşehir, Nevşehir, Niğde illerinde yazılan ilaçların tamamı AS’ye uygun bulundu; ASD ilacın ise en çok Karabük ilinde reçetelendiği (%28,6) saptandı. “Dispepsi” tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın en çok Çankırı ilinde (%80,5); ASD ilacın ise en çok Niğde ilinde reçetelendiği (%48,3) saptandı. “A. Diyare” tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın en çok Eskişehir ilinde (%50,0) yazıldığı; Çankırı ve Karabük illerinde ise reçetelere yazılan ilaçların tamamının (%100,0) ASD olduğu saptandı. İllere göre AS’ye uygun ilaç reçeteleme performansının en iyi olduğu endikasyonun hipertansiyon olduğu saptandı. On endikasyon arasında, reçetelenen ilaçların AS’ye uygunluğu bakımından dört endikasyonda Çankırı ve Gümüşhane ilinin diğer illerden daha iyi durumda olduğu saptandı. Ayrıca Tablo VII’de “toplam” sütunu adı altında reçetelerde her bir endikasyonda AS ilaç yazılma performansı 100 tam puan üzerinden incelendi. Buna göre on endikasyonun tamamında tüm ilaçların AS olma durumu 1000 tam puan olarak kabul edildi. Bu incelemede on endikasyonun tamamında sergilenen AS performansı bakımından en yüksek puanı alan ilin Gümüşhane olduğu (603,9 puan), en düşük puanı alan ilin ise Niğde olduğu (498,4 puan) saptandı. Tartışma İlaç seçiminde yeterince rasyonel davranılmamasının; tedaviden beklenen yararın elde edilememesinin yanı sıra, tedavi giderlerinin artması, ilaçların istenmeyen etkileriyle sık karşılaşılması, antibiyotiğe direnç gelişmesi, hasta uyuncunun azalması, sağlık sistemlerine olan güvenin azalması gibi türlü sorunlara yol açabildiği bilinmektedir1-6,9,16,36. Ayrıntılı reçete analizi, hem hastaların kullandığı ilaçlar hakkında doğrudan bilgi edinebilmesine hem de bu reçeteleri yazan hekimlerin AİK performansları hakkında yorum yapabilmesine olanak tanır3,30-36,39,40. AİK’in en temel kurallarından biri, tedavisi düzenlenirken ihtiyacı olan hastaya gereken ilaç(lar)ın güncel Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi 169 tanı tedavi kılavuzları doğrultusunda, kanıta dayalı tıp yaklaşımıyla reçete edilmesidir. Genel olarak tedavi düzenlenirken, özelinde ise tedavinin bir bölümünü oluşturan ilaç tedavisi düzenlenirken, değişik tedavi seçenekleri arasından etkinliği kanıtlanmış ve güvenilir olan tedavi/ilaç(lar)ın seçimi AİK’in en belirleyici unsurları arasında yer alır 9,33-36,40. Bu araştırmada farklı illerde sağlık merkezlerinde çalışan hekimlerin AİK performansları, ilaç seçiminde güncel tanı tedavi kılavuzları doğrultusunda, yani AS’ye uygun ilaç yazıp yazmamaları bakımından incelendi. Bu incelemelerde yine AİK kriterleri arasında sayılan RBDİS, antibiyotik içeren, enjeksiyon preparatı içeren reçete sayılarına (fazla oranda olmaları rasyonel kabul edilmemektedir) bakıldı40,1-5. İller arasında bu parametreler ve bunlarla birlikte anılan RBDTM, analjezik içeren reçete sayısı, gastroprotektif ilaç içeren reçete sayısına da bakıldı. Tedavi maliyeti, reçetelerin içeriği AS ile uyumlu olması halinde genellikle ASD ilaç yazılan reçetelere göre çok daha düşük tutardadır. Zira AİK ilkeleri çerçevesinde hekimler ilaç seçerken dikkate aldıkları dört kriterden birisi maliyet olmak zorundadır. Dolayısıyla tedavi maliyeti AİK’in bir bileşenidir. Bu bakımdan reçetelerin tedavi maliyetinin takibi de hekimlerin AİK performansları hakkında fikir sağlar3-9,40. Endikasyon özeline inilmeden reçetelere yazılmış olan ilaçların neler olduğuna genel olarak bakılması ilaç kullanımı (drug utilization) açısından önem taşır39. Bu incelemelerin bilhassa yerel düzeyde yapılıyor olması ilaç politikalarının belirlenmesinde yerel unsurların rolünü hesaba katmak ve varsa yaşanan sorunların çözümde bu ayrıntılara dikkat etmek bakımından gereklidir1-5,33-40. Bu araştırmada Türkiye’nin on farklı ilindeki ilaç kullanımı doğrudan reçete incelenmesi yoluyla gerçekleştirildi. Bu araştırmada, çoğu coğrafik olarak birbirine yakın sayılmayacak on faklı ilde reçetelere yazılan ilaç gruplarının çeşitlilik gösterdiği, ancak en sık yazılan ilaç gruplarının illerin çoğunda benzer şekilde “solunum sistemi ilaçları” olduğu görüldü. Bu ilaç grubunun yedi ilde (Bartın, Çankırı, Eskişehir, Karabük, Kırşehir, Nevşehir ve Niğde) ilk sırada, iki ilde (Denizli ve Gümüşhane) 2’inci sırada, bir ilde ise (Bartın) 3’üncü sırada sık yazılmış olduğu görüldü (Tablo I). Elde edilmiş olan bu sıklık değerlerinin 2009 yılı IMS verileriyle benzerlik gösterdiği söylenebilir. 2009 yılı IMS verileri doğrultusunda Türkiye ilaç pazarında tedavi gruplarına göre kutu bazında (232 894 584 kutu) ilaç kullanımı sıralamasında birinci sırada “solunum sistemi ilaçları”nın geldiği rapor edilmiştir41. Türkiye’de yaşlılarda ilaç kullanımını araştırmış çalışmaların analizi yoluyla yapılan 2006 yılı değerlendirmesinde “solunum sistemi ilaçları”nın kullanım sıklığının “kardiyovasküler sistem ilaçları”, “analjezik-antiinflamatuvar ilaçlar”, “vitamin-mineral preparatları”, “sindirim sistemi-metabolizma ilaçları” ve “endokrin sistem ilaçları“ndan sonra geldiği bildirilmiştir33. Mevcut farklılık, belirtilen araştırmanın sadece yaşlılarda yapılmış olması ile ilişkilendirilebilir. Tüm yaş ve tüm endikasyonları içerecek şekilde planlanmış ve Türkiye’de solunum sistemi ilaçlarının ilk sırada olduğunu gösteren literatüre yansımış başka herhangi bir araştırmaya rastlanmamıştır. Türkiye dışındaki ülkelerde yapılmış ve literatüre yansımış araştırma verilerinde ise “solunum sistemi ilaçları”nın kullanım sıklığının değişkenlik gösterdiği söylenebilir. Örneğin İtalya’da 2007 yılında yapılmış bir çalışmada en çok tüketilen ilaç grupları arasında “solunum sistemi ilaçları”nın yer almadığı bildirilmiştir42. Norveç’te yapılmış bir çalışmada ise bu ilaç grubunun en sık kullanılan ilaçlar arasında üçüncü sırada yer aldığı (kardiyovasküler sistem ve sinir sistemi ilaçlarının ardından) bildirilmiştir43. Birebir karşılaştır- 170 Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi ma imkanı bulunmamakla beraber, bizim araştırmamızda elde ettiğimiz sıralamanın, söz konusu bu araştırmalardan farklılık gösterdiği söylenebilir. Bu araştırmada iller arasında ilaç kullanımı bakımından incelenen diğer birçok parametrede olmayan benzerlik, “solunum sistemi” ilaç grubunun kullanımı konusunda görülmüştür. Bu ilginç tespitin nedenlerinin araştırılamamış olması bu araştırmanın kısıtlılıklarından birisi olarak sayılabilir ve bu nedenlerin ileri araştırmalar ile ortaya çıkarılmasına ihtiyaç duyulmaktadır. İlaç kullanımı araştırmalarında, bir ilaç grubunda bazen o gruba ait birden fazla ilaç jeneriğinin sık yazılıyor olması neticesinde, o ilaç grubu en sık yazılan ana ilaç grubuna dönüşebilir. Bunun tersine bazen de ilaç grubunun içindeki baskın bir ilaç bu neticeye yol açıyor olabilir. Bu bakımdan yapılan değerlendirmede her ilde reçetelerde en sık yazılmış olan ilk on ilacın ne olduğuna bakıldı. ATC sınıflamasında “R05X” koduyla adlandırılan “diğer öksürük ve soğuk algınlığı ilaçları”nın tek başına en sık tespit edilen ana ilaç grubunu belirlediği görüldü. Nitekim Bayburt ili dışında diğer tüm illerde en sık reçete edilen ilacın “diğer öksürük ve soğuk algınlığı ilaçları” olarak adlandırılan “R05X” kodlu preparatlar olduğu görüldü (Tablo II). Bu tespit, araştırmanın çarpıcı bulguları arasında sayılabilir. Öksürük ve soğuk algınlığı ilaçlarının kullanımı konusunda kamuoyunda zaman zaman çeşitli tartışmalar gündeme gelmektedir. Türkiye’de her ne kadar reçeteli satılmak zorunda olsalar da, yurt dışında bu ilaçlar ile ilgili yaşanan sorunlar Türkiye’nin de bu ilaçları ilgilendiren çeşitli tedbirleri almasını gerektirmiştir. Nitekim, Sağlık Bakanlığı bu ilaçların kullanımına yönelik 2008 yılında önemli uyarılarda bulunmuştur44. Dolayısıyla bu ilaçların araştırmaya dahil on ilin dokuzunda en sık yazılan ilaç olması oldukça düşündürücüdür. Ülke genelinde AİK’in yaygınlaştırılmasına yönelik faaliyetlerde bu tespitin mutlaka dikkate alınması gerekir. Zira ülkemizde de bu ilaçlar sadece reçete ile değil, reçetesiz şekilde de sıklıkla kullanılmaktadır. Dolayısıyla bu ilaçların potansiyel kullanım oranlarının bu araştırmada elde edilen değerlerin daha üzerinde olduğu düşünülebilir. Nitekim, Isparta’da 2003 yılında yapılmış bir araştırmada sağlık merkezine başvuru öncesi “öksürük şurupları”nın 3’üncü ve “soğuk algınlığı ilaçları”nın 4’üncü sırada sık kullanılan ilaçlar olduğu bildirilmiştir21. Toplanan reçetelere, genel olarak birden fazla ilaç yazıldığı (polifarmasi), RBDİS’nin Denizli ilinde üçün üstünde olduğu (3,21±0,95), diğer illerde de ikinin altına inmediği (en az olduğu Çankırı’da bile 2,65±1,09) görüldü. AOİK sorununa vurgu yapan değişik ülkelerde yapılmış çalışmalarda RBDİS’nin yüksek olduğu tespit edilmiştir. Örneğin Bahreyn’de, İran’da ve Bangladeş’te yazılmış reçetelerde RBDİS’nin (sırasıyla 3,3; 3,4 ve 3,8) bizim elde ettiğimiz değerlerden daha da yüksek olduğu bildirilmiştir45-47. Denizli ili hariç diğer tüm illerde bizim elde ettiğimiz RBDİS’lerin Özbekistan’da yapılmış bir araştırmadakinden de (2,9 ilaç) daha düşük olduğu buna karşın, Sırbistan’da yapılmış bir başka araştırmada elde edilen değerlere (1 ile 2,8 ilaç) daha yakın ya da bunlardan kısmen daha yüksek olduğu söylenebilir48,49. Türkiye’de önceki yıllarda yapılmış bazı araştırma sonuçlarında da RBDİS’nin değişkenlik gösterebildiği rapor edilmiştir. Bu değerin örneğin 1999-2000 yıllarında İstanbul Ümraniye’de yapılmış bir araştırmada 3,45 olduğu; Ankara’da 2004 yıllarında yapılmış bir araştırmada 3,15 olduğu; yaşlılarda 1998-2005 yılları arasında yaşlılarda yapılmış Türkiye verilerini derleyen bir metaanaliz çalışmasında ilaç kullanımı ortalamasının 3,25 olduğu; İzmir’de 2003 yılında yapılmış bir araştırmasında ise RBDİS’nin 2,9 olduğu bildiril- Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 miştir28,22,32,19. Geçtiğimiz yıllarda Türkiye’de araştırmalarla tespit edilmiş olan yüksek RBDİS değerinin bu araştırmada Denizli ili hariç diğer tüm illerde gerilediği görülmektedir. RBDİS’de olduğu gibi, Denizli ilinde yazılan reçetelerin maliyet unsuru bakımından da açık ara en yüksek RBDTM’ye sahip olduğu (133,35±650,92 TL) görüldü (Tablo III). Tedavi maliyetini artıran unsurun göreceli olarak ilaç sayısı olduğu düşünülebilir. Bu çıkarım kısmen doğru olmakla birlikte her zaman geçerli değildir. Örneğin bu araştırmada Denizli ilinde RBDİS ve RBDTM değerlerinde paralellik bulunmasına rağmen, RBDİS bakımından en az sayıda ilaç yazılmış olan Çankırı’da RBDTM değerinin 2’inci en yüksek değer olması sürpriz olarak yorumlanmamalıdır. Zira ilaç sayısı her zaman ilaç tedavi maliyetini yansıtmaz. Bu tespitlerin de ortaya koymuş olduğu üzere, geri ödeme kurumlarının sadece ilaç sayısı ya da sadece reçete maliyeti üzerinden yapacakları değerlendirmeler AİK açısından yanıltıcı olabilir. Üstelik araştırmanın bu bölümünde RBDTM’nin rasyonelliği üzerinde durulmamıştır. Hemen tüm illerde bu reçetelere yazılmış ASD ilaçların çokluğu da göz önüne alındığında, ilaç harcamalarının rasyonelliğinin daha etraflı sorgulanması ihtiyacı gündeme gelmektedir. Son yıllarda ilaç harcamalarındaki artışı da buna eklediğimizde gerek RBDİS gerekse RBDTM değerlerinin standartları olan ve sürdürülebilir izlem yöntemleriyle sorgulanmasının gerekliliği ortaya çıkmaktadır37,38,50. İller arasında farklılık görülmekle birlikte antibiyotik, analjezik, gastroprotektif ilaç içeren reçetelerin hemen her ilde hayli yüksek oranlarda olduğu söylenebilir. Antibiyotik içeren reçetelerin illere göre değişmekle beraber %43 ile %35 arasında; analjezik içeren reçetelerin %48 ile %39 arasında; gastroprotektif ilaç içeren reçetelerin %20 ile %9 arasında yazılıyor olması RBDİS’nin yükselmesinde önemli birer unsur olarak sayılabilir. Reçetelerin üçte birinden fazlasına antibiyotik yazılmış olması bu bakımdan oldukça düşündürücüdür. Ankara’da 2004 yılında yapılmış iki ayrı araştırmada reçetelerin %14,9’una ve %26,6’sına antibiyotik yazıldığı bildirilmiştir51,22. Öte yandan İstanbul’da 2000 yılında yapılmış bir araştırmada üst solunum yolu enfeksiyonu tanılı reçetelerin %73,8’inin antibiyotik içerdiği; antibiyotik içeren reçetelerde RBDİS 3,4 ve tedavi maliyeti 27,6 ABD$ değerlerinin, antibiyotik içermeyen reçetelerdekine göre (sırasıyla, 3,0 ve 15,3 ABD$) anlamlı derecede yüksek bulunduğu gösterilmiştir27. Son yıllarda Türkiye’de de antibiyotik direncinin hızla artış kaydettiği göz önüne alındığında, reçetelerdeki bu yüksek oranın neden sonuç ilişkisinde iki yönlü rol oynayabileceğinden söz edilebilir15,16,24,25. Öte yandan bu on ilde sağlık merkezlerine başvuran hastaların üçte birinden fazlasının antibiyotikle tedavi gerektiren bakteriyel hastalıklarının olduğunu kabul etmek kolay değildir. Bu araştırmanın diğer bir kısıtlılığı reçetelerdeki tanıların doğruluğunu test edecek herhangi bir girişimde bulunulmamış olmasıdır. Her ne kadar tanı doğrulamasına gidilmemiş olsa bile, veri toplama aşamasında bu boyutta yoğun antibiyotik kullanımını gerektirecek olağanüstü enfeksiyon salgınının bu illerde görüldüğüne dair kanıt bulunamamıştır. Dolayısıyla hekimlerin yoğun antibiyotik reçete etme alışkanlıklarının sorgulanmasına duyulan ihtiyaç bu araştırma ile bir kez daha ortaya konmuştur. Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Cerrahi Servislerinde yatan hastaların bir iş gününde nokta prevelansı yöntemiyle antibiyotik kullanım eğilimleri ve uygun olmayan kullanımın maliyetinin araştırıldığı bir çalışmada hastaların %54,3’ünün antibiyotik kullandığı ve bu hastaların sadece %31,6’sının uygun antibiyotik tedavisi aldığı, antibiyotik tedavi maliyetinin Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 hasta başına 13,6 TL olduğu ve bunun yaklaşık üçte birinin uygun olmayan antibiyotik kullanımı maliyeti olduğu 2009 yılında yayımlanan literatürle bildirilmiştir25. Reçetelerde yoğun antibiyotik yazma eğilimi sadece Türkiye’ye özgü bir tartışma konusu değildir. Örneğin Bangladeş’te, Sudan’da Özbekistan’da, Bahreyn’de, Çin’de ve Kuveyt’te yapılmış araştırmalarda reçetelerin sırasıyla %72,5’ine, %65’ine, %56,5’ine, %45,8’ine, %39,2’sine ve %39,1’ine antibiyotik yazıldığı bildirilmiştir47,52,48,45,53,54. Antibiyotik içeren reçete yüzdelerinde olduğu gibi enjeksiyon preparatı yüzdeleri de uluslararası AİK kriterleri arasındadır8,33,40. Bu araştırmada enjeksiyon preparatı içeren reçetelerin, iller arasında farklılık göstermekle beraber, %14 ile %5 arasında yazıldığı görüldü (Tablo IV). Yemen’de, Batı Çin’de, Mısır’da, Bangladeş’te, Sudan’da, Bahreyn’de ve Kuveyt’te yapılmış araştırmalarda reçetelere enjeksiyon preparatı yazılma oranlarının sırasıyla %46, %22,9, %18,1, %12,1, %10,5, %9,3 ve %9,1 olduğu bildirilmiştir55,10,56,47,52,45,54. Enjeksiyon preparatı yazılma oranları bakımından bu araştırmada elde edilen bulguların, literatür verilerinde yer alan değerlerden Yemen, Çin ve Mısır’ınkinden çok daha düşük düzeylerde olduğu görülmektedir. Üstelik bu bakımdan Bayburt, Gümüşhane, Niğde, Karabük ve Kırşehir illerinin literatüre kıyasla sırasıyla, daha düşük oranda enjeksiyon preparatı yazarak çok daha iyi reçeteleme performansı sergiledikleri ortaya konmuştur (Tablo IV). İller arasında değişmekle birlikte analjezik içeren reçetelerin %48 ile %39 arasında seyrettiği görüldü. İran’da 2002 yılına ait reçeteleri değerlendiren bir araştırmada hekimlerin reçeteleme performanslarının düşük olduğu bildirilmiştir. Bu araştırmada ilaçların %19,2’sini nonsteroid antiiflamatuvar ilaçların (NSAİİ) oluşturduğu bildirilmiştir46. Her ne kadar İran’da yapılmış olan çalışma sadece NSAİİ’lere değinmişse de, analjezik grubunda anılan ilaçların çoğunun NSAİİ oldukları düşünüldüğünde bizim elde ettiğimiz oranın yine de daha yüksek olduğu söylenebilir. Analjezikler tüm ülkelerde sık kullanılan ilaç grupları arasındadır ve kullanımları sırasında değişik nedenlere bağlı AOİK uygulamalarına rastlanabilmektedir57. Hollanda’da 2008 yılında 4,6 milyon katılımcıyla yapılan bir çalışmada 1997’den 2005’e kadar olan zaman diliminde katılımcıların %57,8’ine en az bir kez NSAİİ reçetelendiği bildirilmiştir58. Dolayısıyla bizim çalışmamızda elde ettiğimize benzer şekilde Hollanda’da da analjeziklerin yüksek oranda tüketildiği söylenebilir. Öte yandan analjezik kullanımının bizim çalışmamızda iller arasında %10’luk bir değişkenlik gösterdiği görüldü. İlginç olarak lokalizasyon farklılıklarının analjezik kullanım seyrini etkileyebileceğine dair bir tespit de 2007-2009 yılları arasında Portekiz’de yapılmış olan bir çalışmada ortaya konmuştur. Bu çalışmada şehir dışı sağlık merkezlerinde hem sıklık hem de maliyet bakımından daha yüksek NSAİİ reçetelemesinin yapıldığı bildirilmiştir59. Dolayısıyla analjezik kullanımına yönelik ikmal, idari düzenleme ve bilimsel faaliyetlerde lokal faktörlerin de göz önünde bulundurulması gerekir. Çoğu analjezik-antiinflamatuvar ilaçların gastrointestinal sisteme yönelik olası advers etkilerini azaltmak amaçlı gastropotektif ilaç kullanımı Türkiye’de de yaygın bir uygulamadır60,61,57. Gastroprotektif ilaç içeren reçetelerin en yüksek Bayburt ilinde (%19,8), en düşük ise Karabük ilinde (%8,4) olduğu görüldü. Fransa’da 2006 yılında yapılmış gözlemsel bir çalışmaya göre NSAİİ kullanan hastaların %39’una gastroprotektif ilaç reçetelendiği bildirilmiştir62. Bu çalışmada elde edilen değerin bizim elde Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi 171 ettiğimiz en yüksek değerin bile iki katı kadar olması, bizim bulgularımıza göre gastroprotektif ilaç kullanımını çok düşük olduğu şeklinde yorumlanmamalıdır. Zira bu göreceli yükseklik Fransa’da yapılan çalışmanın sadece NSAİİ kullanımı özelinde olmasıyla ilişkilendirilebilir. Türkiye’de nöropatik ağrının tedavisinde AOİK’yi araştıran bir araştırmada, bu endikasyonda AOİK maliyetinin 55,5 milyon TL’nin üzerinde olduğu ve bunun 4,5 milyon TL’ye yakın bir kısmının proton pompası inhibitörü gastroprotektif ilaçlara ait olduğu bildirilmiştir63. Bilhassa analjeziklerle birlikte gastroprotektif ilaç kullanımı meselesi hasta özelinde, AİK açısından “uygunluk” parametresi üzerinden incelenmelidir. Bu çalışmada her ne kadar hasta özelinde ileri bir uygunluk değerlendirilmesinde bulunulmadığı için gastroprotektif ilaç kullanımının rasyonelliğini bu çalışmayla tam olarak değerlendirme imkanı bulunmamaktadır. Ancak araştırmamızda tespit edilen yüksek oranda analjezik kullanımı ile bu gastroprotektif ilaç kullanımı konusu birlikte düşünüldüğünde (üstelik bu bakımdan iller arasında önemli oranda farklılıkların bulunmasıyla birlikte değerlendirildiğinde) konunun ehemmiyeti daha da önemli hale gelmektedir (Tablo IV). Reçetelerdeki tüm ilaçları içeren değerlendirmelerde Denizli ilinde yazılmış reçetelerdeki RBDİS’nin diğer illerden daha fazla olduğu yukarda tartışılmıştır. On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelerde, RBDİS’nin illere göre dağılımı incelendiğinde, Denizli’nin sadece anksiyete endikasyonunda, reçetelere o endikasyon için yazılı ilaçlar bakımından en yüksek RBDİS’ye sahip olduğu görüldü. Kalan dokuz endikasyonda ise Bayburt’un (hipertansiyon, AOM ve A. diyare) üç, Kırşehir’in iki endikasyonda, altı değişik ilin de diğer endikasyonlarda en yüksek RBDİS’ye sahip oldukları görüldü (Tablo V). Bu tespitler, reçetelere yazılan tanıların geçerliliği sorununu gündeme getirmektedir. Reçetedeki tüm ilaçlar dikkate alınarak yapılan sıralamalar ile reçetelerde sadece ilgili endikasyon ilaçlarının dikkate alınmasıyla yapılan sıralamalar arasında bu denli farklılık olması, üzerinde durulması gereken bir konudur. Reçeteye hangi tanıya ait ilacın yazıldığının eczacı ve hasta tarafından bilinmesi gerekir. AİK ilkeleri gereği hekimin bu süreci doğru işletmesi tıbbi bir zorunluluktur9,33-35. Geri ödeme kurumlarının endikasyonla uyumlu olmayan ilaçları barındıran reçeteler konusunda daha titiz davranması gerektiği ortaya çıkmaktadır. Öte yandan “reçete izlem-değerlendirme-geribildirim sistemi”nin ve “klinik farmakoloji ilaç bilgilendirme hizmeti” uygulamalarının hayata geçirilmesinin bu sorunun uzun vadeli çözümüne kalıcı katkı sağlayabileceği de göz önünde tutulmalıdır1,5,64. On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelerde ilgili endikasyon için yazılan ilaçların maliyetlerinin değerlendirmesi neticesinde de iller arasında önemli farklılıkların olduğu gözlendi. Bu değerlendirmede en yüksek RBDTM’nin hipertansiyon ve AOM’de Bayburt’ta, A. tonsillit ve A. diyarede Kırşehir’de yazılmış reçetelerde olduğu görüldü. Diğer tanıların ise her bir ilde ayrı bir endikasyon için en yüksek RBDTM tutarına sahip oldukları görüldü (Tablo VI). RBDİS’de olduğu gibi RBDTM değerlerinin de iller arasında bu çeşitlilikte olması gerek geri ödeme kurumları gerekse reçete yazanların sağlıklı değerlendirme yapmalarını güçleştirmektedir. Nitekim ilaç seçiminde yeterince rasyonel davranılmadığı ve bu bakımdan iller arasında endikasyonlar özelinde ciddi farklılıklar olduğu görülmüştü. On endikasyon arasında, reçetelenen ilaçları AS’ye uygunluk bakımından dört endikasyonda Çankırı ve Gümüşhane ilinin diğer illerden daha iyi durumda olduğu görüldü. Hemen tüm illerde hipertansiyon tedavisinde AS uyumlu ilaç yazılma oranı 172 Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi oldukça yüksek bulundu. İskoçya’da 2001-2002 yılları arasında antihipertansif yazılmış reçetelerin lokal formülere uygunluğunun %91,25 olduğu bildirilmiştir65. Nitekim bizim araştırmamızda iller arasında AS’ye uygunluk bakımından bu endikasyonda en düşük performansın tespit edildiği Karabük ilindeki oranın (%95,2) bile İskoçya’da elde edilmiş olandan daha yüksek olduğu görülmektedir (Tablo VII). AS’ye uygunluk bakımından hipertansiyonda yüz güldüren sonuçlara diğer ayrıntısı incelenen dokuz endikasyonda maalesef rastlanamamıştır. Dolayısıyla on endikasyonun tamamında AS’ye uygun ilaç yazma performansı bakımından oranların tüm illerde dramatik şekilde azaldığı dikkati çekmektedir. Buna göre en iyi performansın sergileyen ilin Gümüşhane, en kötü performansı sergileyen ilin Niğde olduğu görüldü (Tablo VII). İller arasındaki bu çeşitlilik endikasyon özelinde çok daha dramatik farklılıklara da işaret etmektedir. Nitekim A. diyarede genel olarak reçetelere yazılan AS uyumlu ilaç sayısı azdı. Bununla birlikte A. diyarede AS uyumlu ilaç yazma bakımından en başarısız iller Çankırı ve Karabük idi. Çankırı’daki reçeteler diğer birçok endikasyonda AS uyumlu ilaç yazma bakımından oldukça başarılı iken, A. diyarede bu ilde kötü performans sergilenmiş olması ilginç bulundu. Bu durum endikasyon özelinde ciddi performans farklılıklarına bir kez daha işaret etmektedir. Tespit edilen bütün bu farklılıklar ve karışıklıklar, Türkiye’de endikasyona özgü güncel ilaç formüleri/tedavi kılavuzlarının yayımlanmasına ve hekimlerin bu kılavuzlara uyumlarının artırılmasına duyulan ihtiyaca işaret etmektedir. Zira bu tür kılavuzların yeterli sayı ve çeşitlilikte olmaması, var olanlarının da kullanım alışkanlığının yaygın olmaması gibi nedenler ilaç seçiminde yaşanan güçlükleri artırmaktadır5-9,66. Bu araştırmada aynı endikasyonda iller arasında önemli ölçüde ilaç sayısı, çeşitliliği ve maliyetinin farklılıklar göstermesi, bunun önemli kanıtları arasında sayılabilir. Sonuç olarak Türkiye’nin on farklı ilindeki sağlık merkezlerinde yazılmış reçete içeriklerin ve maliyetlerinin illere göre oldukça değişkenlik gösterdiği bu çalışmayla ortaya konmuş oldu. On ilin bir kaçı daha iyi durumda olsa bile, genel olarak incelenen ilgili endikasyon için AİK ilkeleri doğrultusunda reçete edilen ilaç sayısının hayli düşük oranda olduğu söylenebilir. Bütün bu tespitler, AİK’in yaygınlaştırılmasına duyulan ihtiyaca işaret etmektedir. Bu konuda uygulanacak iyileştirme faaliyetlerinde illere göre değişik stratejilerin gerekliliği de bu araştırma ile açıkça ortaya konulmuştur. Son yıllarda sağlıkta yapısal dönüşüm sürecini gerçekleştirmekte olan Türkiye’nin uzun vadede sürdürülebilir tedavi hizmeti sağlayabilmesi için bu tespitlerin işaret ettiği eğitim ve alt yapı gereksinimlerini mutlaka karşılaması beklenmektedir. Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Teşekkür Bu makalenin hazırlanmasına kaynak teşkil eden araştırma raporunun hazırlanması ve yayımlanmasına katkılarından dolayı, Sağlık Bakanı Sayın Prof. Recep AKDAĞ’a Sağlık Bakanlığı Müsteşarı Sayın Prof. Nihat TOSUN’a, çalışma için gerekli olan verinin toplanması ve değerlendirmesindeki katkılarından dolayı Hakkı GÜRSÖZ’e, Hasan Gökhun ÖNCÜL’e, Derya ATEŞOĞLU’na, Fatih KARAKAŞ’a, Duygu CEYHAN’a ve ilgili İl Sağlık Müdürlerine ve Sağlık Müdürlüğü çalışanlarına teşekkür ederiz. Bu makalenin temelini oluşturan araştırma için Türkiye Sağlık Bakanlığı-Dünya Bankası Projesinden finansal destek alınmıştır. 19. 20. 21. 22. 23. Holloway K, van Dijk L. The World Medicines Situation 2011-Rational use of medicines. WHO, Geneva, 2011. World Health Organization (WHO). Indicators for IMCI at first-level facilities and households. Department of child and adolescent health and development, WHO, Geneva, June 2001. World Health Organization (WHO). Medicines use in primary care in developing and transitional countries-Fact Book summarizing results from studies reported between 1990 and 2006. WHO/EMP/MAR/2009.3. World Health Organization (WHO). Using indicators to measure country pharmaceutical situations-Fact Book on WHO Level I and Level II monitoring indicators. WHO/TCM/2006. World Health Organization (WHO). Promoting rational use of medicines: core components. WHO Policy Perspectives on Medicines, No.005. September 2002. World Health Organization (WHO). Rational use of medicines: progress in implementing the WHO medicines strategy. 11 May 2006. Promoting rational use of medicines. Contact 2006. http://www.oikoumene.org/fileadmin/files/wcc-main/documents/p4/contact/con-183e.pdf Son erişim tarihi: 01.09.2011. World Health Organization (WHO). “Effective Public Education” in promoting rational drug use. WHO Programme on Essential Drugs and International Network for the Rational Use of Drugs, Nairobi, 1987. De Vries TPGM, Henning RH, Hogerzeil HV, Fresle DA. Guide to good prescribing. WHO/Action Programme on Essential Drugs, Geneva, 1994. Dong L, Yan H, Wang D. Drug prescribing indicators in village health clinics across 10 provinces of Western China. Fam Pract 2011;28:63-7. doi:10.1093/fampra/cmq077 Keohavong B, Syhakhang L, Sengaloundeth S, Nishimura A, Ito K. Rational use of drugs: prescribing and dispensing practices at public health facilities in Lao P Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15:344-7. doi:10.1002/pds.1169. Windak A, Gryglewska B, Tomasik T, Narkiewicz K, Yaphe J, Grodzicki T. Competence of Polish primary-care doctors in the pharmacological treatment of hypertension. J Eval Clin Pract 2010;16:25-30. doi:10.1111/j.1365-2753.2008.01107.x. Akici A, Kalaca S, Ugurlu MU, Toklu HZ, Iskender E, Oktay S. Patient knowledge about drugs prescribed at primary healthcare facilities. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004;13:871-6. doi:10.1002/ pds.1020. Akici A, Kalaca S, Ugurlu U, Toklu HZ, Oktay S. Antihypertensive drug utilization at health centres in a district of Istanbul. Pharm World Sci 2007;29:116-21. doi:10.1007/s11096-007-9103-5. Baytemur M. Akılcı antibiyotik kullanımında birinci basamakta sorunlar. ANKEM Derg 2005;19(Ek 2):182-4. Tunger O, Karakaya Y, Cetin CB, Dinc G, Borand H. Rational antibiotic use. J Infect Developing Countries 2009;3:88-93. doi:10.3855/jidc.54. Vançelik S, Çalıkoğlu O, Güraksın A, Beyhun E. Erzurum il merkezindeki erişkinlerin ilaç kullanım davranışları ve ilişkili faktörler. Toplum Hekim Bul 2006;25:33-8. Vancelik S, Beyhun NE, Acemoglu H, Calikoglu O. Impact of pharmaceutical promotion on prescribing decisions of general practitioners in Eastern Turkey. BMC Public Health 2007;25;7:122. doi:10.1186/1471-2458-7-122 Arslan L, Şemin S. Sağlık ocağına başvuran hastaların reçetede yazılan ilaçları kullanımı ve bunu etkileyen etmenler. Saglik Toplum 2005;1:1-17. Demircan D, Çanga B, Gün M, Ünal Ç, Önem İ, Akıcı A. Üniversite öğrencilerinin ilaç/tıbbi ürün kullanımına yönelik tutumlarının değerlendirilmesi. Marmara Med J 2010;23;276-84. Uskun E, Uskun SB, Öztürk M, Kişioğlu AN. Sağlık ocağına başvuru öncesi ilaç kullanımı. Surek Tip Egit Derg (STED) 2004;13: 12. Aksoy Ş, Ağırbaş İ, Gürcan S. Reçetelerin reçeteleme göstergelerine göre incelenmesi: Ankara il merkezi örneği. Saglik Toplum 2007;4. Arpacı F, Açıkel CH, Şimşek I. Ankara’da yaşayan bir grup yaşlının ilaç kullanım tutumları. TSK Koruyucu Hekim Bul 2008;7:515-22. Marmara Medical Journal 2011;24:162-73 24. Ceyhan M, Yildirim I, Ecevit C, et al. Inappropriate antimicrobial use in Turkish pediatric hospitals: a multicenter point prevalence survey. Int J Infect Dis 2010;14:e55-61. doi:10.1016/j.ijid.2009.03.013. 25. Ertuğrul MB, Özgün H, Saylak MÖ, Sayım N. Bir üniversite hastanesi cerrahi servislerinde antibiyotik kullanımı ve maliyeti: Bir günlük nokta prevalansı çalışması. Klimik Derg 2009;22:44-7. 26. Ay P, Akici A, Harmancı H. Drug utilization and potentially inappropriate drug use in elderly residents of a community in Istanbul, Turkey. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:195-202. 27. Akıcı A, Uğurlu MÜ, Kalaça S, Akıcı NG, Oktay Ş. Üst solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisinde pratisyen hekimlerin ilaç seçiminin değerlendirilmesi. Surek Tip Egit Derg (STED) 2004;13:263-7. 28. Akici A, Kalaca S, Ugurlu MU, Karaalp A, Çalı S, Oktay S. Impact of a short postgraduate course in rational pharmacotherapy for general practitioners. Br J Clin Pharmacol 2004;57:310–21. doi:10.1046/j.13652125.2003.02010.x. 29. Akıcı A, Gelal A, Erenmemişoğlu A, Melli M, Babaoğlu M, Oktay Ş. Akılcı ilaç kullanımı eğitimi uygulama sürecinde Türkiye’deki tıp fakültelerinde farmakoloji anabilim dallarının durumunun incelenmesi. Tip Egit Dunya 2011;10:11-20. 30. Akici A, Gören MZ, Aypak C, Terzioğlu B, Oktay S. Prescription audit adjunct to rational pharmacotherapy education improves prescribing skills of medical students. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:643-50. doi:10.1007/s00228-005-0960-3. 31. Akici A, Kalaça S, Gören MZ, et al. Comparison of rational pharmacotherapy decision making competence of general practitioners with intern doctors. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:75-82. doi:10.1007/s00228-004-0751-2. 32. Akıcı A. Akılcı ilaç kullanımı ilkeleri doğrultusunda yaşlılarda reçete yazma ve Türkiye’de yaşlılarda ilaç kullanımının boyutları. Turk Geriatr Derg Özel Sayı 2006;19-27. 33. World Health Organization (WHO). Promoting rational drug use. Trainer’s guide. Accra, Ghana. 15-27 October 1998. 34. World Health Organization (WHO). “The Role of Education in Rational Use of Medicines”. Report of a Regional Meeting, Bangkok, Thailand, 12–14 December 2007. 35. Hogerzeil HV. Promoting rational prescribing: an international perspective. Br J Clin Pharmacol 1995;39:1-6. 36. Laing R, Hogerzeil HV, Ross-Degnan D. Ten recommendations to improve use of medicines in developing countries. Health Policy Plan 2001;16:1320. doi:10.1093/heapol/16.1.13. 37. T.C. Sağlık Bakanlığı Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü “Akılcı İlaç Kullanımı Çalıştayı Sonuç Raporu”. 22–23 Aralık 2006, Ankara. 38. T.C. Başbakanlık Türkiye İstatistik Kurumu (TUİK). Sağlık harcama istatistikleri, 2008. TUİK Haber Bülteni Sayı 34, 18 Şubat 2011. 39. Strom BL. (Editor) Pharmacoepidemiology. 4th edition. West Sussex: Wiley and Sons, 2005. 40. World Health Organization (WHO). How to investigate drug use in health facilities: selected drug use indicators. Geneva. 1993. WHO/DAP/93.1. 41. IMS (Intercontinental Marketing Services) Health Turkey. IMS Türkiye 2009 yılı tedavi gruplarına göre ilaç kutu sayısı verileri. 42. Orzella L, Chini F, Giorgi Rossi P, Borgia P. Physician and patient characteristics associated with prescriptions and costs of drugs in the Lazio region of Italy. Health Policy 2010;95:236-44. doi:10.1016/j. healthpol.2009.12.005. 43. Rokstad K, Straand J, Fugelli P. General practitioners' drug prescribing practice and diagnoses for prescribing: the Møre&Romsdal Prescription Study. J Clin Epidemiol 1997;50:485-94. doi:10.1016/S08954356(97)00043-7. 44. T.C. Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü İlaç Güvenliliği Kararı: Çocuklarda kullanılan soğuk algınlığı ve öksürük ilaçları, 2008. 45. Otoom S, Culligan K, Al-Assoomi B, Al-Ansari T. Analysis of drug prescriptions in primary health care centres in Bahrain. East Mediterr Health J 2010;16:511-5. Mollahaliloğlu ve ark. Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi 173 46. Sepehri G, Meimandi MS. The quality of prescribing in general practice in Kerman, Iran. Int J Health Care Qual Assur Inc Leadersh Health Serv 2005;18:353-60. 47. Rahman Z, Nazneen R, Begum M. Evaluation of prescribing pattern of the private practitioners by the undergraduate medical students. Bangladesh J Pharmacol 2009;4:73-5. doi:10.3329/bjp.v4i1.1583. 48. Pavin M, Nurgozhin T, Hafner G, Yusufy F, Laing R. Prescribing practices of rural primary health care physicians in Uzbekistan. Trop Med Int Health 2003;8:182-90. doi:10.1046/j.1365-3156.2003.00992.x. 49. Jankovic SM, Vasic LM, Maksimovic MR, Cupurdija VB, Kostic IR, Kovacevic ZN. An analysis of drug use indicators in primary care health facilities operating in the city of Kragujevac. http://www.priory.com/fam/ Kosovo.htm Son erişim tarihi:01.08.2011. 50. T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Sağlık Kurumu. “Sosyal Güvenlik Kurumları Sağlık Harcamaları (2002-2009 İlk 6 Ay)”. 51. Avci IY, Kilic S, Acikel CH, et al. Outpatient prescription of oral antibiotics in a training hospital in Turkey: trends in the last decade. J Infect 2006;52:9-14. doi:10.1016/j.jinf.2005.07.007. 52. Awad AI, Himad HA. Drug-use practices in teaching hospitals of Khartoum State, Sudan. Eur J Clin Pharmacol 2006;62:1087-93. doi:10.1007/s00228-006-0216-x. 53. Jun Z, Linyun L, Che Z, Yuanrong Y, Fengxi G, Heng Z. Analysis of outpatient prescription indicators and trends in Chinese Jingzhou Area between September 1 and 10, 2006-2009. Afr J Pharm Pharmacol 2011;5:270-5. 54. Awad A, Al-Saffar N. Evaluation of drug use practices at primary healthcare centers of Kuwait. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:1247-55. doi:10.1007/s00228-010-0872-8. 55. Bashrahil KA. Indicators of rational drug use and health services in Hadramout, Yemen. East Mediterr Health J 2010;16:151-5. 56. Bodenschatz C, Talaat M, Kandeel A, Lohiniva AL, Radwan E, Mahoney F. Injection prescribing patterns in public health care facilities in Egypt. East Mediterr Health J 2009;15:1440-8. 57. Akıcı A, Gelal A. Birinci basamakta nonsteroid antiinflamatuar ilaçların akılcı kullanımı. Turkiye Klin Aile Hek Derg Özel 2011;2:61-70. 58. Fosbøl EL, Gislason GH, Jacobsen S, et al. The pattern of use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) from 1997 to 2005: a nationwide study on 4.6 million people. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:822-33. doi:10.1002/pds.1592. 59. Santiago LM, Santos T, Miranda PR, et al. Non steroidal anti-inflammatory drugs prescription in General Practice in the centre of Portugal from 2007 to 2009. Acta Reumatol Port 2010;35:447-54. 60. T.C. Sağlık Bakanlığı Sağlık Projesi Genel Koordinatörlüğü. Birinci Basamağa Yönelik Tanı ve Tedavi Rehberleri 2003. Ed: Arısoy ES. ISBN:975-590-078-0. 61. Köksal AŞ, Oğuz D, Özden A. Türkiye’de birinci basamak sağlık kurumlarına başvuran hastalarda dispepsi görülme sıklığı. Akad Gastroenterol Derg 2008;7:11-7. 62. Thiéfin G, Schwalm MS. Underutilization of gastroprotective drugs in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. Dig Liver Dis 2011;43:209-14. doi:10.1016/j.dld.2010.09.009. 63. Tan E. (Editör) Nöropatik Ağrı Platformu. Nöropatik ağrı tedavisinde irrasyonel ilaç kullanımı üzerine bir çalışma. I. Baskı. İstanbul: Cortex İletişim Hizm., 2009: 74-7. 64. Birkett D, Brøsen K, Cascorbi I, et al. Clinical Pharmacology in Research, Teaching and Health Care Considerations by IUPHAR, the International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2010;107:531-59. 65. Ross S, Macleod MJ. Antihypertensive drug prescribing in Grampian. Br J Clin Pharmacol 2005;60:300-5. doi:10.1111/j.13652125.2005.02414.x. 66. Aronson JK. Drug interactions–information, education, and the British National Formulary. Br J Clin Pharmacol 2004;57:371–2. doi:10.1111/ j.1365-2125.2004.02125.x. 174 Original Article / Özgün Araştırma DOI: 10.5472/MMJ.2011.02013.1 Aggression during Early Childhood: Associated Factors in a Clinical Sample Erken Çocukluk Döneminde Agresyon: Klinik Bir Örneklemde İlişkili Faktörler Özalp EKİNCİ1, Volkan TOPCUOĞLU2, Yasin BEZ 4, Osman SABUNCUOĞLU3, Meral BERKEM3 1Antakya Children’s Hospital, Child Psychiatry Clinic, Hatay, Turkey 2Marmara University, School of Medicine, Department of Psychiatry, İstanbul, Turkey 3Marmara University, School of Medicine, Department of Child and Adolescent Psychiatry, İstanbul, Turkey 4Dicle University, School of Medicine, Department of Psychiatry, Diyarbakır, Turkey Abstract Özet Objective: Early onset aggression is a public health problem. We aimed to investigate the associated factors of aggressive behaviours in preschool children. Amaç: Erken başlangıçlı agresif davranışlar bir halk sağlığı sorunu olarak görülebilir. Bu araştırma okul öncesi dönem çocuklardan oluşan klinik bir örneklemde agresif davranışlarla ilişkili faktörleri incelemeyi amaçlamıştır. Patients and Methods: Seventy two children (aged between 1 and 6) with primary complaints of severe aggressive behaviours by their parents and 72 healthy controls were included in the study. A semi-structured inquiry-form on demographic features, personal and psychiatric characteristics of parents and mother-child relationship patterns were given to the mothers. The Aberrant Behaviour Checklist (ABC) and Beck Depression Inventory (BDI) were given to the mothers. Hastalar ve Yöntem: Temel başvuru şikayeti ebeveynlerin bildirdiği şiddetli agresif davranışlar olan 72 çocuk (1 ile 6 yaş arası) ve kontrol grubu olarak sağlıklı 72 çocuk araştırmaya dahil edildi. Demografik bilgiler, ebeveynlerin kişisel ve psikiyatrik özellikleri ve anne-çocuk ilişkisine odaklanan yarı-yapılandırılmış bir anket annelere uygulandı. Anneler Sorun Davranış Kontrol Listesi’ni (SDKL) ve Beck Depresyon Envanteri’ni (BDE) doldurdu. Results: Parental education levels were lower in the patient group. Parents’ problematic experiences with anger, mothers’ feelings of insufficiency in parenting and marital quarreling were found to be higher in the patient group. The frequency of depressive and/or anxiety symptoms during pregnancy and the postnatal period as well as mothers’ current BDI scores were higher in the patient group. According to a logistic regression analysis, the ABC hyperactivity score, mothers’ feelings of insufficiency in parenting and fathers’ problematic experiences with anger were found to be associated with aggressive behaviours in the patients. Bulgular: Ebeveynlerin eğitim düzeyi hasta grubunda daha düşüktü. Ebeveynlerin öfke kontrolü ile ilgili olumsuz deneyimleri, annenin ebeveynlik ile ilgili yetersizlik hisleri ve ebeveynler arası tartışmalar hasta grubunda daha yüksek sıklıkta bulundu. Annenin hamilelik ve post-natal dönemde depresif ve/veya anksiyete semptomları yaşama sıklığı ve BDE puanları hasta grubunda daha yüksek olarak bulundu. Lojistik regresyon analizine göre, ABC hiperaktivite puanı, annenin ebeveynlik ile ilgili yetersizlik hisleri ve babanın öfke kontrolü ile ilgili olumsuz deneyimleri agresif davranışlarla ilişkili olarak bulundu. Conclusion: Aggression in preschool children is associated with multiple factors. The examination of parental characteristics appears to be especially important in the evaluation of affected children. (Marmara Medical Journal 2011;24:174-80) Key Words: Aggression, Children, Preschool age Sonuç: Okul öncesi çocuklarda agresyon birçok faktörle ilişkilidir. Ebeveynlerin özelliklerinin de incelenmesi olguların değerlendirilmesinde önemli yer tutuyor gibi görünmektedir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:174-80) Anahtar Kelimeler: Agresyon, Çocuklar, Okul öncesi dönem Correspondence to/İletişim: Özalp Ekinci M.D., Antakya Children’s Hospital, Child Psychiatry Clinic, Hatay, Turkey Tel.: +90 422 341 06 60 E-mail: ozalpekinci@yahoo.com Submitted/Başvuru Tarihi: 21.07.2011 Accepted/Kabul Tarihi: 19.09.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. Marmara Medical Journal 2011;24:174-80 Introduction Aggression during infancy and toddlerhood is a public health problem1. Aggressive young children are at risk of harming themselves, family members and peers2,3. Aggression in early childhood may also predict antisocial behaviours during pre-adolescence, adolescence and even in adulthood4-6. The risk factors for high levels of aggression during infancy and toddlerhood have been investigated in a handful of studies. Both child and parent/family related characteristics were found to be associated with aggression in young children7-9. However, most of these studies were conducted in Western countries. Social and/or cultural differences may affect the associated factors of early onset aggression in children. Therefore, these factors also need to be studied in non-western countries. This study aims to identify the child related, parental and family factors of aggressive behaviours during early childhood in Hatay, a city in Southern Turkey. Patients and Methods Patients Children admitted to Antakya Children’s Hospital, Child Psychiatry Clinic with severe aggressive behaviours as primary complaints by their parents were included into the study. Permission for the study was obtained from the Hospital ethics board. The study period lasted from April 2010 to April 2011. The age of the study group was between 1 to 6 year olds. Among the children fulfilling these criteria, those who may have had any developmental delay were evaluated with The Denver Developmental Screening Test (DDST). According to the DDST scores, those with documented developmental delay were excluded. A total number of 102 children were included in the study and 30 of them were excluded because of documented developmental delay. The final sample consisted of 72 children. The control group of the study consisted of 72 children between the ages of 1-6 who were admitted to a paediatric clinic at the same hospital. These children were never admitted to the child psychiatry clinic. For the inclusion into the control group the following question was also asked of the parents: “Does your child frequently exhibit aggressive behaviours at a problematic level (aggressive behaviours which impair/limit your child’s interaction with his/her parents, siblings, other family members, peers, and the family’s social life)?” Children, whose parents answered “No” to this question were included into the study. Instruments A semi-structured inquiry form, developed by the authors, was administered to the mothers. The inquiry form included questions on the following domains: Demographic variables of the children Age and the gender of the children were evaluated. Aggressive behaviours and their subtypes Types of aggressive behaviours in the child were evaluated with following questions: “Aggression to self (self injurious behaviour)”, “destruction of property”, “aggression to mother”, “aggression to siblings” and “aggression to peers”. The questions on these aggressive behaviour types were rated by the following four answers “none”, “rarely”, “occasionally” and “frequently”. Ekinci et al. Aggression during Early Childhood 175 Information on mothers’ characteristics, emotional symptoms during pregnancy and the relationship between mother and child The inquiry form presented to mothers consisted of questions on their personal characteristics including their age, age at pregnancy, education level and working status. The mothers were also asked how they rated their temperament in terms of problematic experiences with anger. Questions on this subject were answered by “never”, “rarely”, “occasionally” and “frequently”. Regarding mothers’ emotional symptoms during pregnancy and postnatal period, the presence of depressive and/or anxiety symptoms were evaluated. Questions on this subject were answered either as “present”, or as “non-present”. Regarding the relationship between mother and child, mothers were asked to what degree they feel themselves insufficient in parenting and to what degree their child is obeying mother’s rules. For the question “To what degree does the mother feel herself insufficient in parenting?”, there were four possible answers: “none”, “mildly”, “moderately” and “highly”. For the question “To what degree does the child obey the mother’s rules?”, there were four possible answers: “never”, “rarely”, “occasionally” and “frequently”. Information on fathers’ characteristics The inquiry form consisted of questions on the fathers’ characteristics including their age, education level and the workings status. The fathers were also asked how they rated their temperament in terms of problematic experiences with anger. Questions on this subject were answered by “never”, “rarely”, “occasionally” and “frequently” Family information The inquiry form consisted of questions on the family including the marital and economic status and people living in the house. In addition, the presence of any problems between mother and father was evaluated with the following question: “Do you frequently have quarrels?”. Aberrant Behaviour Checklist (ABC) The Aberrant Behaviour Checklist (ABC) was developed by Aman et al. in 198510. The checklist has 58 items that are rated on a four-point scale ranging from 0 ("not at all a problem") to 3 ("the problem is severe in degree"). Beside the total score, the items of ABC are scored onto five subscales as follows: (I) Irritability, Agitation, Crying (15 items); (II) Lethargy, Social Withdrawal (16 items); (III) Stereotypic Behaviour (7 items); (IV) Hyperactivity, Noncompliance (16 items); and (V) Inappropriate Speech (4 items). The validity and the reliability of ABC were demonstrated in Turkish children11. ABC was completed by mothers in this study. Beck Depression Inventory (BDI) The BDI is a scale developed by Beck in 1961 for assessing the depression risk and severity of depressive symptoms12. It can be administered to both psychiatric patients and the general population. It is a self-report scale and consists of 21 Likert type items each scored between 0-3. The total score can be obtained simply by adding the scores for all items. The validity and reliability of the Turkish version of the BDI was demonstrated by Hisli in 198913. Statistical Analyses The collected data were analyzed by using the SPSS version 11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL). Demographic variables, scores of 176 Ekinci et al. Aggression during Early Childhood Marmara Medical Journal 2011;24:174-80 the scales, and study variables that are categorical in nature were presented by using descriptive statistics. For the comparison of categorical variables like gender, education level, psychiatric profiles of parents, and marital and economical status of parents a χ2 test was used. Parametric variables were compared between groups by using Student’s t test when the distribution of the compared variable is normal. Normality of the distribution was tested by using the Kolmogorov-Smirnov test. The Mann-Whitney U test was used for the comparison of continuous variables where they were not normally distributed. The Pearson correlation analysis was used in the evaluation of the correlations between study variables. All independent variables, including gender, which showed significant difference between study and control groups have been analyzed by univariate logistic regression analysis to find out possible associated factors, in other words predictors, of agression. Then, the significant variables determined by the univariate analyses were used as covariates in a stepwise logistic regression analysis. In this study, the p value <0.05 and 95% confidence interval (CI) were accepted to be statistically significant. Results The mean age was 4.0±1.4 years in the patient group, and 3.9±1.2 years in the control group. Fifty nine (81.9%) of the patient group was male, while 33 (45.8%) of the controls were male. Table I shows the comparison of demographic findings between the patient and control groups and their families. The male gender was more frequent in the patient group. The parents’ education levels were lower in the patient group and the mothers of patients were less frequently working (Table I). The comparison of variables about aggressive behaviours in the patient group and control group is shown in table II. Aggression to self, destruction of property, aggression to mother, aggression to siblings and aggression to peers were more frequently reported in the patient group. The ABC total and sub-scores were higher in the patient group when compared with the control group (Table II). Table III shows the comparison of parents’ psychiatric profiles and marital status in the patient and control groups. Frequency of depressive and/or anxiety symptoms during pregnancy and the Table I. Demographic findings in the patient and control groups and their families. Age (years) Age of mother (years) Age of mother at pregnancy (years) Patient group n=72 Control group n=72 Statistics (z or χ2) Median (min-max) Median (min-max) (z) P value 4 (1-7) 4 (2-6) -0.656 0.601 28 (18-40) 29 (22-41) -0.495 0.512 24 (16-36) 26.5 (20-35) -1.168 0.243 34.5 (24-57) 32 (28-42) -0.542 0.588 30 (22-53) 30 (25-38) -0.353 0.724 n (%) n (%) χ2 P value Girls 13 (18.1%) 39 (54.2%) Boys 59 (81.9%) 33 (45.8%) 20.348a <0.001 Elementary 33 (45.8%) 28 (38.9%) Secondary 13 (18.1%) 4 (5.6%) High School 20 (27.8%) 28 (38.9%) 6 (8.3%) 12 (16.7%) Age of father (years) Age of father at pregnancy (years) Gender Mother’s education level University a 8.508 0.037 5.857a 0.016 Mother’s employment Employed 7 (9.7%) 18 (25.0%) 65 (90.3%) 54 (75%) Elementary 26 (36.1%) 34 (47.2%) Secondary 15 (20.8%) 5 (6.9%) High School 20 (27.8%) 15 (20.8%) University 11 (15.3%) 18 (25.0%) 68 (94.4%) 72 (100%) 4 (5.6%) 0 Unemployed Father’s education level a 8.471 0.037 4.114a 0.120b Father’s Employment Employed Unemployed ashows the χ2 value b since two of the expected variables are below 5, the Fisher Exact test was used to calculate the p value Ekinci et al. Aggression during Early Childhood Marmara Medical Journal 2011;24:174-80 postnatal period, self reported problematic experiences with anger in parents and the mother’s feelings of insufficiency in parenting were higher in the patient group. The degree of obeying the mother’s rules were lower in the patient group. The Ratio of parents’ frequent quarrels was higher in the patient group. Besides 177 these findings, the BDI scores of mothers were higher in the patient group compared with the control group Table III. The ABC total score was negatively correlated with the fathers’ education (r=-0.29, p<0.05). The ABC irritability score was also negatively correlated with the children’s age, mothers’ age Table II. The comparison of ABC scores in the patient group and control group Patient group n=72 Control group n=72 median (min-max) median (min-max) (z) P value ABC-total 63 (9-130) 14 (0-29) -9.934 <0.001 ABC-irritability 20.9±7.9a 5.0±3.1a 15.92b <0.001 8 (0-31) 1 (0-8) -8.138 <0.001 ABC-lethargy-social withdrawal ABC-stereotypical behaviours ABC-hyperactivity ABC-language problems Statistics 3 (0-17) 0 (0-2) -6.611 <0.001 24.5 (4-46) 3 (0-14) -9.955 <0.001 5 (0-12) 1 (0-6) -7.172 <0.001 ABC: Aberrant Behaviour Checklist a shows mean±standard deviation. b shows t value calculated with Student’s t test. Table III. The comparison of parents’ psychiatric profiles and marital states of the patient group and control group. Patient group n=72 Control group n=72 Not present 23(32.4%) 35 (48.6%) Present 48 (67.6%) 37 (51.4%) Not present 18 (25.0%) 46 (63.9%) Present 54 (75.0%) 26 (36.1%) 6 (8.3%) 22 (30.6%) Rarely-occasionally 50 (69.4%) 41 (56.9%) Frequently 16 (22.2%) 9 (12.5%) 34 (47.2%) 44 (61.1%) Statistics (χ2 or t) p 3.899 0.048 22.050 <0.001 11.993 0.002 13.760 0.001 52.867 <0.001 7.19a <0.001 32.272 <0.001 14.143 <0.001 Depressive and/or anxiety symptoms during pregnancy Depressive and/or anxiety symptoms during postnatal period Problematic experiences with anger in mother Never Does the mother have feelings of insufficiency in parenting? No Mildly-moderately Highly 3 (4.2%) 12 (16.7%) 35 (48.6%) 16 (22.2%) 2 (2.8%) 28 (38.9%) To which degree does the child obey mothers’ rules? Frequently Occasionally 22 (30.6%) 26 (36.1%) Rarely 18 (25.0%) 18 (25.0%) Never 30 (41.7%) 0 15.5±6.4 8.9±4.6 17 (23.6%) 46 (63.9%) 4 (5.6%) 9 (12.5%) 51 (70.8%) 17 (23.6%) No 33 (45.8%) 55 (76.4%) Yes 39 (54.2%) 17 (23.6%) Mothers’ BDI score Problematic experiences with anger in father Never Rarely-occasionally Frequently Do parents frequently have quarrels? a shows the t value. 178 Ekinci et al. Aggression during Early Childhood Marmara Medical Journal 2011;24:174-80 Table IV. Odd’s ratios for different variables determined by binary logistic regression analysis (A). The variables which have statistical significance lower than 0.05 in univariate logistic regression analysis are included in stepwise logistic regression analysis as adjusted by other variables (B). “R” is reference for the calculation of Odd’s ratio. Variables Characteristics Odd’s A 95% CI B* 95% CI Odd’s Ratio Lower Upper p Gender Girls Boys R 5.364 2.512 11.453 0.001 Mother’s education Elementary Secondary High University R 2.758 0.606 0.424 0.807 0.282 0.141 9.421 1.300 1.277 0.106 0.199 0.127 Mother’s employment Employed Unemployed R 3.095 1.203 7.961 0.019 Father’s education Elementary Secondary High University R 3.923 1.744 0.799 1.263 0.751 0.323 12.189 4.047 1.980 0.018 0.196 0.628 Father’s employment Employed Unemployed ABC-total ABC-irritability ABC-lethargy-social wthdrawal ABC-stereotypical behavior ABC-hyperactivity ABC-language problem R NA 1.264 1.780 1.596 2.193 1.649 1.939 NA 1.141 1.405 1.365 1.591 1.353 1.557 NA 1.402 2.253 1.866 3.022 2.011 2.414 NA 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 Depression/anxiety in pregnancy Not present Present R 1.974 1.001 3.892 0.050 Postnatal depression/anxiety Not present Present R 5.308 2.588 10.885 0.001 Difficulty of mother in anger control Never Rarely-occasionally Frequently R 4.472 6.519 1.657 1.930 12.066 22.020 0.003 0.003 Feelings of insufficiency in mothering None Mild-moderate Strong R 0.324 2.831 R 0.085 1.348 1.238 5.944 0.099 0.006 Does the child obey mother’s rules? Frequently Occasionally Rarely Never Mother’s BDI score R 11.846 14.000 NA 1.238 2.532 2.894 NA 1.145 55.413 67.719 NA 1.339 0.002 0.001 NA 0.001 Difficulty of father in anger control Never Rarely-occasionally Frequently R 1.233 8.118 R 0.327 3.716 4.424 17.735 0.781 0.001 Do parents frequently have querrals? No Yes R 3.824 1.871 7.813 0.001 *Nagelkerke R2 for stepwise logistic regression is 0.953, * NA: Not applicable, ABC: Abberant Behaviour Checklist Ratio Lower Upper p 2.443 1.342 4.446 0.003 0.123 2.665 0.018 0.202 0.503 35.188 0.037 0.457 0.461 28.259 0.010 1.984 40.313 39.582 0.461 0.026 Marmara Medical Journal 2011;24:174-80 and fathers’ educational level (r=-0.25, p<0.05; r=-0.40, p<0.01; r=-0.29, p<0.05, in order). Univariate logistic regression analyses were run for each of the study variables that showed a significant difference between the patient group and the control group. In all of these analyses the dependent variable was set as “being in the patient group” or in other words having aggression during early childhood. Odd’s ratio, 95% CI, and p value for these analyses are presented in Table IV. Then, the variables which had statistical significance were introduced to a stepwise logistic regression analysis. According to this model, the ABC hyperactivity score, feelings of insuffiency of the mother, and difficulty in anger control observed in the father were significantly associated with aggression during the childhood period. This model explained 95% of the variance (Table IV). Discussion The available research on early onset aggressive behaviours in children is mainly limited to studies based on community samples. Comprehensive clinical studies including samples from non-Western countries and cultures are lacking. In the available studies regarding early onset aggression, child related, demographic, parental and familial factors have been studied. We aimed to investigate the associated factors of aggressive behaviours during early childhood in a clinical sample. As might be expected, all of the sub-domains on aggressive behaviours and the ABC total and sub-scores were higher in the patient group when compared with the control group. In the current study, regarding the demographic findings, there were significant differences between the patient and control groups and their families. The male gender was more frequent in the patient group. Previous studies also linked male gender with early onset aggressive behaviours1,9,14-16. Regarding the parental and familial variables, both mothers’ and fathers’ education levels were lower in the patient group and the mothers of the patient group were less frequently working. In the patient group, the ABC irritability score was negatively correlated with the childrens’ age, mothers’ age and fathers’ education level. The mothers’ lower education level was found to be associated with aggressive behaviours in children in previous studies done in the community7,9. Some studies found a link between mothers’ younger age and high levels of aggressive behaviours in the children1,7,17. It was suggested that women who start having children at an earlier age than average cannot help their children to regulate their physically aggressive behaviours. The frequency of self reported level of anger of parents and BDI scores of mothers were higher in the patient group. The association between parental aggressive attitudes and violent behaviour in children has been reported previously18,19. The mothers’ past or present antisocial behaviours were found to be associated with physical aggression in the early childhood of the children1,20,21. The effect of maternal depression on child behavioural problems and psychopathology has been well established before. Our findings, in concordance with previous studies have shown an association between aggressive behaviours in children and depression in mothers22-24. In her review, Reebye Ekinci et al. Aggression during Early Childhood 179 suggested that the combination of a depressed mother’s emotional unavailability and focusing negative attention on undesirable behaviour in the children are all associated with aggression19. Studies have shown that if a woman is anxious and/or depressed during pregnancy, her child is substantially more likely to have psychiatric problems25. In the present study, the frequency of depressive and/or anxiety symptoms during pregnancy and postnatal period were higher in the patient group compared with the control group. Previous studies also showed a correlation between mothers’ emotional symptoms at pregnancy and their children’s irritability and externalizing behaviour problems26,27. In this study, there were significant differences regarding the mother-child relationship between the patient and control groups. The degree of obeying the mother’s rules were lower in the patient group. Besides this, mothers’ feelings of insufficiency in parenting were higher in the patient group. Our data support earlier reports in the literature. Hostile and/or ineffective parenting strategies9,28, less involved parenting29, and harsh parenting25,28 were found to be linked with aggressive behaviours in early childhood. The child’s uncontrolled temperament was also shown to be associated with early onset aggressive behaviours25. The ratio of parents’ frequent quarrels was higher in the patient group. Previous studies have shown an association between problematic parent relations and aggressive behaviours in the children19. Tremblay et al.1 found that the children of parents who have serious problems as a couple, also have a high risk of not learning to regulate physical aggression. In a study by Barker and Maughan25, partner cruelty to the mother was found to be a predictor of early onset persistent aggressive behaviours in the children. Feldman et al.30 also showed marital hostility as a risk factor for children’s aggressive behaviours. In the present study, in addition to the above mentioned comparative analysis between the patient and control groups, stepwise logistic regression analysis was also performed. The ABC hyperactivity score, the mothers’ feelings of insufficiency in parenting and the fathers’ problematic experiences with anger were found to be significantly associated with aggressive behaviours. In a previous study, kindergarten children displaying high levels of hyperactivity were found to be at high risk of aggressive behaviors7. For the interpretation of the association between parental characteristics and aggression in children, the possible cause-consequence relation must be taken into account. It may be proposed that both mothers’ feelings of insufficiency in parenting and fathers’ problematic experiences with anger may impair their parenting practices. Negative parenting, in turn, may present a precursor for temperamental problems and aggression in children. On the other hand, negative parenting attitudes may also reflect a response to the persistent uncontrolled aggressive behaviours of the child25. Future research is needed to clarify the bidirectional relation between children’s aggressive behaviours and parental characteristics. The main limitations of the present study are the selection of sample and control groups. Since only the children who have a clinical suspicion of developmental delay were evaluated with Denver Developmental Screening Test some of the children with a developmental delay may have been missed and mistakenly 180 Ekinci et al. Aggression during Early Childhood included in the patient group. Regarding the selection of the control group, although the parents were asked an inclusion question confirming that the children did not have frequently exhibited aggressive behavior at a problematic level, these children were from the pediatric outpatient clinic and still may have problematic behaviours to a degree. Another limitation is the lack of a structured psychiatric interview of the patients. Therefore, this study cannot give any idea about the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM IV) diagnoses of the patients. A similar limitation also must be considered for the control group. Since the medical history of these children were not reviewed in the study, the possible association of this variable is also unknown. Conclusion Early-onset aggression, when it causes impairment, appears to be a predictor of life time aggressive behaviours, criminality and related public health concern. In concordance with results of previous studies, our findings in Hatay, from a city of a non-western country, showed that similar factors are associated with aggressive behaviours of preschool children there. The evaluation of parental characteristics and family functioning of these children might be important for their management and treatment formulation. References 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Tremblay RE, Nagin DS, Séguin JR, et al. Physical aggression during early childhood: trajectories and predictors. Pediatrics 2004;114:43-50. doi:10.1542/peds.114.1.e43 Fergusson DM, Horwood LJ. Early conduct problems and later life opportunities. J Child Psychol Psychiatry 1998;39:1097-108. doi:10.1111/1469-7610.00414 Kokko K, Pulkkinen L. Aggression in childhood and long-term unemployment in adulthood: a cycle of maladaptation and some protective factors. Dev Psychol 2000;36:463–72. doi:10.1037//00121649.36.4.463 Broidy LM, Nagin DS, Tremblay RE, et al. Developmental trajectories of childhood disruptive behaviors and adolescent delinquency: a six-site, cross-national study. Dev Psychol 2003;39:222–45. doi:10.1037//0012-1649.39.2.222 McCord J, Widom CS, Crowell NE, (editors). Juvenile Crime, Juvenile Justice. Washington, DC: National Academy Press, 2001. Reiss AJ, Roth JA, (editors). Understanding and Preventing Violence. Washington, DC: National Academy Press, 1993. Nagin DS, Tremblay RE. Parental and early childhood predictors of persistent physical aggression in boys from kindergarten to high school. Arch Gen Psychiatry 2001;58:389-94. doi:10.1001/archpsyc.58.4.389 Juby H, Farrington DP. Disentangling the link between disrupted families and delinquency. Br J Criminol 2001;41:22–40. doi:10.1093/bjc/41.1.22 Côté SM, Vaillancourt T, LeBlanc JC, Nagin DS, Tremblay RE. The development of physical aggression from toddlerhood to pre-adolescence: a nation wide longitudinal study of Canadian children. Abnorm Child Psychol 2006;34:71-85. doi:10.1007/s10802-005-9001-z Marmara Medical Journal 2011;24:174-80 10. Aman MG, Singh NN, Stewart AW, Field CJ. The aberrant behavior checklist: a behavior rating scale for the assessment of treatment effects. Am J Ment Defic 1985;89:485-91. 11. Karabekiroglu K, Aman MG. Validity of the aberrant behavior checklist in a clinical sample of toddlers. Child Psychiatry Hum Dev 2009;40:99-110. doi:10.1007/s10578-008-0108-7 12. Beck AT. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961;4:561-71. 13. Hisli N. Validity and reliability of Beck Depression Inventory in university students. Turk Psikol Derg 1989;7:3-13. 14. Tremblay RE, Japel C, Pe´russe D, et al. The search for the age of “onset” of physical aggression: Rousseau and Bandura revisited. Crim Behav Ment Health 1999;9:8–23. doi:10.1002/cbm.288 15. Cairns RB, Cairns BD, Neckerman HJ, Ferguson LL, Garie´py JL. Growth and aggression: 1. childhood to early adolescence. Dev Psychol 1989;25:320–30. 16. Crick NR, Casas JF, Mosher M. Relational and overt aggression in preschool. Dev Psychol 1997;33:579–88. doi:10.1037//00121649.33.4.579 17. Kupersmidt JB, Briesler PC, DeRosier ME, Patterson CJ, Davis PW. Childhood aggression and peer relations in the context of family and neighborhood factors. Child Dev 1995;66:360-37. doi:10.2307/1131583 18. Hawkins JD, Herrenkohl TL, Farrington DP, Brewer D, Catalano RF, Harachi TW. A review of predictors of youth violence. In: Loeber R, Farrington DP, editors. Serious and Violent Juvenile Offenders: Risk Factors and Successful Interventions. Thousand Oaks: CA: Sage, 1998:106-46. 19. Reebye P. Aggression during early years - infancy and preschool. Can Child Adolesc Psychiatr Rev 2005;14:16-20. 20. Rowe DC, Farrington DP. The familial transmission of criminal convictions. Criminology 1997;35:177–201. doi:10.1111/j.1745-9125.1997.tb00874.x 21. Robins LN, West PA, Herjanic BL. Arrest and delinquency in two generations: a study of black urban families and their children. J Child Psychol Psychiatry 1975;16:125–40. doi:10.1111/j.1469-7610.1975.tb01262.x 22. Webster-Stratton C, Hammond M. Maternal depression and its relationship to life stress, perceptions of child behavior problems, parenting behaviours, and child conduct problems. J Abnorm Child Psychol 1988;16: 299-315. doi:10.1007/BF00913802 23. Webster-Stratton C, Herbert M. Strategies for helping parents of children with conduct disorders. Prog Behav Modif 1994;29:121-42. 24. Nomura Y, Chemtob CM. Effect of maternal psychopathology on behavioral problems in preschool children exposed to terrorism: use of generalized estimating equations to integrate multiple informant reports. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:531-9. doi:10.1001/archpediatrics. 2009.51 25. Barker ED, Maughan B. Differentiating early-onset persistent versus childhood-limited conduct problem youth. Am J Psychiatry 2009;166:900-8. doi:10.1176/appi.ajp.2009.08121770 26. Talge NM, Neal C, Glover V. Antenatal maternal stress and long-term effects on child neurodevelopment: How and why? J Child Psychol Psychiatry 2007;48:245–61. doi:10.1111/j.1469-7610.2006.01714.x 27. Weinstock M. The long-term behavioural consequences of prenatal stress. Neurosci Biobehav Rev 2008;32:1073–86. doi:10.1016/j. neubiorev. 2008.03.002 28. Shaw DS, Bell RQ, Gilliom R. A truly early starter model of antisocial behavior. Clin Child Fam Psychol Rev 2000;3:155-72. 29. NICHD Early Child Care Research Network. Trajectories of physical aggression from toddlerhood to middle childhood. Monographs of the Society for Research in Child Development. 2004; Serial No. 278:69, 4. 30. Feldman R, Masalha S, Derdikman-Eiron R. Conflict resolution in the parent-child, marital, and peer contexts and children's aggression in the peer group: a process-oriented cultural perspective. Dev Psychol 2010;46:310-25. doi:10.1037/a0018286 181 Original Article / Özgün Araştırma DOI: 10.5472/MMJ.2011.02155.1 Patients’ Motivation about Clinical Trials: A Local Perspective from Turkey Türkiye'de Hastaların Klinik İlaç Araştırmaları Hakkındaki Görüşleri Hakan TABAN1, Osman Görkem MURATOĞLU1, Bulut GÜÇ 1, Abdurahim HAJYOUSSEF1, Atila KARAALP2 1Marmara University School of Medicine Istanbul, Turkey 2Marmara University School of Medicine, Department of Pharmacology, Istanbul, Turkey Abstract Özet Objective: To investigate attitudes concerning clinical trials amongst potential Turkish research participants. Patients and Methods: This is a survey of 504 Turkish patients who applied to 4 research and education hospitals in Istanbul, Turkey in March and April 2008. Attitudes and knowledge of the patients concerning clinical trials were measured. Results: Of the 504 patients, 62.3% were male and the mean ± SD age was 36.8±14.0 years. Most of the respondents (88.3%) believed that the new drugs should not be used directly on human beings without being tested on human subjects and 52.2% thought that clinical trials were being performed in Turkey. 97.8% of the patients believed that new drugs should be developed, 71.4% specified that the new drugs should be tested on human subjects durring the research period, 84.5% mentioned that apart from clinical trials they could not use a drug that had never been tested on human beings. Only 28.6% of the respondents believed that clinical trials could be performed on healthy human subjects. The educational status was an affecting factor for the patients’ attitudes toward clinical trials. Only 7 (1.4%) patients in the survey participated in a clinical trial previously, but 33.7% of the survey group indicates that they may agree with participating in a clinical trial. Conclusion: This survey presents first and valuable information about Turkish patients’ attitudes for clinical trials. The results of this survey provide an understanding of Turkish patients’ motivations, and supply information concerning recruitment and retention strategies. (Marmara Medical Journal 2011;24:181-6) Key Words: Clinical phase studies, Patient motivation, Patient participation, Recruitment strategies, Turkey. Amaç: Bu araştırmada Türk katılımcıların klinik çalışmalar hakkında tutum ve görüşlerinin ortaya konulması amaçlanmıştır. Hastalar ve Yöntem: Türkiye'de 4 eğitim ve araştırma hastanesinde 504 hastaya uygulanan bu anket çalışmasında hastaların klinik çalışmalar hakkında tutum ve görüşleri sorulmuştur. Bulgular: Beş yüz dört hastanın ortalama yaşları 36,8±14,0 ve %62,3'ü erkek idi. Katılımcıların çoğunluğu (%88,3) yeni ilaçların insan denekler üzerinde denenmeden doğrudan insan üzerinde kullanılmaması gerektiğine ve %52,2'si Türkiye'de klinik araştırmaların yapıldığına inanıyordu. Ayrıca, hastaların %97,8'i yeni ilaçların geliştirilmesi gerektiğini düşünürken %71,4'ü geliştirilme basamaklarında insanlar üzerinde denenmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Hastaların % 84,5'i insan üzerinde denenmemiş hiç bir ilacı kullanmayacaklarını ve %28,6'sı klinik araştırmaların sağlıklı bireylerde de yapılabileceğini belirtmişlerdir. Bu araştırmada hastaların eğitim durumunun, klinik çalışmalar hakkındaki görüş ve tutumlarını etkileyen bir faktör olduğu tespit edilmiştir. Ankette sadece 7 (%1,4) hasta daha önce bir klinik çalışmaya katılmıştır. Türk hastaların %33,7'si teklif edilmesi halinde bir klinik araştırmaya katılmayı kabul edebileceğini belirtmiştir. Sonuç: Bu araştırmanın sonuçları, ilk defa Türk hastaların klinik ilaç araştırmaları hakkındaki görüş ve tutumlarını ortaya koyarak klinik araştırmaların tüm taraflarına önemli bilgiler sağlamaktadır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:181-6) Anahtar Kelimeler: Klinik faz araştırmaları, Hastaların tutumu, Hasta katılımı, Hasta alım stratejileri, Türkiye. Introduction Clinical research is necessary for new drug development and human subjects are enrolled at different phases of clinical trials (CT). Participation of the patients in CT is one of the main problems for investigators1. Finalization of the CT needs more time than before and the participation of the eligible patients is relatively low2. Besides, international pharmaceutical industry forces the Correspondence to/İletişim: Atila Karaalp MD, Marmara University School of Medicine, Department of Pharmacology, Tıbbiye Cad. No: 49, İstanbul, Turkey Phone: +90 216 349 28 16 Fax: +90 216 347 55 94 E-mail: akaraalp@yahoo.com Submitted/Başvuru Tarihi: 08.08.2011 Accepted/Kabul Tarihi: 16.09.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. 182 Taban et al. Patients’ Motivation about Clinical Trials reduction of the duration and costs of CT, so developing countries such as India, Brazil, Argentina and Turkey are becoming more attractive to sponsor companies3. Although the patient potential of the investigation site is crucial in the planning period of CT, there are few data about volunteer potential all around the world but no data is available from Turkey1,4-5. Despite the lack of data about patient participation in CT, international and local media have a negative impact on the community for participating in CT6,7. Clinical trials are being performed in Turkey under international and local regulations since 19938. According to updated regulations in 2008 and 2011 CT can be carried out in university and State education and research hospitals8. Turkey has a big population of 73.722.988, where Istanbul city population is the biggest (13.255.685) according to the polls of December 31 20109. There are 111.211 active medical doctors and 1191 hospitals all around the country10. Eight Marmara Medical Journal 2011;24:181-6 hundred and eighty three CTs are being performed (both recruiting and non-recruiting) at the time of this article was written11. In brief, there is a good potential in Turkey for CT but knowledge concerning patient attitude for participation is lacking. In this study, the attitudes of Turkish patients’ to participation in a CT and identification of the factors influencing their attitude were investigated. Identification of the reasons behind Turkish patients’ participation in CT will clarify the recruitment strategies. A questionnaire-survey was carried out on patients attending the out-patient clinics of 4 (3 State education and research and 1 university) hospitals in Istanbul. Patients and Methods In this research, a question survey technique with a questionnaire form consisting of 28 questions (27 closed and 1 open ended questions) was performed (Table I). The study was approved from Table I. Survey questions 1. What is your name? (the name was used to address the patient during the survey, no identification data was saved) 2. What is your age? 3. Gender 4. Which is the last school you graduated from? 5. Do you have any information about clinical drug trials? 6. Can the drugs be used directly on human beings after preclinical trials without being tested on human subjects? 7. According to you how many human subjects are enrolled in clinical trials? 8. In which countries do you believe clinical trials are being performed? 9. Do you think CT are being performed on volunteers in Turkey? 10. Do you think that CT can be performed on healthy human subjects? 11. Which do you prefer? The drugs tested on Turkish subjects in the development period or the drugs tested on other nations’ subjects in the development period? 12. What do you think about the safety of patients enrolled to clinical trials? 13. Apart from clinical trials, do you prefer to use a drug that has never been tested on human beings? 14. Apart from clinical trials, do you prefer any of your relatives using a drug that has never been tested on human beings? 15. Have you ever participated in a clinical trial? 16. Was informed consent given in the clinical trial that you participated in? 17. Did you read and understand fully the informed consent? 18. Did you have enough time to ask any of the questions in your mind to your physician? 19. Did your physician satisfy you concerning all of your questions and hesitations? 20. Have any of your relatives ever participated in a clinical trial? 21. Was informed consent given in the clinical trial that your relatives participated in? 22. Did your relatives read and understand fully the informed consent? 23. Did your relatives have enough time to ask any of the questions in their mind to their physician? 24. According to you, should the new drugs be developed? 25. Should the new drugs be tested on human beings in the development period? 26. Would you participate in a CT if your doctor asked you to? 27. Do you want your relatives to participate in a CT if their doctor asked them to? 28. According to you which of the following is/are the reason(s) of a person who participated in a clinical trial? A. Benefit from a better treatment for his/her disease. B. Having easier access to new treatments for his/her existing disease. C. To obtain his/her medications without any charge. D. For contribution of the development of science and medicine. E. Helping other people suffering from the same disease. F. He/she is interested in clinical trials or medicine. G. Finding treatment for a terminal or severe disease. H. Because the person had no other treatment option. I. Because his/her physician recommended participation in clinical research. J. He/she had information about the clinical trial. Taban et al. Patients’ Motivation about Clinical Trials Marmara Medical Journal 2011;24:181-6 each local ethics committee where the survey was performed. The questionnaires were filled by pollsters (Marmara University Medical School students) according to patients’ answers by face to face interview in the out-patient clinics of 4 education and research hospitals in Istanbul (one university hospital: Marmara University Hospital and three State education and research hospital: Kartal Lütfi Kırdar, Haydarpaşa Numune, Zeynep Kamil) in March and April 2008. Primary inclusion criteria were the ability and willingness of patients to participate where there was no specific exclusion criteria. There was a question in the beginning of the questionnaire (question #5 in Table I) asking if the patients’ had information about clinical drug trials. If the patient responded “No” to this question, the pollsters gave brief information about CT, being careful not to affect the patients’ answers for further questions. The survey procedure took approximately 5 to 10 minutes to complete for each patient. The survey addressed 5 specific topics: (1) basic demographic information, (2) information from patients about their knowledge for CT (3) patients’ previous participation to and their experience about CT, (4) attitudes of patients about participating in CT, (5) preferences of patients about the recruitment strategies of CT. No personal identification data were recorded. All questionnaires (511) were examined for missing information and any questions that had not been answered were not included7 in the analysis. Obtained data from the study was analyzed by The Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, version 11.0) software (using frequency and chi-square test) and P<0.05 was considered statistically significant. Parametric data are presented as ±standard deviation (SD). Categorical data are expressed as numbers and percentages (of the total number) for summarizing the data. Table II. Basic characteristics of the patients in the survey* Age (y) mean ± SD ≤ 25 26-50 51-75 ≥ 76 Total Sex Male Female School qualifications Primary and Elementary School High School and University 36.8 ± 14.0 (15-83) 121 (24.0) 287 (56.9) 92 (18.3) 4 (0.8) 504 (100) 314 (62.3) 190 (37.7) 197 (39.1) 307 (60.9) *Values are numbers (percentages). 183 Results The study was completed by 504 patients in a two month period. The gender of the patients in the survey group was 314 (62.3%) male and 190 (37.7%) female. The mean ± SD age of the patients was 36.8±14.0 years (range, 15-83 years). Basic characteristics of the survey group are given in Table II. Most of the patients (445 [88.3%]) believed that the drugs should not be used directly on human beings after preclinical trials without being tested on human subjects, where 38 (7.5%) of the survey group mentioned that the drugs can be used on human beings directly after preclinical trials without being tested on human subjects, and 21 (4.2%) patients had no idea about this question (#6). The responses of the patients to the questions; (#9) “Do you think that CT are being performed in Turkey?”; (#10) “Do you think that CT can be performed on healthy human subjects”; (#24) “Should new drugs be developed?”; and (#25) “Should the new drugs be tested on human subjects in the development period?” can be found in Table III. Almost all of the respondents (497 [98.6%]) had never been in a CT, only 7 (1.4%) patients had attended a CT previously (question # 15 in Table III). All of these 7 patients mentioned that they had filled informed consent before the CT they attended, and they had enough time to understand and evaluate the risks and benefits of the CT. Also all of them mentioned that they had asked their doctor all the questions they wanted before signing the informed consent. There was a similar question (#20) to question number 15 asking if their relatives had attended a CT before and 15 respondents (3%) indicated that at least one of their relatives had attended a CT before, where most of them (454 [90.1%]) answered “No” to this question and 35 (6.9%) had no idea about the question. Of the 504 patients, 226 (44.8%) mentioned that they would prefer the drugs tested on Turkish subjects in the development period if they had the chance to choose, where 156 (30.95%) preferred the drugs tested on other nations, and 122 (24.2%) patients had no idea or mentioned that “does not make any difference”. Answers of the question (#12) asking their beliefs about safety of CT showed that nearly half of the patients (264 [52.4%]) believed that the CT were not safe, where 212 (42.1%) patients thought that CT were safe (moderate to perfect), and 28 patients (5.6%) had no idea about the question. Fifty two of the respondents (10.3%) indicated that apart from CT they could use a drug that had never been tested on human beings, and 16 patients (3.2%) could use the drug as an ultimate Table III. Responses of the patients’ to survey questions (question numbers 9, 10, 15, 24 and 25)* Yes No No idea #9. Do you think that CT are being performed in Turkey? 263 (52.2) 171 (33.9) 70 (13.9) #10. Do you think that CT can be performed on healthy human subjects? 144 (28.6) 341 (67.7) 19 (3.8) 7 (1.4) 497 (98.6) - #15. Did you ever participate in a CT? # 20. Have any of your relatives ever participated in a clinical trial? 15 (3.0) 454 (90.1) 35 (6.9) #24. Should new drugs be developed? 493 (97.8) 9 (1.8) 2 (0.4) #25. Should the new drugs be tested on human subjects in the development period? 360 (71.4) 120 (23.8) 24 (2.2) *Values are numbers (percentages). 184 Taban et al. Patients’ Motivation about Clinical Trials Marmara Medical Journal 2011;24:181-6 Table IV. Responses of the patients’ to survey questions (question numbers 26 and 27)* Yes ultimate remedy No No idea As an #26. Would you participate in a CT if your doctor asked you to? 170 (33.7) 294 (58.3) 29 (5.8) 11 (2.2) #27. Do you want your relatives to participate in a CT if their doctor asked them to? 128 (25.4) 311 (61.7) 58 (11.5) 7 (1.4) *Values are numbers (percentages). Table V. Comparison of the responses by the patients’ gender to survey questions 9, 10, 24 and 25*. Gender Yes No No idea Question #9: Do you think CT are being performed on volunteers in Turkey? Male Female Total 156 (31.0) 107 (24.2) 263 (52.2) 118 (23.4) 53 (10.5) 171 (33.9) 40 (7.9) 30 (6.0) 70 (13.9) Question #10: Can the CT be performed on healthy volunteers? Male Female Total 98 (19.4) 46 (9.1) 144 (28.6) 210 (41.7) 131 (26.0)** 341 (67.7) 6 (1.2) 13 (2.6) 19 (3.8) Question #24: According to you, should the new drugs be developed? Male Female Total 305 (60.5) 188 (37.3) 493 (97.8) 8 (1.6) 1 (0.2) 9 (1.8) 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4) Question #25: Should the new drugs be tested on human beings in the development period? Male Female Total 219 (43.5) 141 (28.0) 360 (71.4) 82 (16.3) 38 (7.5) 120 (23.8) 13 (2.6) 11 (2.2) 24 (4.8) *Values are numbers (percentages). ** p<0.05 when compared with the ratio of the answers of male gender. Table VI. Comparison of the responses by the patients’ gender to survey questions 26 and 27*. Gender Yes No No idea As an ultimate remedy Question #26: Would you participate in a CT if your doctor asked you to? Male 109 (21.6) 186 (36.9) 13 (2.6) 6 (1.2) Female 61 (12.1) 108 (21.4) 16 (3.2) 5 (1.0) Total 170 (33.7) 294 (58.3) 29 (5.8) 11 (2.2) Question #26: Do you want your relatives participate to a CT if their doctor asked them to? Male 75 (14.9) 200 (39.7) 33 (6.5) 6 (1.2) Female 53 (10.5) 111 (22.0) 25 (5.0) 1 (0.2) Total 128 (25.4) 311 (61.7) 58 (11.5) 7 (1.4) *Values are numbers (percentages). remedy. Most of the patients (425 [84.5%]) responded “No” to this question (#13), where 16 (2.2%) had no idea. Responses to a similar question to #13 -apart from CT do you want your relatives use a drug that had never been tested on human beings- (question #14) most of the patients 453 (89.9%) indicated “No”, where 29 (5.8%) said “Yes” or 9 (1.8%) “As an ultimate remedy”. Thirteen patients (2.6%) had no idea about this question. The answers of the patients’ for the question (#26) “Do you participate in a CT if your doctor offered” and a similar question (#27) “Do you want your relatives participate in a CT if their doctor offered them to?” are given in Table IV. Comparison of the answers by the respondents’ genders to the question numbers 9. 10, 24 and 25, are given in the Table V and question numbers 26 and 27 are given in the Table VI. Taban et al. Patients’ Motivation about Clinical Trials Marmara Medical Journal 2011;24:181-6 185 Table VII. Comparison of the responses by the patients’ education status to survey questions 9, 10, 24 and 25*. School qualifications Yes No No idea Question #9: Do you think CT are being performed on volunteers in Turkey? Primary and Elementary School 104 (20.6) 62 (12.3) 31 (6.2) High School and University 159 (31.5) 109 (21.6) 39 (7.7) 263 (52.2) 171 (33.9) 70 (13.9) Total Question #10: Can the CT be performed on healthy volunteers? Primary and Elementary School High School and University 43 (8.5) 147 (29.2) 7 (1.42) 101 (20.0)** 194 (38.5) 12 (2.4) 144 (28.6) 341 (67.7) 19 (3.8) Total Question #24: According to you, should the new drugs be developed? Primary and Elementary School 194 (38.5) 3 (0.6) 0 (0.0) High School and University 299 (59.3) 6 (1.2) 2 (0.4) Total 493 (97.8) 9 (1.8) 2 (0.4) Question #25: Should the new drugs be tested on human beings in the development period? Primary and Elementary School High School and University 121 (24.0) 61 (12.1) 15 (3.0) 239 (47.4)*** 59 (11.7) 9 (1.8) 360 (71.4) 120 (23.8) 24 (4.8) Total *Values are numbers (percentages). ** p<0.05 when compared with the ratio of the answers of primary & elementary school graduates. *** p<0.001 when compared with the ratio of the answers of primary & elementary school graduates. Table VIII. Comparison of the responses by the patients’ education status survey questions 26 and 27*. School qualifications Yes No No idea As an ultimate remedy Question #26: Would you participate in a CT if your doctor asked you to? Primary and Elementary School 71 (14.1) 111 (22.0) 12 (2.4) 3 (0.6) High School and University 99 (19.6) 183 (36.3) 17 (3.4) 8 (1.6) Total 170 (33.7) 294 (58.3) 29 (5.8) 11 (2.2) Question #26: Do you want your relatives participate in a CT if their doctor asked them to? Primary and Elementary School 62 (12.3) 108 (21.4) 25 (5.0) 2 (0.4) High School University 66 (13.1) 203 (40.3)** 33 (6.5) 5 (1.0) Total 128 (25.4) 311 (61.7) 58 (11.5) 7 (1.4) *Values are numbers (percentages). ** p<0.001 when compared with the ratio of the answers of primary & elementary school graduates. Comparison of the answers by the respondents’ education status to the question numbers 9, 10, 24, and 25, are given in the Table VII and question numbers 26 and 27 are given in the Table VIII. “According to you which of the following is/are the reason(s) for a person who participated in a clinical trial?” was the last question (#28) of the survey and the patients could choose one or more options as answer. The most (240 [47.6% of the patients mentioned]) chosen option was “Because of the person had no other choice”. Other options that were chosen significantly were “Benefit from a better treatment for his/her disease” (232 [46.0%]); “Finding a treatment of a terminal or severe disease” (232 [46.0%]); “Having easier access to new treatments for his/her existing disease” (205 [40.7%]); “For contribution of the development of science and medicine” (203 [40.3%]); “Helping to other people suffering from the same disease” (172 [34.1%]); “To obtain his/her medications without any charge” (148 [29.4%]); “Because his/her physician recommended participation in clinical research” (127 [25.2%]). Discussion Clinical trials are necessary for new drug development and eventually for human health and almost all (97.8%) Turkish patients in this survey believed that new drugs should be developed. The knowledge of patients’ about CT was not much and generally the community did not lean towards CT because of the negative impact of the news in the written and visual media6,7. Inspite of the negative impact of media it is surprising that one third (33.7%) of the 186 Taban et al. Patients’ Motivation about Clinical Trials patients’ in this survey indicated that they might participate in a CT if their physician asked them to. This data is slightly over a similar survey performed in Germany (25% willingness to participate)5. The awareness of the survey group about performance of CT in Turkey is well (52.2%) and over two thirds of the group (71.4%) believe that new drugs should be tested on human subjects in drug development. Also most of the patients’ (88.3%) believe that the drugs should not be used directly on human beings after preclinical trials without being tested on human subjects. These data suggests that Turkish patients’ knowledge and consciousness is sufficient concerning CT. The patients and their relatives’ prior attendance of a CT is less (4.4%) and this is due to the fact that Turkey is an emerging country in the clinical trial field, but the author thinks more patients will participate in CT in future because of the increasing trend in CT being performed in Turkey11. All of the 22 patients (and their relatives) that previously participated in a CT had filled informed consent and the time given for the informed consent was enough for them and also all of them indicated that they had chance to ask all of their questions they wanted to about CT they participated in. Despite the number being small, this data shows that CT are being performed in Turkey in accordance with international and local regulations and ethical rules. Almost half of the patients (44.8%) in this survey mentioned that they would prefer the drugs tested on Turkish subjects in the development period if they had the chance to choose. This is another awareness of Turkish patients about drug development and rational use of drugs. This might be because of the impact of genetic differences in the drug effects and Turkish patients prefer the drugs tested on Turkish subjects in the development period. Also the result of the answers of the Turkish respondents (84.5% answered “No”) for the question (#13) “Apart from clinical trials, do you prefer to use a drug that had never been tested on human beings?” shows another consciousness about rational drug use. Education is another factor affecting Turkish patients’ attitude toward CT when data in the Table VII are considered, education level correlates with the awareness of the CT. On the other hand the effect of education level does not affect respondents’ participation in CT even if it becomes the reverse in the responses of their opinion about their relatives’ participation in CT. Turkish patients in this survey believe that having no other treatment choice was the main reason for a person participating in a clinical trial. This may be due to the respondents’ protecting themselves from the obscureness and potential dangers of the CT, and they may agree to participate in a clinical trial when they are in rigorous difficulty. Besides this, Turkish patients also believe that getting the advantage of a better treatment, having easier access to new treatments and contributing to the development of science and medicine may be the reasons for a person’s participating in a clinical trial. All of these data demonstrate that Turkish patients’ attitude towards CT is good, but this survey was performed only in Istanbul and the attitudes of the patients’ living in other cities Marmara Medical Journal 2011;24:181-6 should also be analyzed. In addition, the condition of Turkish patients recruited to CT and their attitudes ought to be investigated. The position, situation and the feelings of the Turkish researchers’ should also be investigated. Conclusion This survey presents first and valuable information about Turkish patients’ attitudes concerning CT. One third of the patients willing to participate in a clinical trial in this survey is the most significant result. The results of this survey also provide an understanding of Turkish patients’ motivations and information concerning the recruitment and retention strategies. In conclusion, Turkey has a rich potential for CT with regulations, hospitals, physicians, population and finally with the patients’ perspective concerning CT. Acknowledgments The authors wish to thank Prof. Sibel Kalaça (MD) for her valuable support on the composition of survey questionnaire, Prof. Ahmet Akıcı (MD) for his contribution for the statistical analysis of the data and Afsane Azheri for her support on the documentation of this article. This research was partly supported by Association of Research-Based Pharmaceutical Companies (AIFD). Part of this research was presented in the Patient Recruitment and Retention Europe 2009 conference in Amsterdam in February 18-19th 2009. References 1. Sood A, Prasad K, Chhatwani L, et al. Patients' attitudes and preferences about participation and recruitment strategies in clinical trials. Mayo Clin Proc 2009;84:243-7. doi:10.4065/84.3.243 2. Ross S, Grant A, Counsell C, Gillespie W, Russell I, Prescott R. Barriers to participation in randomised controlled trials: a systematic review. J Clin Epidemiol 1999;52:1143-56. doi:10.1016/50895-4356(99)00141-9 3. Burgess LJ, Sulzer NU, Hoosain F, Leverton N, Bliganut S, Emanuel S. Patients’ motivations for participating in cardiovascular clinical trials: a local perspective. Cardiovasc J Afr 2009;20:220-3. 4. Madsen S, Holm S, Riis P. Ethical aspects of clinical trials: the attitudes of the public and out-patients. J Intern Med 1999;245:571-9. doi:10.1046/ j.1365-2796.1999.00502.x 5. Ohmann C, Deimling A. Attitude towards clinical trials: results of a survey of persons interested in research. Inflamm Res 2004;53(suppl2):S142-7. Epub 2004 Aug 10. doi:10.1007/s00011-004-0353-6 6. Lemonick MD, Goldstein A. At your own risk. Time (US Edition). April 22, 2002; 159 46-56. 7. External news. İnsan kobayların hayatı. Radikal (newspaper). March 15, 2002. 8. İlbars H, Yazgan S, Dağıstanlı S. Türkiye’de klinik ilaç araştırmaları. İKU 2004; 7: 3-12. 9. Turkish Statistical Institute The Results of Address Based Population Registration System 2010. http://www.turkstat.gov.tr/PreHaberBultenleri. do?id=8428 Last access: 2nd July, 2011. 10. Health Education and Health Labor Force Report in Turkey. The Ministry of Health of Turkey & The Council for Higher Education. June 2010. http://www.yok.gov.tr/index.php?option=com_docman&task=doc_dow nload&gid=598 Last access: 2nd July, 2011. 11. National Institute for Health. www.clinicaltrials.gov Last access: 2nd July, 2011. 187 Original Article / Özgün Araştırma DOI: 10.5472/MMJ.2011.01791.1 The Effects of Smoking after Meals on Superior Mesenteric Artery and Portal Vein Haemodynamics: A Doppler Ultrasonography Study Yemekten Sonra İçilen Sigaranın Superior Mezenterik Arter ve Portal Ven Hemodinamiğine Etkisi: Doppler Ultrasonografi Çalışması Orhan BABAOĞLU, Banu ALICIOĞLU, Emen SACİT Trakya University School of Medicine, Department of Radiology, Edirne, Turkey Abstract Özet Objective: To assess changes in mesenteric blood flow caused by smoking after meals in healthy young adults. Amaç: Sağlıklı genç erişkinlerde, yemekten sonra içilen sigaranın mezenterik dolaşımdaki oluşturduğu değişikliklerin araştırılmasıdır. Subjects and Methods: A total of 50 participants, 22 smokers and 28 non-smokers, were enrolled in the study. Volunteers were divided into three groups: group A, non-smokers (n=28), group B, smokers and smoked postprandially (n=18), group C, smokers but were not allowed to smoke postprandially (n=16). Twelve people participated in both groups B and C. Doppler sonography was performed when the participants were hungry (baseline) and was repeated 30, 60, and 90 minutes after a standard meal. SMA (superior mesenteric artery) and PV (portal vein) flow parameters were measured. Yöntem: Çalışmaya 28 sigara içmeyen, 22 sigara içen olmak üzere toplam 50 birey katıldı. Üç gruba ayrıldı. Grup A: Sigara içmeyenler (n=28), Grup B: Sigara kullanan ve yemek sonrası da içmelerine izin verilenler (n=18), Grup C: Sigara kullanmakta olan ve yemek sonrası içmelerine izin verilmeyenler (n=16). 12 olgu hem grup B, hem de grup C’ye dahil edildi. Olgulara açlıkta Doppler sonografi yapıldı ve superior mesenterik arter (SMA) ve portal ven (PV) akım parametreleri ölçüldü. Standart bir yemek sonrasında 30, 60 ve 90. dakikalarda ölçümler tekrar edildi. Results: The peak systolic velocity (PSV) of the SMA were significantly higher both baseline and postprandial in group B (p=0.048). The mean vessel diameters and flow volume group averages did not differ based on smoking (F=1.542, p=0.222; F=2.082, p=0.134). Variations in SMA diameter averages in the three groups were different (F=6.406, p<0.001). The mean maximum velocity of the PV and the peak systolic velocity of the SMA were the lowest in group C (p=0.048 and p=0.026). Conclusion: Both smoking and breaking the habit of postprandial smoking diminish mesenteric flow. (Marmara Medical Journal 2011;24:187-91) Key Words: Mesenteric Artery, Superior, Portal vein, Smoking, Ultrasonography, Doppler Bulgular: Grup B’de SMA’in pik sistolik hız (PSH) ortalamaları hem açlık hem postprandial dönemde anlamlı olarak yüksekti (p=0,048). Gruplar arasında damar çap ortalamaları ve akım volümleri arasında sigara kullanımına göre fark yoktu (F=1,542, p=0,222; F=2,082, p=0,134). SMA’daki çap değişiklikleri her üç grupta farklı idi (F=6,406, p<0,001). PV’in maksimum hız ve SMA’nın PSH ortalaması grup C’de en düşüktü (p=0,048 ve p=0,026). Sonuç: Sigara içmek de yemek sonrası sigara içmeyi bırakmak da mezenterik dolaşımı azaltmaktadır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:187-91) Anahtar Kelimeler: Superior, Mezenterik arter, Portal ven, Sigara, Doppler, Ultrasonografi Correspondence to/İletişim: Banu Alıcıoğlu MD, Trakya University School of Medicine, Department of Radiology, Trakya, Turkey E-mail: banu_alici@yahoo.com Submitted/Başvuru Tarihi: 08.07.2011 Accepted/Kabul Tarihi: 21.08.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. 188 Babaoğlu et al. Smoking and Mesenteric Artery Haemodynamics Introduction The sympathetic and parasympathetic components of the autonomic nervous system, which act in opposition, need to be balanced to maintain homeostasis in the body. The function of the gastrointestinal system is based on parasympathetic and enteric nervous system activation, resulting in increases of mesenteric blood flow, peristalsis, and glandular secretion, which are needed for digestion and absorption of food after eating1. Smoking increases systolic and diastolic blood pressure via its acute effect and results in vasoconstriction in the arteries and an increase in the heart rate by stimulating the adrenergic system. This effect occurs at the start of smoking and continues for about 15 minutes after smoking. Nicotine and its products stimulate smooth muscle spasm in the arterial wall by reducing the distensibility of the arteries, which leads to a diminution of the arterial compliance. Smoking also inhibits the synthesis of some substances that cause vasodilation secreted by the endothelium, such as nitrous oxide2-4. Smoking impairs vascular hemodynamics in the coronary arteries3, mesentery5, eye6, skin7, and genitalia8,9. The fading impact of smoking on compliance in the arteries affects the small muscular arteries and large elastic arteries. The superior mesenteric artery (SMA) is also expected to be affected by smoking as it is in the medium muscular artery group4,8,10. In this respect, when a subject smokes after a meal, the parasympathetic and enteric systems will be activated in order to digest and absorb the food; in addition, nicotine will result in sympathetic stimulation of mesenteric flow. In this prospective study, the hemodynamic changes in the SMA and portal vein (PV) were investigated after meals. The blood flow was quantitatively measured by color Doppler ultrasonography (CDUS) among healthy young adults. CDUS is a noninvasive scanning method used for the determination of the type, velocity, and volume of blood flow in the vessels2,5,11-14. Subjects and Methods Marmara Medical Journal 2011;24:187-91 equivalent to each other in terms of age and gender, and there were 12 people common to both groups. Thus, three different study groups were formed (Table I). Each participant’s Body Mass Index (BMI) was within normal limits (<25 kg/m²), 21.88 ± 2.67 in the group of non-smokers (Group A) and 21.52± 2.50 in the smoker groups (Groups B and C). The number of cigarettes that the smokers consumed per day was 16.55±10.17 (median: 20, minimum 5, maximum: 50), the average smoking age was 8.05±2.59 (median: 7.5; minimum: 3, maximum: 15) years. All the individuals were tested after an overnight fast that lasted 8–12 hours and resting for 20–30 minutes in the supine position. They were examined before breakfast at baseline and at 30, 60, and 90 minutes after breakfast for a total of four times. A standard breakfast including 60 grams of carbohydrates, 30 grams of protein, and 30 grams of lipids was given to each person. Group B was asked to smoke 2 cigarettes in 10 minutes just after the meal was finished. Group C was asked not to smoke after the meal. An independent observer supervised the study subjects. All the Doppler sonographic examinations were performed with the same US device and 3.5 MHz transducer (Sonoline Elegra Siemens) by the same operator in order to avoid interobserver variance. The operator was blinded to the study groups. The measurements were done of the superior mesenteric artery (SMA) at the first two centimeters from the origin in the sagittal plane. For the portal vein (PV), the confluence of the superior mesenteric and splenic veins was used for the measurements. The diameter of the SMA was measured in grayscale. Doppler signals from the SMA and PV were detected by maintaining the Doppler angle at 60˚; the pulse repetition frequency was adjusted in accordance with the velocity of flow. Sample volumes, which involved the possible lumen without contacting the walls, were adapted. Repeated measurements were done on the same segment and the same position with the same angle. The PSV (peak systolic velocity), EDV (end-diastolic velocity), RI (resistive index), diameter, and flow volume values were measured from the flow spectrum automatically (Figures 1,2). The maximum velocity (MV) of the PV was registered for each The experimental protocol was approved by the Local Ethical Committee. Written informed consent was approved and signed by all the study subjects. The study, carried out between June and November 2007, involved a total of 50 healthy adults, 25 women and 25 men of the hospital staff. The average age was 25.46±4.46 (median: 25, minimum: 19, maximum: 37) among all subjects (n=50), 25.00±4.20 (median: 24, minimum: 19, maximum: 37) among the women (n=25), and 25.92±4.20 (median: 26, minimum: 19, maximum: 35) among the men (n=25). The subjects had no endocrine, cardiovascular, or metabolic diseases, and they did not regularly use drugs. The number of smokers was 22, 11 women and 11 men, whereas the number of non-smokers was 28, 14 women and 14 men. The smokers were divided into two groups, which were Table I. The study groups Group A (n=28) Group B (n=18) Group C (n=16) Nonsmoker Smoker smoked after the meal not allowed to smoke after the meal Figure 1. A case from Group A. The flow volume of the SMA at the 60th minute following the meal was measured as 1.962 ml/s. The baseline flow volume of the SMA was 0.696 ml/s (not shown). Babaoğlu et al. Smoking and Mesenteric Artery Haemodynamics Marmara Medical Journal 2011;24:187-91 period of time together with these processes. The study by Unal et al. (5) was taken as an example for the method of this study but some 189 additional parameters (the flow volume of the SMA and the MV of the PV) were included in order to better clarify the blood-flow changes. The statistical assessment of the study was performed with the STATISTICA AXA 7.1 statistics program. The Kolmogorov-Smirnov Test was used to check normality; repeated measures ANOVA was used for comparison of the groups. F value in ANOVA test is defined as explained variance/unexplained variance. The mean± SD (standard deviation) values are given as descriptive statistics. A p value<0.05 was considered to indicate statistical significance. Results The descriptive statistics for baseline and 30, 60, and 90 minute postprandial PSV (mm/s), EDV (mm/s), RI, volume (mL/s), and diameter (mm) of SMA and MV (mm/s) of PV according to the groups are shown in Table II. The peak systolic velocity of the SMA changed with time to reveal a significant main effect of groups (F=12.058, p<0.001), and the alteration of the PSV of the SMA was in the same direction in each group (F=0.358, p=0.904). Smoking caused a significant difference in the PSVs (F=3.206, p=0.048). The PSV was much lower at baseline and at the 30th, 60th, and 90th minutes in group C than in the other two groups. Figure 2. A case from Group B. The baseline flow volume of SMA was 0.393 ml/s (not shown) but it reached 0.777 ml/s at the 60th minute. Table II. The descriptive statistics of the baseline and postprandial of PSV, EDV, RI, diameter and flow volume of the SMA and maximum velocity (MV) of the portal vein (PV) for all groups. Time, min 0 30 60 90 p† 147.63±40.61 163.37±44.73 139.41±28.87 181.88±52.79 190.66±51.02 157.25±35.00 186.71±46.28 195.41±58.33 161.11±33.45 163.93±36.54 173.52±46.44 147.62±33.74 <0.001# 19.85±7.34 22.15±7.32 18.80±3.92 47.47±51.16 42.23±18.14 30.39±7.56 35.37±14.15 35.92±13.56 28.54±8.79 30.82±12.67 32.65±11.84 26.48±6.72 0.515# 0.86±0.03 0.85±0.04 0.86±0.02 0.79±0.05 0.77±0.06 0.80±0.05 0.81±0.05 0.81±0.05 0.82±0.04 0.81±0.06 0.81±0.04 0.82±0.04 <0.001# 5.53±0.86 5.41±0.80 5.68±0.69 5.76±1.15 5.08±0.85 5.61±0.78 5.91±1.06 5.27±0.80 5.66±0.77 5.87±1.00 5.38±0.71 5.73±0.82 0.007# 598.29±296.99 662.50±283,17 588,19±171,80 1116.68±486.98 885.67±306.08 844.38±275.54 1199.14±570.96 1023.00±553.19 872.19±247.79 952.04±353.11 867.83±313.12 800.31±238.10 <0.001# 26.39±10.72 26.80±8.90 20.65±3.85 38.40±16.15 37.00±14.79 29.92±6.30 36.41±11.33 31.85±8.97 31.05±6.30 32.82±11.67 30.98±7.82 26.51±6.57 <0.001# PSV (mm/sec) Group A Group B Group C 0.048‡ EDV (mm/sec) Group A Group B Group C 0.372‡ RI Group A Group B Group C 0.708‡ Diameter (mm) Group A Group B Group C 0.222‡ Flow volume (ml/min) Group A Group B Group C 0.134‡ PV- MV (mm/sec) Group A Group B Group C †:Repeated measures of ANOVA, p<0.05 is significant #: Test of within subjects effects, ‡:Test of between subject effects. 0.026‡ 190 Babaoğlu et al. Smoking and Mesenteric Artery Haemodynamics The EDV averages did not change with time (F=0.765, p=0.515), and this was similar in all groups (F=0.539, p=0.778). The EDV values of the groups based on smoking did not differ from each other (F=1.005, p=0.372). The baseline and postprandial EDV were close to each other in all three groups. The highest EDV in the SMA occurred at the 30th minute postprandial, and then gradually decreased. Resistive index values changed with time (F=31.199, p<0.001), in the same direction in each group (F=0.276, p=0.948). The RIs did not differ between the groups based on smoking (F=0.348, p=0.708). In group A, the flow volume was found to be quite high compared to the other two groups, but the flow volume averages did not show a statistical difference on the basis of smoking (F=2.082, p=0.134). The diameter of the SMA (mm) changed with time (F=4.153, p=0.007), but the alterations were not all in the same direction (F=6.406, p<0.001). The diameter did not differ between the groups based on smoking (F=1.542, p=0.222). No significant difference among the groups was observed in the baseline and postprandial diameter means at the 30th, 60th, or 90th minutes. The MV of the portal vein changed with time (F=15.597, p<0.001) in the same way in each group (F=0.536, p=0.780). The maximum velocities differed from each other based on smoking (F=3.888, p=0.026). The maximum velocity baseline values were lower in group C, whereas they were close to each other in groups A and B. The averages were higher in group A than in group B in the postprandial 30th, 60th, and 90th minutes, and they were the lowest in group C. Discussion The non-smoker group showed all the physiological hemodynamic alterations in the mesenteric circulation after eating that have been previously described15-17. That is, whereas the mesenteric blood flow had moderate to high resistance (characterized by a low diastolic rate and reverse flow component) during starvation, after eating vasodilation and antegrade flow appeared with a low resistance; the mesenteric arterial blood flow eventually reached about 200% of the starvation level. The changes in blood flow started 15 minutes after the intake of food and continued for approximately 90 minutes. However, the hemodynamic alterations were considerably different in smokers (groups B, C). The most relevant difference was observed in alterations of the arterial lumen diameters. The result agrees with Unal’s study5. In non-smokers, vasodilation progressed from just after the intake of food until the 30th and 60th minutes; then the artery gradually recovered its initial diameter after the 60th minute. On the other hand, in group B, the artery decreased in diameter at the 30th minute and gradually widened to regain its initial diameter. In group C, minimal vasoconstriction was observed at the 30th minute, and then the diameter returned to the basal level gradually. Despite the significant vasoconstriction of the SMA, the resistance in the vascular bed was not increased because of the altered PSV in smokers. In group B, the SMA diameter and RI decreased and PSV and EDV increased at the 30th minute. This outcome could be explained by a sympathomimetic effect of vasoconstriction and the increase of the velocity in the vessel. The high value of RI indicated Marmara Medical Journal 2011;24:187-91 that the increase of PSV was higher than the increase of EDV. In group C, postprandial PSV and EDV increased, but RI decreased at the 30th minute; this event was explained by a higher increase of EDV than of PSV. In group B, EDV (mm/s), RI, flow volume (mL/min) of the SMA and MV of the PV (mm/s) were lower than in the non-smokers. The PSV in group B was significantly higher both before and after eating than in the other groups (p=0.048). Since vasoconstriction developed after eating and smoking, the increase in velocity is connected to the sympathomimetic effect caused by smoking. It appears that the Doppler flow parameters at the 30, 60 and 90th minutes after the meal mainly depend on their values at the baseline. For this reason, the presence of chronic damage from nicotine to the vessels could be the cause of the variances of the baseline values. However, only the acute effects of smoking on mesenteric blood flow were investigated in this study. As the number of participants in our study is small and they are all young smokers, it is not possible to draw a conclusion about chronic damage. The basal velocity in group B was unexpectedly high compared to the other smoking group (group C) which is attributed to the small number in the study group. The lack of interobserver variance analysis is also a major weakness of the study, but since the nature of the study is fairly tiring and time-consuming, examination by a second observer was unfortunately impossible in our department. The findings of Unal et al.(5) , that the postprandial PSV and EDV in groups B and C were found to be significantly low (for PSV, p=0.007 and 0.006, respectively; for EDV, p=0.006 and 0.004, respectively) were unexpected. They also found that the RI was different from our study, growing out of the differences of the PSV and EDV values. The cause of the critical differences between the results of the two studies is thought to result from the usage of different US devices and interobserver variances18. The content of the breakfast given to the individuals and the nicotine rate of the cigarettes were chosen identically in our study protocol so that other factors affecting our results could be minimized4,5. However, the lack of blood nicotine measurements concurrent with CDUS values of mesenteric circulation is considered a limitation of both studies. In a recent study, the increased vascular resistance was found correlated with higher urinary nicotine and concentration of carbon monoxide in the exhaled air in pregnant women smokers19. The quantity of blood flow in the SMA is determined by the current volume in mL/s and is mainly affected by the diameter of the artery and flow velocities. The increase of the flow volume was lower in smokers and, surprisingly, lowest in group C. Mesenteric vascular dilation, which had been expected to develop after eating a meal in the group of smokers, did not occur; instead vasoconstriction developed. As a reason for this, the study raises the possibility that an abstinence syndrome inducing sympathomimetic activity had developed among the individuals who did not smoke in our study although, usually they smoked after breakfast. Unfortunately, we cannot prove this hypothesis because the subjects were not examined clinically for abstinence syndrome. The nicotine withdrawal syndrome is defined as decreases in heart rate and blood pressure during about 3.5 to 18 hours of nicotine abstinence, and an increase in anxious and depressed mood as the length of abstinence increases17. We did not find any study investigating the blood flow alterations in Babaoğlu et al. Smoking and Mesenteric Artery Haemodynamics Marmara Medical Journal 2011;24:187-91 arteries or arterioles after nicotine withdrawal except Sighinolfi et al.8, who do not support our results; they concluded that after cessation of smoking in patients with erectile dysfunction, penile hemodynamics improved dramatically. Further studies need to be done to reveal the effects of the nicotine withdrawal syndrome on the cardiovascular system. The impairment of the portal vein’s maximum velocity was the other relevant result from group C. The impairment of mesenteric arterial circulation should indirectly decrease portal venous blood flow. Unal et al.5 explained the reason for the common belief that ‘smoking inhibits getting fat’ through prevention of postprandial mesenteric blood flow by the cigarette. Our results agree with this hypothesis and we add that impairment of mesenteric circulation could be the reason for appetite whetting in subjects who are giving up smoking during the acute period, in addition to the effects of nicotine to lessen appetite and prevent excessive eating. It is known that smoking has a protective effect against chronic inflammatory bowel disease20-26. The etiology has not yet been clarified; an experimental study demonstrated that nicotine may correct the imbalance of immune response via neurotransmitter receptors24-26. According to our study the vasoconstrictive effect of nicotine on the intestinal mucosa should contribute to reducing the inflammation. However, this hypothesis needs to be proven by future research. Nevertheless, smoking generally causes harmful hemodynamic effects on the mesenteric circulation. Postprandial smoking could bring about serious problems such as mesenteric infarct in older patients with atherosclerosis and chronic intestinal ischemia whose perfusion had already weakened even in basal conditions. As a conclusion, both smoking and breaking the habit of postprandial smoking disturbs normal hemodynamic alterations in mesenteric circulation. In the SMA, vasoconstriction occurs instead of vasodilation, and consequently the flow volume decreases. A theory on the protective effect of smoking against celiac disease and ulcerative colitis by the vasoconstrictive effect of nicotine on mesenteric circulation is proposed. However all the smoker patients should be advised, encouraged and assisted to quit. References 1. 2. 3. 4. Moore KL. Clinically oriented Anatomy. 3nd edition. Baltimore: Williams&Wilkins, 1992;232-3. Failla M, Grappoilo A, Carugo S, Calchera I, Giannattasio C, Mancia G. Effects of cigarette smoking on carotid and radial artery distensibility. J Hypertens 1997;15:1659-67. Park SM, Shim WJ, Song WH, Lim DS, Kim YH, Ro YM. Effects of smoking on coronary blood flow velocity and coronary flow reserve assessed by transthoracic Doppler echocardiography. Echocardiography 2006;23:465-70. Ragueneau I, Michabud P, Demolis J-L, Moryusef A, Laillon P, FunckBrentano C. Effects of cigarette smoking on short-term variability of blood pressure in smoking and non-smoking healthy volunteers. Fundam Clin Pharmacol 1999;13:501-7. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 191 Unal B, Bilgili MYK, Yılmaz S, Caglayan O, Kara S. Smoking prevents the expected postprandial increase in intestinal blood flow. J Ultrasound Med 2004;23:647-53. Jacobovicz J, Tolazzi ARD, Timi JR. Doppler ultrasound evaluation of facial transverse and infraorbital arteries: Influence of smoking and aging process. Aesthetic Plast Surg 2007;31:526-31. Morita A. Tobacco smoke causes premature skin aging. J Dermatol Sci 2007;48:169-75. Sighinolfi MC, Mofferdin A, De Stefani S, Micali S, Cicerco AFG, Bianchi G. Immediate improvement in penile hemodynamics after cessation of smoking: Previous results. Urology 2007;69:163-5. Battaglia C, Battaglia M, Mancini F, et al. Cigarette smoking decreases the genital vascularization in young healthy, eumenorrheic women. J Sex Med 2011;8:1717–25. doi: 10.1111/j.1743-6109.2011.02257.x. Campisi R, Czernin J, Schoder H, et al. L-arginine normalizes coronary vasomotion in long term smokers. Circulation 1999;99:491-8. Loshbaugh JE, Loeppky JA, Grene ER. Effects of acute hypobaric hypoxia on resting and postprandial superior mesenteric artery blood flow. High Alt Med Biol 2006;7:47-53. Qamar MI, Read AE, Skidmore R, Evans JM, Wells PNT. Transcutaneous Doppler ultrasound measurement of superior mesenteric artery blood flow in man. Gut 1986;27:100-5. Sığırcı A, Baysal T, Kutlu R, Aladağ M, Saraç K, Harputluoğlu H. Doppler sonography of the inferior and superior mesenteric arteries in ulcerative colitis. J Clin Ultrasound 2001;29:130-9. Fisher AJ, Paulson EK, Kliewer MA, Delong DM, Nelson RC. Doppler sonography of the portal vein and hepatic artery: Measurement of a prandial effect in healty subjects. Radiology 1998;207:711-5. Sieber C, Beglinger C, Jaeger K , Hildebrand P, Stalder GA. Regulation of postprandial mesenteric blood flow in humans: evidence for a cholinergic nervous reflex. Gut 1991;32:361-6. Mathias CJ. Pharmacological manipulation of human gastrointestinal blood flow. Fundam Clin Pharmacol 1997;11:29-34. Morrell HE, Cohen LM, al'Absi M. Physiological and psychological symptoms and predictors in early nicotine withdrawal. Pharmacol Biochem Behav 2008;89:272-8. Zoli M, Merkel C, Saba C, et al. Interobserver and inter-equipment variability of echo-Doppler sonographic evaluation of the superior mesenteric artery. J Ultrasound Med 1996;15:99-106. Machado Jde B, Plinio Filho VM, Petersen GO, Chatkin JM. Quantitative effects of tobacco smoking exposure on the maternal-fetal circulation. BMC Pregnancy Childbirth 2011; 11:24. doi: 10.1186/1471-2393-11-24 Srivastava ED, Russel MAH, Feyerabend C, Rhodes J. Effect of ulcerative colitis and smoking on rectal blood flow. Gut 1990;31:1021-4. Suman S, Williams EJ, Thomas PW, Surgenor SL, Snook JA. Is the risk of adult coeliac disease causally related to cigarette exposure? Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:995-1000. Austin AS, Logan RF, Thomason K, Holmes GK. Cigarette smoking and adult coeliac disease. Scand J Gastroenterol 2002;37:978-82. Zanten SJ. Recurrent diarrhea and weight loss associated with cessation of smoking in a patient with undiagnosed coeliac disease. Gut 2001;49:588. Kikuchi H, Itoh J, Fukuda S.Chronic nicotine stimulation modulates the immune response of mucosal T cells to Th1-dominant pattern via nAChR by upregulation of Th1-specific transcriptional factor. Neurosci Lett 2008;432:217-21. van der Heide F, Dijkstra A, Weersma RK, et al. Effects of active and passive smoking on disease course of Crohn's disease and ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1199-207. Birrenbach T, Bocker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic implications. Inflamm Bowel Dis 2004;10:848-59. 192 Original Article / Özgün Araştırma DOI: 10.5472/MMJ.2011.01860.1 Morphometry and Morphology of Hamate Hook and its Clinical Implications Hamatum Kemikciği'nin Hamulus’unun Morfometrik ve Morfolojik açıdan Değerlendirilmesi ve Klinik Önemi Brijesh KUMAR1, Bukkambudhi V. MURLIMANJU2, Arvind K. PANDEY1, Sushma R. KOTIAN1 1Manipal University, Kasturba Medical College, Department of Anatomy, Manipal, Karnataka, India 2Manipal University, Kasturba Medical College, Department of Anatomy, Mangalore, Karnataka, India Abstract Özet Objective: The first objective of this study was to find out the weakest part of the hook of the hamate, the second objective was to find out the vascular pattern of the weakest part. Materials and Methods: We used 55 dry bones from the Department of Anatomy, Manipal University. Bones were from adult cadavers of South Indian origin. Among 55 bones, 27 were from the right side and 28 from the left side. We measured morphometric parameters using a Metal Casing Electronic Digital Caliper, resolution 10μm. A magnifying lens (magnifying power 10x) was used to visualize the vascular foramina. Results: The differences between the right and the left hamate hooks were not statistically significant for any of the variables. (P>0.05). All hamate hooks had vascular foramina at their bases. In 17 (30%) bones, no vascular foramina were seen at the tip of the bone. Only four hamate hooks had vascular foramina at the bend. Conclusion: From the present study, we hypothesize that the bend of the hamate hook could be its weakest part, and since most of the hamate hooks lack vascular foramina at the bend, this site could be more prone to avascular necrosis. The study also aids to establish data on the hamate hook in a South Indian population. (Marmara Medical Journal 2011;24:192-5) Key Words: Hamate hook, Vascular foramina, Excision Amaç: Çalışmamızın esas amacı hamatum kemikciğinin hamulus’unun en zayıf kısmını tespit etmek ve bu zayıf bölgenin damarsal özelliğini belirtmektir. Araçlar ve Yöntemler: Çalışmamızı Anatomi Bölümü, Manipal Üniversitesi’nden elde ettiğimiz 55 adet el kemiği üzerinde yaptık. Kemikler Güney Hindistan orijinli yetişkin kadavralara aitti. 55 kemiğin 27’si sağ, 28’i ise sol tarafa aitti. Ölçümlerimizde birim aralığı 10μm olan Elektronik Digital Kumpas kullandık. Vaskular foramen’leri görebilmek için x10 büyütmeli lens kullandık. Bulgular: Ölçüm yaptığımız tüm parametrelerde sağ ve sol hamatum kemikciğinin hamulus’ları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulmadık (P>0,05). Hamatum kemikciğinin hamulus’larının hepsinde vaskular foramen’ler hamulus’un tabanında yer almaktaydı. 17 vakada (%30) hamulus’un uç kısmında vaskular foramen’lere rastlanmadı. Sadece 4 hamatum kemikciğinin hamulus’unda vaskular foramen’ler hamulus’un kıvrımındaydı. Sonuçlar: Hamatum kemikciğinin hamulus’larının çoğunda kıvrım yerlerinde vaskular foramen’lere rastlanmadığı için , bu bölge avaskuler nekrozlara daha yatkındır. Bu da bize hamatum kemikciği’nin en zayıf kısmının kıvrım yeri olduğunun hipotezini sunmaktadır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:192-5) Anahtar Kelimeler: Hamatum kemikciğinin hamulus’u, Vaskuler foramen Introduction The hamate is a cuneiform bone with an unciform hamulus (hook) projecting from the distal part of its rough palmar surface. The hamulus is curved with a lateral concavity and its tip inclines laterally contributing to the medial wall of the carpal tunnel1. Fracture of the hamate hook is an uncommon injury. Despite the rarity of these fractures in the general population they are quite Correspondence to/İletişim: Brijesh Kumar MD, Manipal University, Kasturba Medical College, Department of Anatomy, Manipal, Karnataka, India E-mail: drbrijesh@yahoo.com Submitted/Başvuru Tarihi: 12.07.2011 Accepted/Kabul Tarihi: 07.09.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. Kumar et al. Hamate Hook: An Anatomical StudyImplications Marmara Medical Journal 2011;24:192-5 common in athletes, especially baseball players, golfers and tennis players2. Union often fails to occur and non-union causes pain, significant limitation of function and disability3. The standard treatment is surgical excision3-6 and immobilization7-9, bone grafting has also been reported10. The purpose of the present study was to establish data on morphometric parameters of the hamate hook and to find the part of the hamate hook which is more prone to avascular necrosis. The first objective of this study was to find out the weakest part of the hamate hook, which is more prone to fracture. Second objective was to find out the vascular pattern of the weakest part of the hamate hook. Materials and Methods We used dry bones from the Department of Anatomy, Manipal University, India. Bones were from adult cadavers of South Indian origin. Damaged bones were excluded. The hamate bones which had straight hooks (no curve on the radial aspect and no bend on the ulnar aspect) were also excluded from the investigation. We observed 55 hamates. In 55 hamates, the hooks were curved laterally on the radial aspect, whereas on the ulnar aspect they had a bend (Figures. 1 and 2). Among 55 bones, 27 belonged to the right side and 28 belonged to the left side. We measured the width of the hamate hook in transverse (p-q) and antero-posterior (r-s) planes at three different levels (Figure 1), at the base (the point where the ulnar surface of the hook begins to project from the palmer surface of the hamate), at the 193 bend and at three 3 mm proximal to the tip. We also measured its height from the base to the tip (H) and base to the bend (h) (Figure 1). We measured morphometric parameters using a Metal Casing Electronic Digital Caliper, resolution 10μm. Externally, the hamate hook is seen to have a generally smooth surface of cortical bone. There are no bare areas of cancellous bone, and thus there are no intratrabecular spaces to be confused with vascular foramina. The foramina appear as distinct holes lined by the smooth cortical bone of the hamate exterior surface and are easily identified under loupe magnification11. We used a magnifying lens (magnifying power 10x) to visualize the vascular foramina. All observations were made by three different observers at three different points of time. A Student's t test was used for the statistical analysis for two independent samples. Results The average values of all the measurements are shown in Table I. All the measurements are in millimeters. Measurements in the transverse plane are: p-q at the base, p1-q1 at the bend and p2-q2 3mm proximal to the tip. At the similar points, measurements in the antero-posterior plane are r-s, r1-s1 and r2-s2. H is the distance between the base and the tip and h is the distance between the base and the bend. The difference between the right and left hamate hook for all the variables was not statistically significant (P > 0.05). All hamate hooks had vascular foramina at their bases, these foramina are on the radial aspect (RB) or on the ulnar aspect (UB); few hamate hooks had vascular foramina on both aspects of the bases. Vascular foramina at the tip, are not present in all hamate hooks and when present, they are on either the radial (RT) or the ulnar aspect (UT). In 17 (30%) bones, no vascular foramina were seen at the tip. Only four hamate hooks had vascular foramina at the Table I. Statistical analysis for measurements on the hook of the hamate. All the measurements are in millimeters. Figure 1. Diagram of right hamate hook. H is the height from the base to the tip, ‘h’ is the distance between the base and the bend. The width of the hamate hook in transverse plane, at the base = p-q, at the bend = p1-q1 and at 3mm proximal to the tip = p2-q2. At the the same points the width in antero-posterior plane = r-s, r1-s1 and r2-s2. Variables p-q p1-q1 p2-q2 r-s r1-s1 r2-s2 H h Right side 7.94 ± 0.79 4.75 ± 0.65 3.89 ± 0.55 8.45 ± 0.74 9.46 ± 1.52 8.57 ± 1.86 9.50 ± 1.35 5.51 ± 0.66 Left side 8.32 ± 0.88 4.62 ± 0.50 3.80 ± 0.37 8.57 ± 0.76 9.16 ± 1.13 8.65 ± 1.26 10.14 ± 1.03 5.82 ± 0.89 Table II. Distribution of vascular foramina. Radial base (RB), ulnar base (UB), radial tip (RT), ulnar tip (UT). Location of Number of foramina bones Figure 2. Photograph of left hamate hook. The white arrow head indicates the bend on the ulnar aspect of the hamate hook; the black arrow heads indicate vascular foramina at the radial base. RB UB RT UT 49 (89%) 8 (15%) 6 (11%) 34 (62%) Number of Number of bones with bones with 2 one foramen foramina 9 2 3 8 9 2 1 3 Number of bones with≥3 foramina 31 4 2 23 194 Kumar et al. Hamate Hook: An Anatomical StudyImplications bend, out of the four, three had multiple and one had two foramina. The distribution of the vascular foramina is summarized in table II. Discussion Chow et al.12 reported three variants of the hamate hook (bipartite, hypoplastic and aplastic) by measuring the height of the hamate hook and the width at the base of the hook, all the measurements were made on radiographs12. Stark et al.13 mentioned the average dimensions of hook of the hamate as 1.3 by 1.0 by 0.5 centimeters, making the measurements on computed tomography scans13. In the available literature, we could not find any study based on the measurements on the bone. Our observation on the bone showed that the width of the hamate hook in the transverse plane decreases from the base to the tip, in the antero-posterior plane, there is a slight increase in the widthfrom the base to the bend and a decrease from the bend to the tip. As most of the hamate hooks have a bend (5.51±0.66 millimeter above the base on the right side and 5.82±0.89 millimeter on the left side) on the ulnar aspect (Figure 2) and since the width of the hamate hook in both antero-posterior and transverse planes decreases from the bend to the tip, both these factors could make the bend of the hamate hook the weakest point. When a racket, club, or bat is grasped, the end of the handle is located over the distal and ulnar surface of the hook. Fracture of the hamate hook occurs when the grip is relaxed, or when the centrifugal force of the swinging bat or a b Figure 3. Diagram 3a showing the grasped object striking the tip of the hamate hook, the arrow indicates the fracture at the bend. Diagram 3b showing the grasped object striking the hamate hook proximal to the bend, the arrow indicates the fracture at the base. a b Figure 4. Photograph of the left hamate hook, black arrow heads indicate the vascular foramina. In Figure 4a vascular foramina are at the radial base. In figure 4b vascular foramina are at the ulnar tip. No vascular foramen is present at the bend. Marmara Medical Journal 2011;24:192-5 club overcomes the grasping powers4. Any object striking the hamate hook distal to the bend may cause the fracture at the bend (Figure 3a), if the object strikes the hamate hook proximal to the bend, it may result in fracture of the hamate hook at the base or between the base and the bend (Figure 3b), if the striking force is, it may cause a crush injury, irrespective of the point of impact on the hamate hook. Hamate fractures represent approximately 2-4% of all fractures of carpal bones14. Xiong et al. classified hamate hook fractures on the basis of the fracture sites into 3 types: Type I referred to an avulsion fracture at the tip of hamate hook, type II was a fracture in the middle part of the hamate hook, and type III represented a fracture at the base of the hamate hook. In their study type II was the commonest fracture15. The weakest part of the hamate hook defined in the present study also lies in the middle part of the hamate hook. Allen et al.16 mentioned that fracture of the hamate hook occurs by direct trauma or as the result of an indirect blow. A direct blow occurs most commonly in sports and indirect injury results from falls on an outstretched hand, with the force transmitted to the hook via its muscular or ligamentous attachments. Allen et al.16 conducted their study on twenty one patients: twelve patients had a direct injury during sports activity (golf 33.3%, baseball 9.5%, tennis 4.8%, weightlifting 4.8%, diving 4.8%) and nine patients had an indirect injury (fall 14.3%, motor vehicle accident 9.5%, miscellaneous 14.3%, unknown 4.8%) (16). Stark et al13 observed from their sixty two patients thatfifteen fractures were at the base, thirty two at the lower 1/3rd, eight at the middle 1/3rd and seven at the upper 1/3rd 13. Their study reported that the fractures are more common in the lower half of the hamate hook, We believe that this could be due to the impact from the striking object proximal to the bend. Failla et al.11 reported that the hamate hook has a dual blood supply. Foramina for vessels are present at the hook base and tip, both radially and ulnarly but primarily at the radial base and ulnar tip. Since one of the two blood supplies, namely that at the hook tip, may not be present in all cases, there is a potential for developing compromised blood supply to the hamate hook after fracture. Failla et al. conducted a study of 52 hamates and reported that the base supply was always present and the tip supply was absent in 15 specimens. The base supply is predominantly radial and is occasionally present from the ulnar side of the base; the tip supply is predominantly ulnar and occasionally present on the radial side of the tip of the hook. 14 of the 52 specimens lacked a foramen at the tip and also at the ulnar base, suggesting that the blood supply to the hook in these specimens presumably entered via the only foramina present at the radial base11. The authors did not mention any vascular foramina in the region of the bend. In the present study, we also found that base supply was always present (figures. 2 and 4a), RB supply was present in 89% and UB was in 15% of hamate hooks, whereas Failla et al reported the presence of an RB supply in 100% and a UB supply in 23% of the bones. In the present study the tip supply was absent in 30% of the bones. Only four bones showed vascular foramina at the bend, out of these four bones, three had multiple and one bone had two foramina. Since most of the hamate hook does not have vascular foramina at the bend (Figure 4b), this part could be more prone to nonunion and avascular necrosis, than any other part of hamate hook. Fractures of hamate hook often fail to unite17, non-union causes pain and significant limitation of function and disability, Kumar et al. Hamate Hook: An Anatomical StudyImplications Marmara Medical Journal 2011;24:192-5 especially in sports that require a strong grip, such as baseball, squash, tennis, and golf3. Though surgery is the preferred modality, occasionally conservative care can result in the fracture healing18. Carter et al, Stark et al, Gupta et al and Kang et al reported good results after excision of the hamate hook3-6. Whalen et al. and Walsh et al. reported that the acute cases (within seven days of injury) heal with immobilization and suggested that surgery should be reserved for displaced fractures and nonunions8,9. According to Stark et al. all hamate hook fractures (both acute and chronic) should be excised13. Plancher et al.19 reported that fragment excision yields the best results . Scheufler et al. from their study on fractured hook of hamate, recommended surgical treatment since they observed that the clinical outcome of patients, which were treated conservatively by lower arm splinting, was disappointing. They reported the surgical intervention by either screw fixation or excision, led to elimination of symptoms20 and in an experimental study performed on cadaveric hands, it was suggested that minimal invasive repair of isolated hamate hook fractures is feasible21. Watson et al. reported that there was loss of the power grip in ulnar deviation secondary to the loss of pulley effect of the hook on flexor tendons after excision of the hamate hook, and to restore the pulley effect of the hook, they recommended bone grafting for hamate hook nonunion10. Demirkan et al. conducted an experimental study and showed thatafter hamate hook excision there was a reduction of flexor tendon force owing to the loss of the normal hamate pulley2. From the present study, we hypothesize that the bend of the hamate hook could be its weakest part, and since most of the hamate hooks lack vascular foramina at the bend, this site could be more prone to avascular necrosis. However, further clinical and biomechanical studies could be done to test this hypothesis. We believe that findings of the present study will help towards a better understanding of hamate hook fractures, which may assist the orthopedic surgeons. The study also aids to establish the data on hamate hook in a South Indian population. References 1. 2. Soames RW. Skeletal system. In: Gray’s Anatomy. London: Churchill Livingstone, 1995: 649. Demirkan F, Calandruccio JH, DiAngelo D. Biomechanical evaluation of flexor tendon function after hamate hook excision. J Hand Surg 2003; 28:138-43. doi:10.1053/jhsu.2003.50005. 3. 195 Carter PR, Eaton RG, Littler JW. Ununited fractures of the hook of the hamate. J Bone Joint Surg 1977; 59:583-8. 4. Stark HH, Jobe FW, Boyes JH, Ashworth CR. Fracture of the hook of hamate in athletes. J Bone Joint Surg 1977; 59:575-82. 5. Gupta A, Risitano G, Crawford R, Burke F. Fracture of the hook of the hamate. Injury 1989; 20:284-6. doi:10.1016/0020-1383(89)90169-1. 6. Kang H, Jung S, Jung J, Park K, Hahn S. Fragment excision for the treatment of hamate hook nonunion. J Korean Orthop Assoc 2008; 43:458-64. doi.org/10.4055/jkoa.2008.43.4.458. 7. Milch H. Fracture of the hamate bone. J Bone and Joint Surg 1934; 16:459-62. 8. Whalen JL, Bishop AT, Lindscheid RL. Nonoperative treatment of acute hamate hook fractures. J Hand Surg 1992; 17:507-11. doi:10.1016/03635023(92)90363-T. 9. Walsh JJ 4th, Bishop AT. Diagnosis and management of hamate hook fractures. Hand Clin 2000; 16:397-403. 10. Watson HK, Rogers WD. Nonunion of the hood of the hamate: An argument for bone grafting the nonunion. J Hand Surg 1989; 14:486-90. doi:10.1016/S0363-5023(89)80008-5. 11. Failla JM. Hook of hamate vascularity: Vulnerability to osteonecrosis and nonunion. J Hand Surg 1993; 16:1075-9. doi:10.1016/03635023(93)90405-R. 12. Chow CYJ, Weiss MA, Gu Y, Vernon M. Anatomic variations of the hook of hamate and the relationship to carpal tunnel syndrome. J Hand Surg 2005; 30:1242-47. doi:10.1016/j.jhsa.2005.05.018. 13. Stark HH, Chao EK, Zemel NP, Rickard TA, Ashoworth CR. Fracture of the hook of the hamate. J Bone and Joint Surg 1989; 71:1202-7. 14. Resnick D, (editor). Diagnosis of bone and joint disorders. Philadelphia: WB Saunders, 2002:2847-8. 15. Xiong G, Dai L, Zheng W, Sun Y, Tian G. Clinical classification and treatment strategy of hamate hook fracture. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2010; 30: 762-6.doi:10.1007/s11596-010-0654-7 16. Allen T, Bishop MD, Robert D. Fracture of the hamate hook. J Hand Surg 1988; 13:135-9. doi:10.1016/0363-5023(88)90217-1. 17. Smith P 3rd, Wright TW, Wallace PF, Dell PC. Excision of the hook of the hamate: A retrospective survey and review of the literature. J Hand Surg 1988; 13: 612-5. doi:10.1016/S0363-5023(88)80107-2 18. Fujioka H, Tsunoda M, Noda M, Matsui N, Mizuno K. Treatment of ununited fracture of the hook of the hamate by low-intensity pulsed ultrasound: a case report. J Hand Surg Am 2000; 25:77-9. doi:10.1053/jhsu.2000.jhsu025a0077 19. Plancher KD, Piza PA, Bravo CJ. Treatment of hook of hamate fractures in golfers. Atlas of Hand Clinics 2006; 11: 67-78. 20. Scheufler O, Andresen R, Radmer S, Erdmann D, Exner K, Germann G.. Hook of hamate fractures: critical evaluation of different therapeutic procedures. Plast Reconstr Surg 2005; 115:488-97. doi:10.1097/ 01.PRS.0000149480.25248.20 21. Scheufler O, Radmer S, Bogusch G, Andresen R. Minimal invasive fixation of hamate hook fractures through a dorsal percutaneous approach using a mini compression screw: an experimental feasibility study. Eur J Trauma Emerg Surg 2009; 35:397-402. doi: 10.1007/s00068-008-8112-y 196 Case Report / Olgu Sunumu DOI: 10.5472/MMJ.2011.02028.1 Isolated Pituitary Neurosarcoidosis: A Case Report and Review of the Literature İzole Pituiter Nörosarkoidoz: Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi Akin AKAKİN1, Deniz KONYA1, Dilek AKAKİN2, Turker KİLIÇ 1 1Marmara University, School of Medicine, Department of Neurosurgery, Istanbul, Turkey 2Marmara University, School of Medicine, Department of Histology and Embryology, Istanbul, Turkey Abstract Özet Sarcoidosis is a multisystem granulomatous disorder, commonly affecting young adults and usually presenting with bilateral hilar lymphadenopathy and pulmonary infiltration. Central nervous system (CNS) involvement is extremely rare. The cause of sarcoidosis is unknown. The diagnosis of sarcoidosis is firmly established when histopathological evidence of non-caseating granulomas in affected organs supports compatible clinicoradiographic findings. Here, we present a case of a 30-year-old woman referred to our clinic with amenorrhea and polyuria. The radiological appearance of a lesion involving the pituitary stalk was an image of inflammatory infiltration, which is pathognomic for sarcoidosis, syphilis, tuberculosis and foreign body granulomatosis. Laboratory tests were done to rule out syphilis and tuberculosis. A possible diagnosis was sarcoidosis. When we searched other systems for the involvement of sarcoidosis, lungs, lymph nodes, skin and eyes were not involved by the disease. Histopathological examination of a transcranial incisional biopsy revealed a non-caseating granuloma, consisting of macrophages, epithelioid cells, and multinucleated giant cells that secrete cytokines. Around this central core, CD4 and CD8 lymphocytes, B lymphocytes, plasma cells, and fibroblasts were detected. The diagnosis was neurosarcoidosis. We present this case to draw attention to the possibility of isolated neurosarcoidosis as the differential diagnosis of pituitary lesions and review recent advances in the investigation, diagnosis and treatment of this condition.. (Marmara Medical Journal 2011;24:196-9) Key Words: Pituitary lesions, Sarcoidosis, Neurosarcoidosis, Non-caseating granulomas. Sarkoidoz genellikle genç erişkinlerde görülen ve sıklıkla bilateral hilar lenfadenopati ve pulmoner infiltrasyonla presente olan, birçok sistemi tutan granülamatoz bir hastalıktır. Santral sinir sistemi (SSS) tutulumu oldukça nadirdir. Sarkoidozun nedeni bilinmemektedir. Sarkoidoz tanısı etkilenen organlarda histopatolojik incelemede gözlenen kazeifiye olmayan granulomların klinik ve radyolojik bulgularla uyumlu olması ile konur. Burada, kliniğimize amenore ve poliüri ile başvuran 30 yaşında bir kadın hastayı sunmaktayız. Pituiter stalkı tutan lezyonun radyolojik görünümü sarkoidoz, sifilis, tüberküloz ve yabancı cisim granülamatozu için patognomik olan inflamatuar infiltrasyon görüntüsündeydi. Laboratuar testleri ile sifilis ve tüberküloz tanıları ekarte edildi. Olası tanı sarkoidozdu. Diğer sistemleri araştırdığımızda akciğerler, lenf nodları, deri ve gözlerde sarkoidoz tutulumu gözlenmedi. Transkranyal insizyonel biyopsi histopatolojik incelemesi makrofaj, epiteloid hücreler, sitokin salgılayan multinükleer dev hücrelerden oluşan kazeifiye olmayan granülom göstermekteydi. Santral korda CD4 ve CD8 lenfositler, B lenfositler, plazma hücreleri ve fibroblastlar gözlendi. Tanı nörosarkoidozdu. Bu olguyu pituiter lezyonların ayırıcı tanısında izole nörosarkoidozun da yeri olduğunu hatırlatmak ve bu durumun tanı ve tedavisinde son bilgileri gözden geçirmek için sunmaktayız. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:196-9) Anahtar Kelimeler: Pituiter lezyonlar, Sarkoidoz, Nörosarkoidoz, Kazeifiye olmayan granülomlar Introduction Sarcoidosis is a multisystem granulomatous disorder, with an unknown etiology, commonly affecting young adults and usually presenting with bilateral hilar lymphadenopathy, pulmonary infiltration and skin or eye lesions1. Although involvement of the central nervous system (CNS) is rare (5%), the disease can lead to severe neurological problems2. Patients with sarcoidosis rarely present with sellar mass3. Correspondence to/İletişim: Akın Akakın M.D, Marmara University, School of Medicine, Department of Neurosurgery, İstanbul, Turkey. E-mail: drakinakakin@yahoo.com Submitted/Başvuru Tarihi: 31.07.2011 Accepted/Kabul Tarihi: 16.09.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. Marmara Medical Journal 2011;24:196-9 Akakın et al. Isolated Pituitary Neurosarcoidosis 197 A 30-year-old woman was referred to our clinic with an intracranial lesion, that was presented with amenorrhea and polyuria. Laboratory blood analysis for complete blood count, urea, serum electrolytes, liver function, thyroid function, immunoglobulin electrophoresis, serum angiotensin converting enzyme (ACE), prothrombin time, partial thromboplastin time, autoimmune profile including anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, cardiolipin and phospholipid antibodies were within the normal range. The only abnormality was hyponatremia (116mEq/L –normal range 137143 mEq/L-) due to diabetes insipidus. A cerebrospinal fluid (CSF) cell count was normal, but the protein level was elevated to 0.89 g/dl, and there were identical oligoclonal bands in the CSF and in the blood pointing to a systemic disorder with CNS involvement rather than a pure CNS disorder. The chest x-ray, lung function tests and neurological examination were within normal ranges. Magnetic resonance imaging (MRI) showed a heterogeneously enhanced intrasellar and suprasellar dumbbell shaped mass and thickening of the pituitary stalk. After injection of a contrast medium, we detected dynamic images at the coronal plane at spin echo T1 (Figure 1). In both T1 and T2 sequences gray matter signal voiding was equal to hypophysis. A sagittal T1weighted image of the pituitary shows a large low intensity mass in the sellar and suprasellar area with irregular thickening of the wall and extension into the infundibulum (Figure 2). The diaphragma sellae was more convex than normal. A pituitary enlargement with thickening of the pituitary stalk was detected by MRI with gadolinium enhancement and attenuation in the intensity of the pituitary. The lesion involving the pituitary stalk showed inflammatory infiltration that is pathognomic for sarcoidosis, syphilis, tuberculosis and foreign body granulomatosis. In order to rule out syphilis and tuberculosis, venereal disease research laboratory studies, fluorescent treponemal antibodyabsorption and tuberculin tests were done, and all were negative. The case was evaluated as "probable" neurosarcoidosis depending on the clinical picture, laboratory investigations such as cerebrospinal fluid lymphocyte sub-populations and MRI findings. A pterioneal craniotomy was performed and the stalk was totally excised (Figure 3). Histopathological analysis of the lesion revealed a non-caseating granuloma, consisting of macrophages, macrophage-derived epithelioid cells, and multinucleated giant cells that secrete cytokines verified the diagnosis of neurosarcoidosis (Figure 4). Around the central core, CD4 and CD8 lymphocytes, B lymphocytes, plasma cells, and fibroblasts were detected. The diagnosis was neurosarcoidosis. Corticosteroid therapy resulted in the initial improvement of the symptoms, but failed to cure the polyuria related to the diabetes insipidus. She had medication after operation due to panhypopituitarism. She was under medication with Dostinex (cabergoline, Pharmacia, Italy) for two months, Deltacortil (prednisolone, Pfizer, USA) for one year and Levotiron (Liothyronine, Cytomel, U.S.A.) for one year. She also used Minirin (desmopressin, Aventis, France) for one year. All drugs were stopped and by a close endocrinology follow up the patient’s medical status improved. The patient reported no further progression. Figure 1. Coronal brain T1-weighted MR image after i.v. gadolinium demonstrates an enhanced mass of the pituitary and stalk. Figure 2. Sagittal brain T1-weighted MR image after i.v. gadolinium demonstrates an enhanced mass of the pituitary. Intracranial masses as a manifestation of neurosarcoidosis are occasionally seen. In this article, we present a case of neurosarcoidosis, pituitary sarcaidosis and discuss the relevant literature. Case Report 198 Akakın et al. Isolated Pituitary Neurosarcoidosis Marmara Medical Journal 2011;24:196-9 Discussion Figure 3. Coronal section T1-weighted MR postoperative image after i.v gadolinium demonstrates no enhancing mass or pituitary stalk. Figure 4. Granulomas in typical position within central collections of epithelioid cells and the encircling rim of lymphocytes. The incidence of sarcoidosis varies from 1 to 40 cases per 100,000 population with a peak in the 3rd and 4th decades of life2,4. Although the cause is unknown, a defective immune system, environmental factors such as heavy metals, organic/inorganic dusts, inherited/genetic factors and infections caused by various microorganisms are thought to be the possible causative agents4. In symptomatic patients, sarcoidosis can involve one or more organ systems and present with a wide variety of signs and symptoms which can be constitutional: fatigue, weight loss, fever or malaise; generalized, or focused on a single organ. The onset of the disease is usually insidious, but can be acute also. Respiratory symptoms are most common and include cough and chest discomfort, and dyspnea. Following the lung, lymph nodes, skin and the eyes are most often the organ involved. Despite the fact that there are granulomas on histological examination of many organs in the majority of patients, these much less often produce signs and symptoms. Primary CNS involvement alone is a rare condition. In most of the cases with primary CNS involvement the disease occurs in the hypothalamus alone or in both the hypothalamus and pituitary, but rarely in the pituitary alone1. This case is a good example of extreme neurosarcoidosis presentation. The clinical presentation of neurosarcoidosis is widely variable, it can be manifested in a maltitude of ways including cranial neuropathy, aseptic meningitis, encephalopathy, vasculopathy, seizures, psychiatric manifestations, hydrocephalus, hypothalamic pituitary disorders, myelopathy and peripheral neuropathy1,4-7. The disease has a predilection to spread from the leptomeninges to the Virchow-Robin spaces leading to invasion and thrombosis of associated blood vessels resulting in granulomatous angitis. In our case, the patient presented with a chief complaint of dysmenorrhea. It must be kept in mind that the Kveim test has a low sensitivity in neurosarcoidosis and thus is of limited use. Gallium uptake may demonstrate an extracranial granuloma available for biopsy8. A whole-body gallium scan shows increased uptake related to CNS disease in less than 5% of patients with this condition but may give evidence of the presence of systemic disease in 45% of patients with CNS involvement9. However, in selected cases of isolated CNS disorders, a meningeal or cerebral biopsy may be required if standard investigations are not conclusive in order to exclude other causes such as tumor metastasis, lymphoma, vasculitis and remaining granulomatous disorders. ACE levels in the serum and cerebrospinal fluid may be increased, decreased or normal2. Serum or CSF ACE levels are found to be elevated in approximately 70-80% of patients with sarcoidosis, hypercalcemia may be found in 2-15% of the patients due to enhanced sensitivity to vitamin D, however the diagnosis of sarcoidosis is confirmed by histopathological examination5,10,11. In our case the CSF cell count was normal but the protein was slightly elevated to 0.89 gm/dL and there were identical oligoclonal bands in CSF and in blood pointing to a systemic disorder with CNS involvement rather than a pure CNS disorder. Akakın et al. Isolated Pituitary Neurosarcoidosis Marmara Medical Journal 2011;24:196-9 Both computed tomography and MRI scans are helpful in disease evaluation; however MRI scan is the modality of choice5,12. MRIs show a wide range of CNS abnormalities including hypothalamic-pituitary infiltrating lesions, cerebral parenchyme masses, leptomeningeal lesions, and focal white-matter lesions 5,13. The use of gadolinium improves the sensitivity of detecting leptomeningeal lesions. Additional MRI findings include white matter and periventricular hyperintensity mimicking multiple sclerosis, hydrocephalus, atrophy, periventricular enhancement, chiasmal edema, extra-axial masses, and parenchymal or spinal cord masses7. Neurosarcoidosis is usually a diagnosis of exclusion. However, the radiographic features are suggestive. There are classically two radiographic patterns described for neurosarcoidosis: 1) Chronic basilar leptomeningitis with involvement of the hypothalamus, pituitary stalk, optic nerve, and chiasm; 2) Parenchymal sarcoid nodules, which occasionally calcify10,11. Differential diagnosis ofcentral diabetes insipidus should be considered by an endocrinologist. The disease is associated with intrathoracic lesions in about 70% of cases; therefore, an intensive search for enlarged pulmonary lymph nodes should be performed14. MRI is the modality of choice in neurosarcoidosis evaluation5,12 and although any technique can be used to diagnose suprasellar lesions, tissue biopsy taken from the lesion is required for definitive diagnosis and to exclude other cerebral pathologies. Corticosteroids are the mainstay of neurosarcoidosis treatment, alleviating symptoms and potentially slowing disease progression; however there is no known cure. Aggressive disease or frequent recurrence may require other immunosuppressive drugs such as methotrexate or cyclophosphamide. Approximately two thirds of patients with neurosarcoidosis have a self-limited illness, while the remainder have a chronic remitting and relapsing course15. Neurological deficits have been reported to respond to corticosteroids in contrast to hormonal abnormalities that generally persist despite therapy16. However, in our case the patient was totally cured in her close endocrinology follow-up even after the medication was stopped one year later. The prognosis of chronic neurosarcoidosis is poor. The mortality rate of sarcoidosis is 1-6%15. Severe involvement of lung parenchyme leading to pulmonary fibrosis and respiratory failure and myocardial involvement leading to arhythmias and cardiac failure are the most common causes of death in sarcoidosis15. 199 In conclusion, sarcoidosis is associated with diverse neurological manifestations and neuroimaging findings. The diagnosis of neurosarcoidosis can reasonably be supported in many patients by MRI findings although the definite diagnosis of isolated CNS sarcoidosis requires a biopsy to exclude neoplasms and other granulomatous diseases. The optimum management of patients with neurosarcoidosis relies on the ability of clinicians to recognize the broad spectrum of clinical and neuroimaging manifestations of the disorder and the final neuropathological confirmation. This disease needs multidiciplinary treatment due to systemic involvement. References 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Stern BJ, Krumholz A, Johns C, Scott P. Nissim J. Sarcoidosis and its neurological manifestations. Arch Neurol 1985;42:909-17. Sharma OP. Neurosarcoidosis: a personal perspective based on the study of 37 patients. Chest 1997;112:220-8. doi: 10.1378/chest.112.1.220 Sato N, Sze G, Kim JH. Cystic pituitary mass in neurosarcoidosis. AJNR 1997;18:1182-5. Pentland B, Mitchell JD, Cull RE, Ford MJ. Central nervous system sarcoidosis. Q J Med 1985;56:457-65. Fels C, Riegel A, Javaheripour-Otto K, Obenauer S. Neurosarcoidosis findings in MRI. Clin Imaging 2004;28:166-9. doi: 10.1007/s11060-0089687-1 Wiederholt WC, Siekert RG. Neurological manifestations of sarcoidosis. Neurology 1965;15:1147-54. Younger DS, Hayo AP, Brust JC, Rawland LP. Granulomatous angiitis of the brain. An inflammatory reaction of diverse etiology. Arch Neurol 1988;45:514-8. Pickuth D, Heywang-Kobrunner SH. Neurosarcoidosis: evaluation with MRI. J Neuroradiol 2000;27:185-8. Zajicek JP, Scolding NJ, Foster O, et al. Central nervous system sarcoidosis: diagnosis and management. Q J Med 1999;92:103-17. Christoforidis GA, Spickler EM, Recio MV, Mehta BM. MR of CNS sarcoidosis: correlation of imaging features to clinical symptoms and response to treatment. AJNR Am J Neuroradiol 1999;20:655-69. Osborn AG, Blaser SI, Salzman KL, et al. Diagnostic Imaging: Brain. 1st edition. Altona:Amirsys Inc., 2004: II 4:52-5. Smith JK, Matheus MG, Castillo M. Imaging manifestations of neurosarcoidosis. AJR Am J Roentgenol 2004;182:289-95. Wolfsberger S, Ba-Ssalamah A, Pinker K, et al. Application of three-tesla magnetic resonance imaging for diagnosis and surgery of sellar lesions. J Neurosurg 2004;100:278-86. doi: 10.3171/jns.200.100.2.0278 Chapelon C, Ziza JM, Piette JC, et al. Neurosarcoidosis: signs, course and treatment in 35 confirmed cases. Medicine 1990;69:261-76. Luke RA, Stern BJ, Krumholz A, Johns CJ. Neurosarcoidosis: The long term clinical course. Neurology 1987;37:461-3. Freda PU, Silverberg SJ, Post KD, Wardlaw SL. Hypothalamic-pituitary sarcoidosis. Trends Endocrinol Metab 1992;3:321-5. doi:10.1016/10432760(92)90110-M 200 Case Report / Olgu Sunumu DOI: 10.5472/MMJ.2011.01898.2 Hand-Foot Syndrome Accompanied by Severe Oral Lesions during Capecitabine Therapy for Metastatic Colon Carcinoma Metastatik Kolon Karsinomu Tedavisinde Kapesitabin'e Bağlı Ağır Oral Lezyonların Eşlik Ettiği El-Ayak Sendromu Zehra Aşiran SERDAR1, Işık GÖNENÇ 2, Şirin YAŞAR1, Tuğba DORUK 1, Nurhan DÖNER1 1Haydarpaşa Numune Training and Research Hospital, Dermatology, İstanbul, Turkey 2Haydarpaşa Numune Training and Research Hospital, Family Medicine, Istanbul, Turkey Abstract Özet Hand-foot syndrome (HFS) is a side effect of some chemotherapeutics appearing as dysesthesia, sharp-edged plaques and symmetrical lesions on palmoplantar areas. Our case is a 68-year-old male patient who developed a slight erythema and desquamation on the palms and soles of the feet during the third cycle of capecitabine treatment for advanced metastatic carcinoma. With this case report we aimed to draw attention to the development of HFS in patients receiving chemotherapy with capecitabine and raise awareness in the issue. The nonexistance of data in contemporary literature about the occurrence of hemorrhagic bullae in the oral mucosa makes our case noteworthy. (Marmara Medical Journal 2011;24:200-2) Keywords: Chemotherapy-induced, Palmoplantar erythema, Side effect, Chemotherapeutics, Drug-induced reaction, Capecitabine El-ayak sendromu (EAS) bazı kemoterapötiklerin yan etkisi olarak dizestezi, keskin kenarlı plaklarla ve palmoplantar alanlarda simetrik lezyonlar şeklinde görünür. Olgumuz ileri evre metastatik karsinom için kapesitabin tedavisinin üçüncü döngüsünde avuç içi ve ayak tabanlarında hafif eritem ve deskuamasyon gelişen, 68 yaşındaki erkek hastadır. Bu olgu sunumu ile kapesitabin kemoterapisi alan hastalarda gelişebilen EAS konusuna dikkat çekmeyi ve bilinç düzeyini yükseltmeyi amaçladık. Günümüz literatüründe ağız mukozasında hemorajik bül oluşumu hakkında bilgiye rastlanmaması nedeniyle olgumuz dikkat çekicidir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:200-2) Anahtar kelimeler: Kemoterapiye bağlı, Palmoplantar eritem, Yan etki, Kemoterapötikler, İlaca bağlı reaksiyon Introduction Hand-foot syndrome (HFS), also known commonly as palmar-plantar erythrodyesthesia is a drug-induced reaction due to some chemotherapeutics1,2. It is characterized by symmetrical involvement of the palmar and plantar surfaces with varying degrees of sharply demarcated erythematous plaques with edema accompanied by tingling, pain, dryness, increased pigmentation, pruritus and numbness, generally appearing after the second cycle of chemotherapy. Capecitabine is a prodrug of 5-fluorouracil used orally for metastatic colorectal carcinoma and breast cancer. The prevalence of capecitabine related HFS is reported to be between 45-68 %1-4. HFS, although commonly encountered in oncology departments, is a rare entity in dermatology clinics5. Here, a case of HFS in a male patient during capecitabine therapy for metastatic colorectal carcinoma is presented. Permission was received from the deceased patient’s relatives in order to report his case in medical publications. Case Report A sixty-eight year old man applied to our dermatology clinic with erythema and burning sensation on his palms and soles. Correspondence to/İletişim: Işık Gönenç, M.D., Haydarpaşa Numune Training and Research Hospital, Family Medicine, Istanbul, Turkey E-mail: gonenc68@yahoo.com Submitted/Başvuru Tarihi: 03.08.2011 Accepted/Kabul Tarihi: 16.09.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. Marmara Medical Journal 2011;24:200-2 He reported that he was diagnosed with colon carcinoma two years ago and had been on capecitabine therapy for the last two months for metastasis. Although he had no complaints during the first two cycles of the therapy he developed erythema on the palmoplantar areas during the third cycle of chemotherapy. Dermatological examination at that time revealed slight erythema and desquamation on palmoplantar areas and the patient was evaluated as grade 1 HFS. Histopathological diagnosis could not be carried out since the patient refused biopsy so it was decided to continue with the chemotherapy and use topical steroids. On the tenth day of the fourth cycle the patient developed painful, edematous, livid red plaques and pigmented macules on both the palmoplantar and dorsal areas of his hands and feet and diffuse hemorrhagic bullae and erosions under the tongue (Figures 1- 2). Oral capecitabine therapy was stopped immediately after evaluating the patient as progressing to grade 3, and orally administered 300mg/day pyridoxine, topical corticosteroids and emollients were started. On the 15th day of the reaction the lesions regressed with treatment. The patient’s death, due to multiple organ failure and sudden cardiac arrest two months after his admission, was reported by his relatives. Discussion HFS, also known as palmar-plantar dysesthesia (PPD), chemotherapy-induced acral erythema, acral erythema (AE), palmoplantar erythema, peculiar AE, or Burgdorf reaction, was first described in the literature in 1974 after treatment of hypernephroma with mitotan1. In a metanalysis published in 1998, it was reported to be occurring more commonly in elderly women Figure 1. Livid colored painful edematous plaques and pigmented macules on the palms and soles Serdar et al. Capecitabine and Hand-Foot Syndrome 201 but in 2002 studies done by Abushullaih et al. and Cassidy et al. revealed that its occurrence was independent of age and sex6,7. Abushullaih also stated that HFS due to capecitabine therapy occurred most commonly and severely during the first two cycles of treatment6 whereas our case developed mild side effects on the third cycle and severe reactions on the fourth cycle of therapy. HFS is characterized by acral erythema, numbness, tingling, dysesthesia or paresthesia on the palms and soles. These findings are rarely seen on the body, neck, chest, scalp or extremities1. In advanced cases, desquamation, ulcerations, and blisters may occur following edema of the skin accompanied by pain. In our case, livid colored painful and edematous plaques, pigmented macules were detected both on the palmoplantar and dorsal parts of the hands and feet as well as diffuse hemorrhagic bullae and erosions under the tongue. Two different studies revealed HFS and stomatitis, as the most frequently encountered adverse events caused by capecitabine8,9. The frequency of side effects concerning the oral mucosa described as stomatitis or mucositis of all grades occurring with capecitabine has been reported to be 11-15%. Although the underlying pathogenetic mechanism of capecitabine, causing stomatitis is not well documented, its stomatitis causing effect has been ascribed to a toxic effect on the basal keratinocytes and upper corion microvessels of the oral mucosa, with inhibition of DNA synthesis causing a subsequent apoptosis and decreased salivary flow rate10. Hemorrhagic bullae and ulcers of the oral mucosa observed in our patient were classified as grade 3 stomatitis but the literature lacks information about the formation of hemorrhagic bullae of the oral mucosa as observed in our case. There is only one case, Figure 2. Hemorrhagic bullea and erosions under the tongue 202 Serdar et al. Capecitabine and Hand-Foot Syndrome reported by Mignogna and his colleagues, presenting with bullous and erythematous areas on the oral mucosa during lapatinib and capecitabine therapy10. Although not a life threatening condition, HFS can interfere with the patients' daily activities and reduce the quality of life1. No tests that measure the quality of life index were applied to our patient regarding capecitabine side effects but it could be clearly observed that the palmoplantar erythematous plaques and hemorrhagic bullous lesions in the mouth interrupted with the patient's daily activity of life and pain deteriorated the quality of his life. While the World Health Organization (WHO) uses four grades, The National Cancer Institute (NCI) classifies HFS according to three grades4. We graded our patient according to the definitions of NCI4 which classifies the HFS as: Grade 1: Minimal skin changes such as erythema and peeling with altered sensations like numbness, tingling or burning that do not interfere with daily activities. Grade 2: Although the skin surface remains intact, the pain accompanying the skin changes cause little interference with daily activities Grade 3: The tissue breakdown is evident with peeling, blisters, bleeding and edema. Severe pain coexisting with ulcerative dermatitis or skin changes restricts activities of daily living considerably. The WHO grading system however defines pain only in the fourth grade where as the first three grades mainly describe the syndrome limited to touch sensation and cutaneous lesions4. Treatment of HFS depends on the cycle of the capecitabine therapy in which it appeared and will vary according to the complexity of the situation. While grade 1 HFS does not necessitate the need of dose reduction or discontinuation of therapy, in grade 2 or 3 HFS the treatment is stopped principally then continued again with a reduced dose calculated according to the patient's state1. The treatment of capecitabine related grade 1 HFS is mainly symptomatic. In this situation, topical steroids and moisturizers are generally preferred and sufficient. There is supporting literature regarding the benefits of regular applications of petroleum jelly in reducing the symptoms1. Pyridoxine is thought to accelerate the skin barrier repair and prevent epithelial hyperplasia through antagonism of the P2X purigenic receptor. Doses of 100–500 mg/d of pyridoxine have been used for treating and preventing HFS1,2,4,5,11. Saif commented on studies held among small patient groups regarding the positive effects of pyridoxine on patients receiving 5-FU for both the prophylaxis and treatment of HFS4. These limited study results contradict the Korean randomized, double-blind, phase III study which shows no benefit of pyridoxine on 389 patients receiving capecitabine treatment for gastrointestinal malignancies12. Marmara Medical Journal 2011;24:200-2 Our case was evaluated as grade 1 upon his first application when the symptoms first appeared and his chemotherapy was continued with the same dose, but on the fourth cycle of therapy as blisters appeared progressively on the lesions the patient was considered as grade 3 and capecitabine treatment was stopped promptly, and 300 mg/day pyridoxine, topical steroids and moisturizers were started. HFS due to capecitabine is a common side effect encountered in oncology departments but rarely seen in dermatology practice since these patients’ symptoms resolve when the drug is discontinued. Attention should be paid to capecitabine treated patients in terms of side effects in order to ensure an optimal quality of life. Support treatment should be implemented when needed, in order to reverse side effects. References 1. Lassere Y, Hoff P. Management of hand-foot syndrome in patients treated with capecitabine (Xeloda). Eur J Oncol Nurs 2004:31-40 doi:10.1016/j.ejon.2004.06.007 2. Turkmen M, Gerceker Turk B, Kılınc Kararslan I, Dereli T. Hand-foot syndrome induced by capecitabine: case report. Turkiye Klinikleri J Dermatol 2009;19:214-7. 3. Karatay E, Akbal E, Koca D, et al. Kapesitabin tedavisi alan hastada gelişen atipik el ayak sendromu: olgu sunumu. Turk Onkol Dergisi. 2008; 23(3):140-1 4. Saif MW, Elfiky AA. Identifying and treating fluoropyrimidineassociated hand and foot syndrome in white and non-white patients. J Support Oncol 2007;5:337–43. 5. Uslu G , Karaman FG , Uslu M, et al. Metastatik meme karsinomu nedeniyle kapesitabin tedavisi alan hastada gelişen el-ayak sendromu. Turkderm 2006;40(3):105-7 6. Abushullaih S, Saad Ed, Munsell M, Hoff PM. Incidence and severity of hand-foot syndrome in colorectal cancer patients treated with capecitabine: a single- institution experience. Cancer Invest 2002; 20:3-10. 7. Cassidy J , Twelves C , Van Cutsem E , et al. Capecitabine Colorectal Cancer Study Group. First line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin.Ann Oncol 2002; 13:566-75. doi:10.1093/annonc/mdf089 8. Walko CM, Lindley C. Capecitabine: a review. Clin Ther 2005; 27:2344. doi:10.1016/j.clinthera.2005.01.005 9. Saif MW, Katirtzoglou NA, Syrigos KN. Capecitabine: an overview of the side effects and their management. Anticancer Drugs 2008; 19:447–64. 10. Mignogna MD, Fortuna G, Falleti J, Leuci S. Capecitabine-induced stomatitis: a likely pathogenetic mechanism of oral lichenoid mucositis. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 1057- 9. doi:10.1007/s00228-009-0674-z 11. Tavares-Bello R. Capecitabine-induced hand-foot syndrome and cutaneous hyperpigmentation in an elderly vitiligo patient. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007; 21: 1434- 5. doi:10.1111/j.14683083.2007.02242.x 12. Jeung HCl, Chung HC..Is pyridoxine helpful in preventing palmarplantar erythrodysesthesia associated with capecitabine? Asia Pac J Clin Oncol 2010;6: 141–3. doi: 10.1111/j.1743-7563.2010.01326.x 203 Case Report/ Olgu Sunumu DOI: 10.5473/MMJ.2011.01901.2 MRI Findings of Intracranial Tuberculosis of Three Cases at Different Stages and Locations Farklı Evre ve Lokalizasyonda Intrakranyal Tüberkülozu Olan Üç Olgunun MRG Bulguları: Olgu Sunumu Özgür TOSUN1, Ercan KARABEKİR1, Ebru DİRİK 2, Filiz ERDİL1, Mustafa KARAOĞLANOĞLU1 1Ankara Atatürk Training and Research Hospital, Department of Radiology, Ankara, Turkey 2Ankara Atatürk, Training and Research Hospital Department of Neurology, Ankara, Turkey Abstract Özet Central nervous system (CNS) tuberculosis is an infectious disease process that continues to be a prevalent endemic problem in certain world regions. Intracranial tuberculomas are space-occupying masses of granulomatous tissue which generally emerge with the symptoms of meningeal irritation and increased intracranial pressure. We have reported magnetic resonance imaging (MRI) features of three cases of intracranial tuberculosis that were at different stages and locations. The involvement of the CNS by tuberculosis (Tbc) occurs often in the form of the tubercular meningitis and tuberculoma. The tuberculoma form is more common. The presence of a ring enhancing low signal lesions on T1 weighted images or a transient hyperintense signal on T2 weighted images in MRI of the patients who have tuberculosis elsewhere in the body or live in region where tuberculosis is endemic should suggest CNS tuberculosis. (Marmara Medical Journal 2011;24:203-7) Key Words: Tuberculosis, Brain, MRI Merkezi sinir sistemi (MSS) tüberkülozu dünyanın belli bölgelerinde yaygın bir endemik sorun olmaya devam eden bulaşıcı bir hastalıktır. Intrakranial tüberküloma genellikle meningeal irritasyon ve artmış intrakranial basınç semptomları ile ortaya çıkan granülomatöz yer kaplayan kitle lezyonudur. Biz farklı aşamalarında ve lokalizasyonlarda intrakraniyal tüberkülozu olan üç olgunun manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulgularını bildirdik. Tüberkülozun MSS tutulumu tüberküloz menenjit ve tüberküloma şeklinde görülür. Tüberküloma formu daha sık görülür. Vücudun başka yerinde tüberkülozu olan ya da tüberkülozun endemik olduğu bölgede yaşayan hastaların MRG sinde halkasal şekilde kontrast tutan düşük sinyal intensiteli lezyon ya da T2 ağırlıklı sekanslarda geçici hiperintens sinyallerin görülmesi halinde ayırıcı tanıda MSS tüberkülozu düşünülmelidir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:203-7) Anahtar Kelimeler: Tüberküloz, Beyin, MRG Introduction Central nervous system tuberculosis is an infectious disease process that continues to be a prevalent endemic problem in certain world regions. Recently, the incidence of tuberculosis has been on the rise because of the increased incidence of acquired immunodeficiency syndromes1,2. Intracranial tuberculomas are space-occupying masses of the granulomatous tissue which are uncommon in patients with active tuberculosis and generally emerge with the symptoms of meningeal irritation and increased intracranial pressur. It develop in approximately 1% of all patients with active tuberculosis and 4.5- 28% of those with tubercular meningitis3. It occurs as a result of hematogenous spread from a primary focus of infection. Here we report features of magnetic resonance images (MRI) of three cases of intracranial tuberculosis that were in different stages and locations. Correspondence to/İletişim: Özgür Tosun MD, Ankara Atatürk Training and Research Hospital, Department of Radiology, Ankara, Turkey E-mail: drozgurtosun@gmail.com Submitted/Başvuru Tarihi: 14.06.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 16.09.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. 204 Tosun et al. MRI Findings of Intracranial Tuberculosis Marmara Medical Journal 2011;24:203-7 Case Reports Case 1: An 18 year-old male patient was admitted with complaints of headache and fever. His symptoms started two weeks ago and he had been given a treatment for upper respiratory tract infection in another hospital. His symptoms did not last. On admission, general physical examination was within normal limits. There was no abnormal finding in the examination of his chest and abdomen including respiratory sounds and lymph nodes. On neurological examination, he was sleepy and his orientation and cooperation were poor. Any other signs of the meningeal irritation were not detected except neck stiffness. Risk factors for tuberculosis (Tbc) (like human immunodeficiency virus (HIV), alcohol abuse, diabetes mellitus (DM), immune suppressive drug use, family history) were not detected. Routine blood examination was within normal ranges. There were certain amounts of Escherichia coli in culture from his urine. Two weeks after parenteral administration of antibiotics, bacteria from the urine culture disappeared. Cerebrospinal fluid obtained by lumbar puncture, revealed a white blood cell count of 3800 /mm3 (80 % mononuclear leukocyte, 20% polymorpho-nuclear leukocyte) red blood cell count of 520/mm3, a protein concentration of 3753 mg/dl, glucose level 10 mg/dl (serum glucose level 76 mg/dl) but no oligoclonal bands. Ceftriaxone in a daily dose of 4 g/iv (2x2gr) and acyclovir in a daily dose of 1500mg/oral (3x500 mg) was started. After 5 days, patient’s fever decreased. The tuberculin skin test was positive. Although the diagnosis of tuberculosis infection was not ensured, an anti tuberculous drug treatment Rifampin (RIF) in a daily dose of 600 mg/oral, Isoniazid(INH) in a daily dose of 300 mg/oral, Pyrazinamide (PZA) in a daily dose of 1500 mg/oral and Ethambutol (ETB) in a daily dose of 900 mg/oral were started 3 days after the start of ceftriaxone (2x2gr) and acyclovir (3x500mg) treatment. Contrast enhanced brain MRI examinations (1.5 Tesla, Gyroscan Intera, Philips Medical Systems, Netherland) were performed on our a Figure 1. Axial T2 Weighted images (a) Shows hyperintense signal on the left side of the mesencephalon (arrow) and (b) the signal disappeared 1 week later after IV pulse steroid treatment. (c) Tuberculomas with ring enhancement appeared 4 months later in the right tentorium on coronal T1 Weighted image with GdDTPA enhancement (arrow). patient. A flair image in the axial plane, T1 weighted images in the axial and sagittal planes, T2 weighted images in the axial and coronal planes, contrast enhanced sagittal and coronal T1 and contrast enhanced magnetization transfer contrast T1 weighted images in the axial plane were taken. The brain MRIs showed lesions in the pons, splenium of the corpus callosum, the left side of the mesencephalon, with hyperintensity on T2-weighted(W) and isointensity on T1 weighted images(WI) (Figure 1a). After administration of gadolinium (Gd) based contrast media, enhancement of the leptomeninx without the lesions previously described were detected. IV pulse steroids were started due to these lesions. 10 days later MR scans were repeated. Lesions in the pons, mesencephalon, thalamus and corpus callosum were resolved (Figure 1b). Contrast enhancement of the leptomeninx was also decreased. CSF culture for M. tuberculosis complex was positive so diagnosis of Tbc was confirmed after three weeks. A 4th nerve paralysis developed during the treatment of first month, brain MRI with gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid (Gd-DTPA) demonstrated tuberculomas with ring enhancement in the prepontin and suprasellar cisterns and cerebellar tentorium when the patient was in the third month of antituberculous treatment (Figure 1c). Case 2: A 25 year-old male patient was admitted with the complaints of headache, gait imbalance and right sided facial weakness. He had been given the treatment of lung tuberculosis two weeks earlier. a b c d b c Figure 2. T2 weighted image in the axial plane (a) shows a hyperintense lesion with a small hypointense core (long arrow) surrounded by a slightly hypointense capsule (short arrow) and (b) Axial T1 weighted image with Gd-DTPA enhancement shows intense capsular enhancement of the lesion (c) 15 months later the size of the lesion was decreased. (d) Shows the hypointense signal of the central core on T2 weighted image was increased (arrow). Tosun et al. MRI Findings of Intracranial Tuberculosis Marmara Medical Journal 2011;24:203-7 Vital signs, such as pulse, blood pressure, and body temperature were within normal ranges. Rales in both lungs especially on the right were detected on auscultation. On neurological examination, a slight gaze limitation in the downward and medial direction in the right eye was observed. A Hess chart examination revealed slight palsy of the right trochlaer nerve. A right hemi-sensory disturbance including the face was detected. He exhibited a slight right hemiparesis. Deep tendon reflexes were not exaggerated. Routine blood examination showed an increase in the white blood cell count of 12000/mm3, C-reactive protein of 11mg/dl, erythrocyte sedimentation rate (ESR) of 42 mm within first hour. Chest X-Ray and thorax computed tomography(CT) were interpreted as positive evidence of active tuberculosis. There was a certain amount of Mycobacterium tuberculosis in a culture from his sputum was detected. A brain CT revealed a high-density lesion of 3 cm in diameter with a central low density spot in the right half of the middle pons. Brain MRI showed that this lesion was 3x2 cm in diameter, with a small central hypointense core surrounded by slightly hyperintense capsule and hypointense area on T1WI, hyperintensity with bright hypointense core surrounded with a slightly hypointense capsule and hyperintense area on T2WI. Gd–enhanced MRI presented an intense capsular enhancement of the lesion (Figure 2a, b). There was no other lesion on MRI study. A pontine tuberculoma was considered as the primary diagnosis. Pulse IV steroid was started. MRI scans were repeted 6 and 15 months later. A significant reduction in the size of the lesion and of the perilesional edema was detected (Figure 2c). Central hypointense signal of the lesion on T2 weighted sequence was increased (Figure 2d). Case 3: A 21 year-old female patient was admitted with the complaints of headache, cough and seizure. She was under treatment for lung tuberculosis started 1 month prior toadmission for an MRI examination. She was also taking an antiepileptic drug (Carbamazepine 400mg/day) started 2 weeks earlier. a Figure 3 (a) Axial T1 weighted image with GdDTPA enhancement shows a conglomerated mass of multiple ring enhancing tuberculoma. (b) Axial T2 weighted image shows the hypointense core of the tuberculomas. (c) 8 months later number and size of the multiple lesions were decreased. Also the central hypointense signal of the tuberculomas was increased on the T2 weighted image. b c 205 Vital signs, such as pulse, blood pressure, and body temperature were within normal ranges. Pulmonary, neurological and other system examinations were normal. A routine blood examination was within normal ranges except for an ESR of 38 mm within the first hour. A tuberculin skin test was positive. Chest X-Ray and high-resolution CT findings were interpreted as positive evidence for lung tuberculosis. Brain MRI scans showed enhancing multiple tuberculomas in the right parietal, bilateral temporal lobes and left cerebellar hemisphere. The largest focus was in the left parietal lobe. The largest tuberculoma was 2 cm in diameter; tuberculomas show a central hypointense core surrounded by slightly hyperintense capsule on T1 WI, and a hyperintense and mostly hypointense core surrounded by a slightly hypointense capsule on T2 WI. Gd– enhanced MRI presented intense capsular enhancement of the tuberculomas (Figure 3a, b). Perilesional edema was detected in the left parietal, temporal and frontal lobes. MRI scans were repeated 6 months later. A marked reduction of the perilesional edema, and of the size and number of the tuberculomas was detected. The central T2 hypointensity of the tuberculomas was also increased (Figure 3 c). Her headache was resolved; incidence of seizure was decreased. Discussion CNS tuberculosis is rare; it constitutes 15-50 % of intracranial lesions in developing countries. It is far less common in industrialized countries4. Intracranial tuberculomas are thought to result from hematogenous spread of miliary tuberculosis from a focus elsewhere in the body. Therfore CNS tuberculomas tend to occur in region of higher blood supply such as the frontal and parietal lobes of the cerebrum. Tuberculomas located in the brainstem are rare and account for 2.5-8% of all intracranial tuberculomas in large series. Most cases of pontine tuberculomas accompany supratentorial or meningeal lesions; solitary pontine tuberculomas are rare5. The involvement of the CNS by tuberculosis occurs often in the form of the tuberculosis meningitis and tuberculoma6. The tuberculoma form is more common. Tuberculosis meningitis is characterized as a meningoencephalitis, since its pathology encompasses not only the meninges but the parenchyma and the vasculature of the brain as well. The primary pathologic event is the formation of a thick exudate within the subarachnoid space. Occasionally this exudate is localized in the immediate vicinity of a ruptured tubercle. The pathogenesis of CNS tuberculoma is identical to that of tuberculosis meningitis. Instead of rupturing into thesubarachnoid space, the initial tubercles continue to grow, walled of from the brain parenchyma and the meninges by a dense fibrous capsule. Perforating arteries running through the cerebro spinal fluid (CSF) may be affected by the inflammatory exudate that result inischemia and infarcts2,6. Transient hyperintense signals seen in our patient 1 was probably due to the transient occlusion of the perforating arteries that are perforating the tubeculoma. However, it was not possible to prove this explanation in our case because MRI angiography was not performed during examination. 206 Tosun et al. MRI Findings of Intracranial Tuberculosis As most cranial nerves run through the skull base, they can be affected, producing cranial nerve palsies. Development of a tuberculoma also may cause nerve palsy1. Trochlear nerve palsy developing in our patient 1 was probably due to the formation of a tuberculoma. MRI plays an important role in the diagnosis of intracranial tuberculomas. Tuberculomas have different signal characters at different stages especially on T2 WI. At early stage of formation of tuberculomas, an inflammatory reaction occurs; the mass has an abundance of giant cells and a capsule that is poor in collagen. At this stage the mass is isointense on T1 and T2-WI and shows some contrast enhancement. At a later stage, the capsule becomes rich in collagen. When small tuberculomas coalesce to become larger lesions they give rise to a low signal on T2 WI because of fibrosis, scar tissue and presence of the free radicals produced by macrophages during active phagocytosis2. Our Case 2 had a conglomerate mass of multiple tuberculomas that had a central hypo-isointensity on T2 WI. All tuberculomas show ring or nodular contrast enhancement. The central hypointensity of tuberculomas of our cases 2 and 3 was increased along with decrease in the size of the lesions as the treatment continued. According to the literature this was due to a decrease in water content, central necrosis, an increase in cellularity and in the free radicals of the tuberculoma and possible hemorrhage which is a contributing factor1,2,7,8. Kim et al. reported no evidence of hemorrhage on microscopic examination of the tuberculomas that could result in T2 shortening1. Tuberculomas have a feature that can mimic other space occupying lesions, such as malignant gliomas, brain abscesses, cysticercus granulomas, metastatic cancers or lymphomas4. They are encapsulated, avascular and slow growing, with areas of necrosis and very occasionally calcification. More than half attach to the dura matter and may resemble meningiomas. About one third of tuberculomas are multiple. Intracranial tuberculomas are more common in patients who are seropositive for HIV compared with HIV seronegative patients2. Signs and symptoms in the clinical process of brain tuberculomas are generally silent, and the complaints gradually increase. These patients have low-grade fever and headache. CSF analysis shows lymhocytosis, elevated levels of protein and normal to low levels of glucose as in our patient 1. However,the hypointensity or isointensity that is frequently seen in the central portion of tuberculomas on T2 WI can differentiate these patients from pyogenic abscesses, which usually have a central hyperintensity on T2 WI. However, MRI findings are not crucial for diagnoses of CNS tuberculomas in all patients. In these situations Del Brutto and Mosquera suggested that an antituberculous agent could be a useful diagnostic tool rather than radiological studies9. But as in our case 1, development or enlargement of tuberculomas has been reported in the literature. The pathogenesis behind the paradoxical progression or the development of intracranial tuberculomas in patients given antituberculosis medication is not clearly understood. A common belief is that the paradoxical response has an immunological basis6. The infected hosts develop Marmara Medical Journal 2011;24:203-7 hypersensitivity to an array of mycobacterial proteins. Tuberculostatic drugs cause destruction of mycobacterial structures and liberation of bacillary proteins. These provoke a delayed hypersensitivity immune reaction. In the CNS micro tuberculomas grow slowly and become encapsulated after a latent period, resulting in paradoxical progression of existing lesions10. This may be supported by an accompanying immunological phenomenon, namely the local perilesional secondary granulomatous vasculitis associated with intimal proliferation and degeneration of vessel walls with occlusion of the vessel lumen, this reduces the penetration of the tuberculostatic drug into the lesions. Concomitant corticosteroid therapy along with the antituberculous agents may promote the antimicrobial efficacy and interrupt of this vicious circle. This may explain the clinical improvements in many cases after treatment with glucocorticosteroids11. The most important factor affecting the prognosis of CNS tuberculosis is an early start of therapy. Although intensity and duration of the treatment varies from case to case, INH, RIF with PZA or ETB and streptomycin are used as the first line drugs for CNS tuberculosis1,2. Our three patients treated with a combination of RIF, INH, PZA and ETB which was given both for lung and CNS tuberculosis. A minimum of 12 months of therapy is necessary in order to obtain the optimum response. The duration of the therapy may be extended up to 30 months according to the patient’s response. In case of persistence or progression of the clinical symptoms, contrast enhanced (CT) or MRI should be performed. Changing the drug regimen is not necessary. In such cases systemic corticosteroids are worthwhile and effective as adjuvant therapy for 4 to 8 weeks.1,2,5 A tuberculosis skin test and the QuantiFERON-TB tests have been used in the diagnosis of latent Tbc but they have some limitations. CSF examination is still the gold standard and the key to the diagnosis of intracranial tuberculosis. Patients whose CSF analysis shows lymphocytosis, elevated levels of protein and low levels of glucose should alert us to intracranial tuberculosis. The presence of a ring enhancing low signal lesions or nonenhancing transient hyperintense signal on T2 WI of the patients who have tuberculosis elsewhere in the body or live in region where tuberculosis is endemic should suggest CNS tuberculosis. In suspicious cases antituberculous treatment must be started to confirm the diagnosis. It should be kept in mind that some lesions show paradoxical expansion and that new tuberculomas may develop under the treatment. Increase in a central hypointense signal on T2 WI may be a sign of the resolution of the tuberculoma. This article is a good overview of MRI findings of intracranial tuberculosis. References 1. Kim TK, Chang KH, Kim CJ, Goo JM, Kook MC, Han MH. Intracranial Tuberculomas: Comparison of MR with pathologic findings. AJNR 1995; 16:1903-8. 2. Kioumehr F, Dadsetan M.R, Rooholamini SA, Au a. Central Nervous system tuberculosis: MRI. Neuroradiology 1994;36:93-6. 3. Nicolls DJ, King M, Holland D, Bala J, Rio CD. Intracranial tuberculomas developing while on therapy for pulmonary tuberculosis. Lancet Infect Dis 2005;5:795-801. Marmara Medical Journal 2011;24:203-7 4. Zurger A, Lowy AD. Tuberculosis.In: Scheld WM, Whitkey RJ, Durack DT, editors. Infections of the Central Nervous System. 2nd ed.Philadelphia:Lipincott-Raven,1997:417-42. 5. Sugimori H, Saku Y, Ibayashi S, Ogasavara T Fujishima M, Iida M. Solitary pontine tuberculomas. Intern Med 2002;41:738-42. 6. Unal A, Sutlas PN. Clinical and radiological features of symptomatic central nervous system tuberculomas. Eur J Neurol 2005;12:797804.doi:10.1111/j.1468-1331.2005.01067.x 7. Wasay M, Kheleani BA, Moolani MK, et al. Brain CT and MRI findings in 100 consecutive patients with intracranial tuberculoma. J Neuroimaging. 2003 Jul;13:240-7. Tosun et al. MRI Findings of Intracranial Tuberculosis 207 8. Sönmez G, Öztürk E, Sildiroğlu HO, et al. MRI findings of intracranial tuberculomas. Clin Imaging 2008;32:88-92. doi:10.1016/j. clinimag.2007.08.024 9. Del Brutto OH, Mosquera A. Brainstem tuberculomas mimicking glioma: the role of antituberculous drugs as a diagnostic tool. Neurology 1999; 52:210-1. 10. Eker A, Tansel O, Yüksel P, Doğan Çelik A. Evaluation of twelve patients with tuberculous meningitis. Türkiye Klinikleri J Med Sci 2008;28:909-15. 11. Hejazi N, Hassler W. Multiple intracranial tuberculomas with atypical response to tuberculostatic Chemotherapy: Literature review and a case report. Infection 1997;25:41-7. 208 Olgu Sunumu / Case Report DOI: 10.5472/MMJ.2011.01978.1 Ağır Kifoskolyozlu Hastada Supin Pozisyonda Ultrasonografi Eşliğinde Perkütan Nefrolitotripsi Ultrasound-guided Percutaneous Nephrolithotripsy in the Supine Position in a Patient with Severe Kyphoscoliosis Necmettin PENBEGÜL1, Haluk SÖYLEMEZ 1, Ahmet Ali SANCAKTUTAR1, Murat ATAR1, Yaşar BOZKURT1, Kadir YILDIRIM1, Fahrettin KILIÇ 2 1Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, Diyarbakır, Türkiye 2Diyarbakır Kadın-Doğum Hastanesi, Radyoloji Kliniği, Diyarbakır, Türkiye Özet Abstract Perkutaneus nefrolitotomi (PNL) böbrek taşlarının tedavisinde altın standart olarak kabul edilmektedir. Ancak anatomik anomalisi olan ve kas-iskelet sistemi deformitesi olan hastalarda anormal anatomiden dolayı uygulanması zor olabilir. Kifoskolyozis kas –iskelet sistemi hastalığı olup; böbrek ve etrafındaki organlar arasında anormal anatomik oluşumlar bulunabilir. Burada 38 yaşında ciddi kifoskolyozisi olan bir hastada supin pozisyonda ultrasonografi kılavuzluğunda PNL uyguladığımız vakayı sunduk. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:208-10) Anahtar Kelimeler: Kifoskolyoz, Perkütan nefrolitotripsi, Ultrasonografi Percutaneous nephrolithotomy (PNL) is the gold standard for the treatment of kidney stones larger than 2 cm. In patients with anatomical anomalies or musculoskeletal deformities PNL can be challenging due to abnormal anatomy. Kyphoscoliosis is a musculoskeletal disorder in which there is abnormal relationship of kidney to surrounding organs. We present a case of ultrasound-guided percutaneous nephrolithotripsy in supine position in a 38-year-old male patient with severe kyphoscoliosis. (Marmara Medical Journal 2011;24:208-10) Key Words: Kyphoscoliosis, Percutaneous nephrolithotripsy, Ultrasonography Giriş Kifoskolyoz (KS), sık görülen bir spinal deformitedir. Vertebral kolon laterale ve anteroposteriora doğru açılanmıştır ve bu hastalarda eşlik eden kalp, akciğer ve karın içi organ patolojileri olabilir. Ayrıca karın içi organlarda olabilecek anomaliler özellikle endoskopik müdahalelerde sıkıntı oluşturabilir. Son zamanlarda böbrek taşı cerrahisinde erişkin ve çocuk hastalarda yaygın bir şekilde uygulanan perkütan nefrolitotripsi (PNL) ; bu hastalarda uygulanması zor bir cerrahidir1. Literatürde sınırlı sayıda ki yayınlarda ektopik böbrekli vakalarda veya anatomik deformiteli olgularda bilgisayarlı tomografi (BT), skopi ve laparoskopi kılavuzluğunda PNL girişimleri uygulanmış ve sonuçları sunulmuştur. Ancak sınır- lı merkezde uygulanan ultrasonografi (USG) kılavuzluğunda PNL uygulamasının; anomalili hastalarda sırtüstü (supin) pozisyonda uygulanması ile ilgili yayın mevcut değildir. Sırtüstü pozisyonda PNL uygulanması gün geçtikçe yeni tanımlanan pozisyonlarla yaygınlaşmakla beraber, bu yöntemlerde giriş için floroskopi tercih edilmektedir². Biz bu vaka sunumuzda ileri derecede kifoskolyozu olan bir olguda USG eşliğinde sırt üstü pozisyonda uyguladığımız PNL ameliyatı ile ilgili deneyimimizi sunduk. Olgu Sunumu 38 yaşında erkek hasta karın sağ üst kadranda ağrı ve idrarda yanma şikâyeti nedeniyle kliniğimize başvurdu. İlk değerlendirmede İletişim/Correspondence to: Necmettin Penbegül, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Uroloji Anabilim Dalı, Diyarbakır, Türkiye E-posta: penbegul@yahoo.com Başvuru Tarihi/Submitted: 27.07.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 16.09.2011 © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. / © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. Penbegül ve ark. Kifoskolyozlu Hastada Supin Perkütan Nefrolitotripsi Marmara Medical Journal 2011;24:208-10 A B Şekil 1. Kifoskolyotik hastanın ameliyat öncesi direkt üriner sistem grafisi ve IVP’si. Şekil 2. Hastanın ameliyat öncesi kontrastsız batın BT’si. 209 ve alınan anemnezinde ileri derecede konjenital kifoskolyoz ve 34 yıl önce menenjit atağı sonrasında parapleji geliştiği tespit edilen hastanın tam idrar analizinde mikroskobik hematüri saptandı. Bunun üzerine yapılan üriner USG’de sağ böbrek pelvisinde 3X2 cm boyutunda taş ve grade 1 hidronefroz geliştiği görüldü. Kan biyokimyasal değerleri ve hemogram normal idi ve idrar kültüründe üreme saptanmadı. Çekilen direk üriner sistem grafisinde ciddi kifoskolyoz ve lumbar vertebra ile superpoze 2,5X2,5 cm boyutunda opasite saptandı (Şekil 1). İntravenöz pyelografide (IVP) taşın sağ renal pelvis lokalizasyonunda olduğu görüldü (Şekil 1). Operasyon öncesi anatomik değerlendirme yapmak için kontrastsız batın BT tetkiki yapıldı (Şekil 2). Taşın; vertebra ile superpoze olması nedeni ile ESWL uygulanmamasına karar verildi. Hastaya ameliyat ile ilgili riskler anlatılıp onay alındıktan sonra genel anestezi altında sağ PNL ameliyatı planlandı. Hastaya kifoskolyoz nedeni ile yüzüstü (pron) pozisyon verilemediğinden ameliyat sırtüstü pozisyonda uygulandı (Şekil 3). Öncelikle sistoskopi eşliğinde sağ üretere 5f üreter kateteri yerleştirildi. 3,75 MHz konveks ultrason probu, cerrahi sahaya steril olarak alınıp böbreğin pozisyonu ve taşın lokalizasyonu tespit edildi. Uygun giriş açısı tespit edildikten sonra 18G perkütan giriş iğnesi ile taş hedef alınarak toplayıcı sisteme girildi (Şekil 4). Daha sonra kontrast madde verilerek fluoroskopi altında girişin alt pol kaliksden yapıldığı saptandı. İdrar gelişi görüldü ve bu aşamadan sonra ameliyata fluoroskopi eşliğinde devam edildi. Fleksibl 0,038’’ guidewire iğne içinden geçirilerek üzerinden 30F balon dilatator ile dilatasyon yapıldı. 30F Amplatz kılıf konarak 26F nefroskop ile taşa ulaşıldı. Pnömatik litotriptör ile taşlar kırılarak taş forsepsleriyle dışarı alındı. Skopi eşliğinde rezidü parça kalmadığı anlaşıldı ve 16F nefrostomi kateteri uygulanarak işleme son verildi. Ameliyat sonrası birinci günde çekilen direkt üriner sistem grafisinde ve ameliyat sonrası birinci ayda yapılan kontrolde rezidü parçalar gözlenmedi (Şekil 5). Ameliyattan sonraki ikinci gün nefrostomi kateteri çıkarıldı ve hasta üçüncü gün şifa ile taburcu edildi. Tartışma B A Şekil 3. Hastaya kifoskolyoz nedeni ile sırtüstü pozisyon verildi. USG ile böbrek lokalizasyonu belirlendi. A B C Şekil 4. USG kılavuzluğunda böbrek alt polden giriş sağlanıp, PNL operasyonu uygulandı.. A B Şekil 5:Hastanın ameliyat sonrası görünümü ve rezidü saptanmayan düz karın grafisi. Kifoskolyoz konjenital oluşan ve skolyoz ve kifozun birlikte bulunduğu bir vertebra deformitesidir. Genellikle karın içi organ problemleri eşlik eder. Bu hasta grubu için; literatürde bulunan sınırlı sayıdaki yayınlarda üriner sistemdeki anatomik problemler vurgulanmış ve alternatif tedavi yaklaşımlarına değinilmiştir1,3,4. Kifoskolyotik hastalarda endoürolojik girişimler özellikle bozulmuş anatomi ve uygun pozisyonun sağlanamaması yüzünden deneyimli merkezlerde bile zor uygulanmaktadır. Hatta bu hastalarda akciğer problemleri nedeniyle anestezi uygulanması bile risklidir. Perkütan girişimler, plevrayı zedeleyerek bu riskleri daha da arttırabilir5,6. PNL cerrahisinde bu hastalarda giriş için floroskopi kullanılması plevral yaralanma riskini1 ve karın içi organ yaralanma riskini arttırabilir. BT eşliğinde giriş sağlanması ise özellikle anatomik değerlendirme sağlaması nedeniyle avantajlı olabilir ancak uygulanması zor bir yöntemdir. Literatürdeki çalışmalarda ektopik böbrekli olgularda ya da anomalili böbreklerde ameliyat öncesi dönemde uygulanan nefrostomi kateterinin oluşturduğu traktın kullanılması veya laparoskopik görüş altında girişin sağlanması önerilmiştir4,7. Ancak kifoskolyozlu hastalarda laparoskopik görüş sağlanması da zor olmaktadır. Ameliyat öncesi dönemde yapılmış olan bir BT ile anatomik yapı aydınlatıldıktan sonra; USG eşliğinde giriş uygulanması bu tip hastalarda kullanılabilir. Özellikle böbrek anatomisini ve lokalizasyonunu 210 Penbegül ve ark. Kifoskolyozlu Hastada Supin Perkütan Nefrolitotripsi gösterebilmesi, komşu organların ayırt edilebilmesi, hidronefrozun eşlik etmesi gibi avantajları anomalili hastalarda USG eşliğinde giriş için avantaj sağlar. Sonuç olarak; kifoskolyozlu hastaların PNL operasyonları zor ve riskli olmasına rağmen deneyimli merkezlerde alternatif yöntem ve teknikler ile güvenilir ve başarılı bir şekilde uygulanabilir. USG eşliğinde giriş kolay uygulanabilir bir yöntem olarak önerilebilir ancak bu hastalarda ameliyat öncesinde iyi görüntüleme yapılmalı ve anatomik detaylar aydınlatılmalıdır. Başarılı bir giriş sağlanabilirse ameliyatın başarısı standart PNL operasyonlarından farklı olmamaktadır. Kaynaklar 1. Eren MT, Şahin A, İnci K, Bilen CY, Özen H. Kifoskolyozlu böbrek taşı hastalarında perkütan nefrolitotomi operasyonu. Acıbadem Universitesi Sağlık Bilimleri Dergisi 2010;1:30-4 . Marmara Medical Journal 2011;24:208-10 2. 3. 4. 5. 6. 7. Neto EA, Mitre AI, Gomes CM, Arap MA, Srougi M. Percutaneous nephrolithotripsy with the patient in a modified supine position. J Urol 2007;178:165-8. Vaidyanathan S, Hughes PL, Singh G, Soni BM, Watt JW. Severe kyphoscoliosis causing marked displacement and rotation of right kidney with acute kinking of right ureter resulting in hydronephrosis. Spinal Cord 2005;43:195-6. Srivastava A, Gupta P, Chaturvedi S et al. Percutaneous nephrolithotomy in ectopically located kidneys and in patients with musculoskeletal deformities. Urol Int 2010;85:37-41. Munver R, Delvecchio FC, Newman GE. Critical analysis of supracostal access for percutaneous renal surgery. J Urol 2001;166:1242. Rehman J, Schulsinger D, Adler H, Khan SA, Samadi D. Percutaneous subcostal approach for intercostal stones. J Endourol, 2008;22:497-502. Mousavi-Bahar SH, Amir-Zargar MA, Gholamrezaie HR. Laparoscopic assisted percutaneous nephrolithotomy in ectopic pelvic kidneys. Int J Urol 2008;15:276-8. 211 Photo Quiz DOI: 10.5472/MMJ.2011.02085.0 Presternal Skin Growth in a Brazilian Young Woman Vitorino Modesto SANTOS1, Antonio Augusto Dall'Agnol MODESTO2, Milena Oliveira AMUI3 1Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA), Internal Medicine, Brasília-DF, Brazil 2Family and Community Medicine, Community Medicine, São Paulo-SP, Brazil 3Uniube, Internal Medicine, Uberaba-MG, Brazil Figure 1 This 20-year-old woman with dark skin type came to our service for evaluation of a slowly enlarged and asymptomatic cutaneous thickening on her anterior chest region of about six years duration. She was born in the Brazilian Amazon region, and lived in tropical humid areas. At fourteen years she suffered an accidental fall with anterior chest trauma, which resulted in a superficial wound with local infection. The healing of the lesion was delayed for about a month, and the resultant scar progressively increased in size even beyond the limits of the original wound. Her mother had a lesion that suspected to be scleroderma, but investigation ruled out this hypothesis. Physical examination revealed a presternal plaque with a rubbery consistence, an irregular surface, and Figure 2 an outline containing numerous papules of more than 5 mm in diameter (Figures 1,2). It was worthy of note that the patient was otherwise healthy, and routine laboratory exams were normal. What is your diagnosis? A. Chromoblastomycosis B. Hypertrophic scar C. Keloid D. Keloidal morphea E. Lobomycosis Correspondence to/İletişim: Vitorio Modesto Santos MD, Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA), Internal Medicine, Brasília-DF, Brazil E-mail: vitorinomodesto@gmail.com Submitted/Başvuru Tarihi: 03.08.2011 Accepted/Kabul Tarihi: 05.09.2011 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. 212 Santos et al. Photo-Quiz ANSWER to PHOTO QUIZ Keloid Discussion This young dark skinned woman had a chronic growth, which developed at the site of a trauma with an infected wound in the chest wall, approximately six years before the present evaluation. Worthy of note was the time elapsed between the original wound and the appearance of the change, the relentlessness of progression with extensions beyond the borders of the initial lesion1.The diagnosis of keloid was established in this patient on the basis of the history, typical clinical features, and histopathology (non-flattened epidermis, non-fibrotic papillary dermis, a tongue-like advancing edge, horizontal cellular fibrous band in the upper reticular dermis, and a prominent fascialike band)2. Granulomas, lymphocytic infiltration, and microorganisms were absent. Differential diagnoses include the hypothesis here presented, and other malignant and benign conditions (dermatofibrosarcoma protuberans, keloidal basal cell carcinoma, trichilemmal carcinoma; adult-onset juvenile xanthogranuloma, apocrine cystadenoma, chronic folliculitis, and mixed tumor)3. Treatment options are: cryotherapy; intralesional steroid injection; intralesional bleomycin, 5-fluorouracil, verapamil, and interferon alfa-2b injections; laser and radiation therapies; pressure dressings; silicone gel sheeting, and surgical excision1,4. Hypertrophic scars develop one month or less after a wound, appearing thickened and irregular, but confined to the margins of the original wound, and usually show improvement with time1. Chromoblastomycosis (chromomycosis) is a chronic skin and subcutaneous disease of tropical or subtropical areas caused by dematiaceous fungi such as Fonsecaea pedrosoi and Cladophialophora carrionii, and from other genera (Phialophora, Rhinocladiella, Exophiala, and Wangiella). Keloidal and verrucous polymorphic lesions are frequently observed, and more often develop in the lower limbs, following trauma involving vegetative materials5. Direct microscopic examination of the lesions can detect fumagoid cells and colonies of black fungus develop in Sabouraud dextrose agar and mycobiotic agar cultures5. Treatment includes itraconazole and terbinafine5. Keloidal morphea (nodular scleroderma, keloidal scleroderma) is a chronic skin condition characterized by keloidal plaques and Marmara Medical Journal 2011;24:211-2 nodules developed in individuals with localized scleroderma (morphea). Grossly, the lesions can be indistinguishable from typical keloidal scars. Although the histopathology findings of skin samples are similar to those observed in common keloids, the interstitial inflammation with peri-eccrine and peri-appendageal lymphocytic infiltration in the deep dermis contribute to the diagnosis of keloidal scleroderma6. Lobomycosis (lacaziosis, Jorge Lobo's disease) is a chronic disease of the skin and semimucosa, caused by the fungus Lacazia loboi, affecting people from South and Central America. Nodules and plaques mimicking keloids are predominant in exposed areas such as earlobes and upper and lower extremities. These lesions often follow contact with vegetable or soil, and are rarely described in the chest7. Direct microscopic examination of lesion samples shows abundant round yeasts with doublecontour walls, and the agents appear isolated or disposed in short chains7. Cultures of this agent have not yet obtained in clinical practice7. Treatment includes itraconazole, clofazimine, 5-fluorocytosine, eletrocoagulation, surgical exeresis, and cryotherapy7. Due to the unfamiliarity of physicians with exotic imported travel-related infections, immigration and intercontinental travels may pose new diagnostic challenges involving common conditions. References 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Juckett G, Hartman-Adams H. Management of keloids and hypertrophic scars. Am Fam Physician 2009;80:253-60. Lee JY, Yang CC, Chao SC, Wong TW. Histopathological differential diagnosis of keloid and hypertrophic scar. Am J Dermatopathol 2004;26:379-84. doi:10.1097/00000372-200410000-00006 Ogawa R, Akaishi S, Hyakusoku H. Differential and exclusive diagnosis of diseases that resemble keloids and hypertrophic scars. Ann Plast Surg 2009;62:660-4. doi:10.1097/SAP.0b013e31817e9d67 Gupta S, Sharma VK. Standard guidelines of care: Keloids and hypertrophic scars. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2011;77:94100. doi:10.4103/0378-6323.74968 Muñoz Estrada VF, Valenzuela Paz GA, Rochín Tolosa M. Chromomycosis: report of a case with unusual topography. Rev Iberoam Micol 2011;28:50-2. Chiu HY, Tsai TF. Images in clinical medicine. Keloidal morphea. N Engl J Med 2011;364:e28. Talhari C, Rabelo R, Nogueira L, Santos M, Chrusciak-Talhari A, Talhari S. Lobomycosis. An Bras Dermatol 2010;85:239-40. doi:10.1002/ 9780470688618.taw0150 2011 Cilt Dizini Marmara Medical Journal 2011;24:213 213 2011 Yazar Dizini-Cilt 24 / 2011 Author Index-Volume 24 ADIGÜZEL C, AĞIRMAN M, AKAKİN A, AKAKİN D, AKCAN AB, AKICI A, AKINCI M, AKMAN F, AKMAN M, AKSU B, ALICIOĞLU B, ALKAN A, ALTINOVA AE, AMUİ MO, ANDİÇ MF, ARAS M, ATAR M, AYAZ C, BABAOĞLU O, BAKSHI I, BAŞKENT A, BAYIK M, BERKEM M, BEZ Y, BİNİCİ DN, BOSTANCI K, BOŞNAK V, BOZKURT Y, BÜYÜKER F, BÜYÜKKORA E, CANDEMİR S, ÇAĞATAY S, ÇAVDAR S, ÇELEN MK, ÇELİK Ç, ÇELİK İ, ÇERMAN E, ÇERMAN E, DEDE F, DEMİRALP E, DİRESKENELİ H, DİRİK E, ERDİL F, DORUK T, DÖNER N, DÖNERTAŞ B, EDREMİTLİOĞLU M, EKİNCİ Ö, ERDİL TY, ERDOĞAN S, ERENUS M, ERGENÇ İ, ERGUN T, GÖKÇE Ö, GÖNENÇ I, GÜÇ B, 29 61 194 194 131 160 70 65 106 15 185 160 126 209 88 24 206 139 185 134 119 29 172 172 80 36 139 206 119 114 24 114 1 139 106 114 65 123 24 29 20 201 201 198 198 160 88 172 24 148 1 106 20 100 198 179 GÜNGÖR S, GÜRBÜZ B, GÜRBÜZ V, HAJYOUSSEF A, HASDEMİR MU, İNANÇ N, İNANIR S, KANIK EA, KANTARCIOĞLU B, KARAALP A, KARABEKİR E, KARAKURT S, KARAMAN A, KARAOĞLANOĞLU M, KAYA ÇA, KAYGUSUZ I, KAZOKOĞLU H, KILIÇ F, KISA Ü, KİLIÇ T, KONAÇ E, KONYA D, KOTIAN SR, KULAÇOĞLU H, KUMAR B, MACHADO NP, MELİKOĞLU M, MODESTO AAD, MOLLAHALİLOĞLU S, MUMCU G, MURATOĞLU OG, MURLIMANJU BV, NOVRUZOV F, OFLUOĞLU D, OLTULU P, ONAT A, OYGUCU SE, OYGÜR N, OZALPER H, ÖNEŞ T, ÖZEMİR İA, ÖZGEN MB, ÖZGÜLCÜ Ş, ÖZGÜVEN S, ÖZLÜK Ö, PANDEY AK, PARAY S, PARMAKSIZ İ, PENBEGÜL N, RIAZI A, SABUNCUOĞLU O, SACİT E, SADEGHI H, SAĞIROĞLU P, SALMAN A, SANCAKTUTAR AA, 24 119 100 179 15 20 24 148 29 179 201 42 80 201 114 29 65 206 88 194 100 194 190 70 190 78 131 209 160 20 179 190 24 61 75 154 131 131 36 24 119 10 160 24 114 190 134 141 206 137 172 185 137 15 82 206 SANTOS VAN, SANTOS VM, SARAÇ E, SARMAST A, 78 78,209 82 134 SAYGI EK, 61 SAYIN DB, 88 KORKUT O, 88 SEÇKİN D, 82 SERDAR ZA, 198 SILVA FGN, 78 SOARES LA, 78 SÖYLEMEZ H, ŞEKERCİ ÇA, 206 10 TABAN H, 179 TARÇIN Ö, 56 TAŞDELEN B, 148 TEKİN R, 139 TETİK C, 61 TİNAY İ, TOPCUOĞLU V, 10 172 TOPTAŞ T, 29 TOSUN N, 114 TOSUN Ö, 201 TUĞLULAR TF, 29 TUROĞLU HT, 24 TÜRKERİ L, 10 UĞURLU C, 70 VAHDATI SS, 137 WANI I, 134 YALMAN H, 119 YAŞAR Ş, 198 YAVUZ DG, 1 YAZICI P, 75 YAZICI V, 82 YENİCE Ö, 65 YEŞİLOVA Y, 139 YETKİN İ, 126 YILDIRIM K, 206 YILMAZ A, 100 YILMAZ G, 29 YILMAZ KB, 70 YİĞİTBAŞI R, 119 YUKSEL M, 36 214 2011 Cilt Dizini Marmara Medical Journal 2011;24:214 2011 Konu Dizini-Cilt 24 / 2011 Subject Index-Volume 24 Açık retropubik/Open retropubic 10 Aferez/Apheresis 29 Agresyon/Aggression 172 Antioksidan enzimler/Antioxidant enzymes 88 Apoptoz/Apoptosis 100 Araştırma aktivitesi/Research activities 106 Araştırma eğitimi/Research education 106 Behçet hastalığı/Behçet’s disease 20 Beyin/Brain 201 Cocuklar/Children 172 Coronary heart diseases/PON 1 polymorphism 56 Dar band ultraviyole B/Narrowband ultraviolet B 82 Diabetes mellitus/Diabetes mellitus 88,141 Diyabet/Diabetes 123 Doppler/Doppler 185 Eczane/Pharmacy 114 Elektronöromiyografi/Electromyography 61 Filgrastim/Filgrastim 29 Fototerapi/Phototherapy 82 Gastrik pnömatozis/Gastric pneumatosis 131 Genetik faktörler/Genetic factors 126 Göğüs duvarı deformitesi/Chest wall deformity 36 Graves hastalığı/Graves' disease 24 Hamatum kemikciğinin hamulus’u/Hamate hook 190 Hasta alım stratejileri/Recruitment strategies 179 Hasta katılımı/Patient participation 179 Hasta-hekim ilişkisi/Physician- patient relations 114 Hastaların tutumu/Patient motivation 179 Hekim/Physician 160 Hematopoetik periferal kök hücre nakli/ Hematopoietic peripheral stem cell transplantation 29 Hidroksiklorokin/Hydroxychloroquine 65 HT29/HT29 100 Hücre kültürü/Cell culture 100 Insizyonel endometriozis/Incisional endometriosis 75 Iyot-131/Iodine-131 24 İlaca bağlı reaksiyon/Drug-induced reaction 198 İlaç hataları/Medication errors 114 İlaç hazırlama/Drug preparation 114 İlaç/Medicine 114,160 İleri glikasyon son urunleri/Advanced glycation end products 141 İnguinal Herniasyon/Inguinal Herniation 70 Kazeifiye olmayan granulomlar/Non-caseating granulomas 194 Kemoterapiye bağlı/Chemotherapy-induced 198 Kemoterapotikler/Chemotherapeutics 198 Kifoskolyoz/Kyphoscoliosis 206 Klinik deneme/Clinical trial 148 Klinik faz araştırmaları/Clinical phase studies 179 Klorokin/Chloroquine 65 Kolelithiazis/Cholelithiasis 119 Kolon kanseri/Colon cancer 100 Komorbidite/Comorbidity 10 Komplikasyonlar/Complications 10 Koroner kalp hastalıkları/Coronary heart diseases 56 Kök avülsiyonu/Root avulsion 61 Kök hücre mobilizasyonu/Stem cell mobilization 29 Küçük çocuk/Infants 134 Lenfosel/Lymphocele 70 Lenograstim/Lenograstim 29 Makrolid direnci /Macrolide resistance 15 Maküla ödemi/Macular edema 123 Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi/ Marmara University School of Medicine 1 mef(A)/(E), erm(B)/ mef(A)/(E), erm(B) 15 Mekanik ikter/Obstructive jaundice 119 Mezenterik arter/Mesenteric Artery 185 Mezuniyet öncesi eğitim/Postgraduate medical education 1 Mezuniyet öncesi tıp eğitimi/ Undergraduate medical education 106 Mezuniyet sonrası eğitim/ Undergraduate medical education 1 MIRPE/MIRPE 36 Minimal invaziv cerrahi/Minimally invasive surgery 36 Minimizasyon/Minimization 148 MRG/MRI 201 NADPH oxidase/NADPH oxidase 88 Nefropati/Nephropathy 88 Nekrotizan enterokolit/Necrotizing enterocolitis 131 Noninvazif mekanik ventilasyon/ Noninvasive mechanical ventilation 42 Norosarkoidoz/Neurosarcoidosis 194 Nuss prosedürü/Nuss procedure 36 Obstetrik brakiyal pleksus lezyonu/ Obstetrical brachial plexus palsy 61 Oksidan hasar/Oxidative damage 88 Okul oncesi donem/Preschool age 172 Oral hijyen/Oral hygiene 20 Oral sağlık/Oral health 20 Oral ülser/Oral ulcer 20 Palmoplantar eritem/Palmoplantar erythema 198 Paraoksonaz-1/Paraoxonase-1 56 Pektus ekskavatum/Pectus excavatum 36 Perkutan nefrolitotripsi/Percutaneous nephrolithotripsy 206 Perkütan Drenaj/Percutaneous Drainage 70 Pitriyazis likenoides/Pityriasis lichenoides 82 Pituiter lezyonlar/Pituitary lesions 194 Portal ven/Portal vein 185 Potansiyel yanlılık/Potential bias 148 Prostat kanseri/Prostate cancer 10 Quercetin/Quercetin 88 Radikal prostatektomi/Radical prostatectomy 10 Randomizasyon/Randomization 148 Recete/Prescription 160 Retinal toksisite/Retinal toxicity 65 Sabit doz/Fixed dose 24 Safra yolu neoplazileri/Bile duct neoplasms 119 Sarkoidoz/Sarcoidosis 194 Secim yanlılığı/Selection bias 148 Sezeryan/Cesarean section 75 Sigara/Smoking 185 Siklik ağrı/Periodic pain 75 Sisplatin/Cisplatin 100 Solunum/Breathing 42 Starling yasası/Starling's law 123 Strangüle/Strangulated 134 Streptoccocus pneumoniae/Streptococcus pneumoniae 15 Superior/Superior 185 Süspansiyan/Suspensions 114 Tedavi/Therapy 24,141 Tıbba katkı/Contribution to medicine 154 Tıbbi araştırma/Biomedical research 1 Tıp etiği/Medical education 1 Tıp tarihi/History of medicine 154 Tip 1 diyabet/Type 1 diabetes 126 Tuberkuloz/Tuberculosis 201 Turkiye/Turkey 179 Turkiye’de tıp araştırmaları/Medical research in Turkey 154 Ultrasonografi/Ultrasonography 185,206 Umbilikal herni/Umbilical hernia 134 Vaskuler foramen/Vascular foramina 190 Yan etki/Side effect 198 Yatkınlık/Susceptibility 126 Yenidoğan/Newborn 131 2011 Cilt Dizini Marmara Medical Journal 2011;24:215 2011 Hakem Dizini-Cilt 24 / 2011 Referee Index-Volume 24 Ali Serdar Fak Arzu Uzuner Asım Cingi Ayşegül Atmaca Ayşegül Topal Sarıkaya Bahadır Güllüoğlu Başar Atalay Bülent Karadağ Cafer Adıgüzel Cem Akbal Cumhur Yeğen Çiğdem Ulukaya Durakpaşa Davut Tüney Deniz Yücelten Dilek Seçkin Ece Ünlü Esen Akpek Fatih Durmuşoğlu Filiz Onat Funda Eren Funda Yumuk Goncagül Haklar Gül Başaran Hakan Tezcan Halil Önder Ersöz Halil Tuğtepe Haner Direskeneli Hasan Aydın Hüsnü Gökaslan Işıl Barlan Işıl Maral İhsan Nuri Akpınar İlknur Aktaş Kaan Kora Kamil Kaynak Kubilay Ukinç Lütfiye Mülazımoğlu Mehdi Süha Ögüt Mehmet Koç Melda Karavuş Mine Ergun Mithat Erenus Müfit Kalelioğlu Nural Bekiroğlu Oğuzhan Deyneli Osman Özdoğan Oya Gürbüz Ömer Günal Önder Ergönül Özdemir Aktan Özlem Sarıkaya Özlen Atuğ Perma Ünalan Rainer W. Guillery Rasim Gençosmanoğlu Refika Hamutçu Ersu Safiye Çavdar Sait Karakurt Serdar İskit Serhan Tuğlular Sibel Kalaça Şule Yavuz Tevfik Yoldemir Tufan Tarcan Tülin Ergun Tülin Fıratlı Tuğlular Ümit Şehirli Volkan Topçuoğlu Yalçın İlker Yankı Yazgan Zafer Gören Zeynep Demirçay 215