Karşıdan Yükle
Transkript
Karşıdan Yükle
Antrasiklin ve Taksan Dirençli Meme Kanseri Tedavisinde Güncel Seçenekler Dr. Sercan Aksoy Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü Medikal Onkoloji Bilim Dalı Ankara 12 Mayıs 2016- Antalya Standart Birinci Basamak Tedavi Ajanı Var mı? Antrasiklin ve taksan sıklıkla birinci basamak standart tedavi olarak kabul görür Ancak bu ajanlar artan oranda adjuvant dönemde kullanılmakta. Tedavi sıralamasının genel sağkalım ve genel yaşam kalitesine katkı konusunda yeterli kanıt yoktur. Tedavi yanıt oranları sıklıkla tedavi sıralamasından etkilenir. NCCN meme paneli spesifik birinci basamak tedavi önerisinden sakınmaktadır. Tedavi kararları hastaya özeldir Hormon Reseptörü (+) veya TN Meme Kanserinde Kemoterapi HR + Hastalık TN Hastalık HR Tx HR Refrakter Hastalık Kemoterapi Tek vs Kombinasyon Rejimleri Kombinasyon rejimlerinin tek ajan ardışık kullanımına üstünlüğünü gösteren yeterli kanıt yoktur. Tek Ajan Kombinasyon Rejimleri CAF/FAC (cyclophosphamide/ doxorubicin/fluorouracil) FEC (fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide) AC (doxorubicin/cyclophosphamide) EC (epirubicin/cyclophosphamide) CMF (cyclophosphamide/methotrexate/fluorouracil) – Capecitabine, gemcitabine GT (gemcitabine/paclitaxel) Nontaxane microtubule agents Docetaxel/capecitabine Gemcitabine/carboplatin Paclitaxel/bevacizumab Anthracyclines – Doxorubicin, pegylated liposomal doxorubicin Taxanes – Paclitaxel Antimetabolites – Vinorelbine, eribulin, ixibepilone NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: breast cancer. v.1.2015. Metastatik Meme Kanserinde Aktif Ajanlar Antrasiklin ve Benzerleri Antimetobolitler Doksorubisin Mtx Epirubiisin 5-FU Doksil Kapesitabine Epirubicine Gemsitabine Taksanlar Paklitaksel Nab-Pakllitaksel Vinka Alkoloidleri CPT-11 Alkilleyici Ajanlar Siklofosfamid Thiotepa Vinorelbine Platin analogları Vinblastine Epotilonlar Ixabepilone Kombinasyon vs Tek Ajan Yükse RR Uzun TTP Sağkalım Yaşam Kalitesi Uygulaması Kolay Az Toksisite Kombinasyon ✔ ✔ ✔ ✔ Tek Ajan ✔ ✔ ✔ ✔ Hangi Hastalara Kombinasyon Tedavisi? Hızlı klinik progresyon varlığında Hayatı Tehdit eden viseral metastaz varlığında Hızlı semptom veya hastalık kontrolü gerektiğinde J Natl Cancer Institute, 2009;101 Metastatik Meme Kanserinde Yeni Tedavilerin Sağkalıma Etkisi 1.0 .8 1995-2000 1990-1994 .6 1985-1989 .4 1980-1984 .2 1974-1979 0.0 0 12 24 36 48 60 Months Giordano S et al, Cancer 100:44-52, 2004 Kapesitabine Monoterapi Tedavisi Dahil Edilme Kriterleri Progresif lokal ileri –metastatik ≥ 2 komoterapi rejimi (paclitaxel veya docetaxel almış) Intervention Kapesitabine 1250 mg/m2 PO BID 1-14 gün/3 hf Venturini M, et al. Oncology. 2007;72:51-57. Kapesitabine Monoterapi: Etkinlik ve Güvenlik Efficacy (N = 349) ORR: 34.7% CR: 2.9% PR: 31.8% Safety Adverse events grade ≥ 3: Hand–foot syndrome (7.6%) Diarrhea (9.0%) Nausea (1.7%) Median TTP: 6.6 mos Median OS: 10.0 mos Venturini M, et al. Oncology. 2007;72:51-57. Vomiting (2.7%) Mucositis (1.9%) Kapesitabine- Hacettepe Deneyimi N=103 hasta 2001-2005 yılları arası Kapesitabine 2500 mg/m2/ gün 14 gün/ 3 hf Ortanca Kapesitabine Kür Sayısı 6 (range 1-24 cycles) ORR 48.6% (4% CR 44.7% PR). SD 28.2% ve PD 23.3% Ortanca PFS 6.4 ay Ortanca OS 17.1 Kurt & Guler, UHOD, 2009 MMK de Tek Ajan Gemsitabin Çalışmaları Doz Carmichael et al n Yanıt Oranı mg/m2 % Medyan TTP Medyan Sağkalım 1,8,15 (CR) (ay) (ay) 800 40 25 (3) NR 11.5 1250 19 42 (2) NR NR 1200 35 37 (2) 5.1 21.1 1200 41 29 (4) 8.1 18.6 1250 25 2sıra : 22 3sıra : 13(1) 5.1 3.5 2sıra: 12.6 3sıra: 7.5 J Clin Oncol 1995 Gerson et al Anti Cancer Drugs 2000 Blackstein et al Oncology 2002 Spielmann et al Oncology 2001 Brodowicz et al Breast 2000 Gemsitabin + Cisplatin Kombinasyonunun Rasyoneli Gemsitabin Sisplatinin yaptığı DNA hasarını artırır DNA çapraz bağ oluşumunu artırır Oluşan DNA çapraz bağ tamirini azaltır Moufarji ve ark. 2003 MMK de Gemsitabin + Cisplatin Haftalık Cisplatin Uygulaması ile Araştırmacı Doz Basamak n Nagourney Cevap Oranı G 750 (1,8) C 30 (1.,8) q21 2-6 39 %50 Heinemann G 750 (1,8) C 30 (1,8) q21 3-6 38 %35 Chaudry G 1000 (1,8,15) C 25 (1,8,15) q28 3 28 %39 Burch G 1000 (1,8,15) C 25 (1,8,15)q28 2-3 36 %29 MMK de Gemsitabin + Cisplatin Birinci gün Cisplatin Uygulaması ile Araştırmacı Doz Basamak n Cevap Oranı Ruiz G 1200 (1,8) C 75 (1) q21 1 31 %81 Shaharyar G 1250 (1,8) C 75 (2) q21 2 21 %62 Galvez G 1200 (1,8,15) C 50 (1) q28 2 41 %49 Xu G 1200 (1,8) C 30 (1)q21 2 43 %44 Metastatik Meme Kanserininin Tedavisinde Gemsitabin+ Cisplatin Kombinasyonları 25 faz II çalışma; yaklaşık 1000 hasta Etkin ; hem relaps görülen hastalarda hem de hiç tedavi görmemiş hastalarda Diğer rejim ve ajanlara karşı çapraz direnç yok Toksisite, sisplatin dozuna ve tedavinin sırasına bağlı olarak değişmekte Metastatik Meme Kanseri Tedavisinde Gemsitabin Sonuç Etkin-Özellikle birinci veya ikinci basamakta Kombinasyon tedavisi ya da ardışık tedavi için uygun Tolere edilebilen toksisite profili Dizdar & Altundag. Expert Opinion on Emerging Drugs 2008 Vinorelbin Çalışma Livingston RB, et al. J Clin Oncol. 1997 (Antrasiklin rezistan) Martin M, et al. (GEICAM trial) Lancet Oncol. 2007 Estevez LG, Clin Breast Cancer. 2008 Doz şeması Dose-intensive vinorelbine (30–35 mg/m2 IV weekly) supported by granulocyte colony stimulating factor Gemcitabine (1200 mg/m2 IV) plus vinorelbine (30 mg/m2 IV) on days 1 and 8 of a 21-day cycle vs a similar regimen of single-agent vinorelbine Vinorelbine 25 mg/m2 IV on days 1 and 8 of a 3-week cycle) and capecitabine (2000 mg/m2 daily on days 1–14) Hasta sayısı Tedavi cevabı Median sağkalım TTP 3.1 ay OS 8.1 ay 40 25% 252 36% vs. 26% 49% 31 18 PFS; 6 ay vs. 4 ay P < 0.003), OS 16.4 ay vs. 15.9 ay TTP 7.6 ay ve OS 27.2 ay Yeni Kemoterapötikler Formülasyon Değişikliği ile elde edilen Ajanlar Paclitaxel Albumin-stabilized Nanoparticle Formulation Pegile / Lipozomal Doksorubisin Lipoplatin vb… Klasik Hedeflerin Farklı Bölgelerine Bağlanarak Etki Eden Ajanlar Ixabepilon Eribulin Yeni Hedefler HDAC İnhibitörleri HP90 hedefli Ajanlar gibi Nab-Paklitaksel (Abraxane®) ABI-007 (Abraxane®) Albumin-bağlı paklitaksel, Nanopartikül formülasyonu, Solventsiz (polietile kastor yağı toksisitesinden kaçmak için) Premedikasyona ihtiyaç ↓ Steroidsiz veya G-CSF profilaksisiz iyi tolere ediliyor Blum JL et al., Proc Am Soc Clin Oncol. 2004. Abstract 543 Nab-Paklitaksel-MMK Nanopartikül, albümine bağlı paklitaksel Kremoforsuz formül Premedikasyon gerektirmiyor. MMK’da paklitaksel’den daha etkili Taksan dirençli hastalıkta da etkili (%15 yanıt) Standart dozlar: 3 haftada bir infüzyon) 260-300 mg/m2 (30 dakika IV Haftalık doz 100-150 mg/m2 (4 haftada 3 hafta) Faz III Çalışma ABI-007(Abraxane) vs Taxol ABI-007 260 mg/m2 paklitaksel 30 dakika IV infüzyon, 3 haftada bir Premedikasyon yok Randomizasyon (1:1) N = 460 Taxol® 175 mg/m2 paklitaksel 3 haftada bir 3 saat IV infüzyon Standart premedikasyonla O'Shaughnessy, et al., SABCS 2003. Abstract #44 Faz III Genel Yanıt Oranı: ABI-007 vs Taxol Tüm Hastalar 1.Basamak Hastalar ABI-007 n=229 Taxol n=225 ABI-007 n=97 Taxol n=89 TY+KY 33% 19% 42% 27% 95% CI 27-39% 14-24% 32-52% 18-36% p-değeri* p<0.001 *Cochran-Mantel-Haenszel test. O’Shaughnessy, et al., SABCS. 2003; Abstract #44. p=0.029 Metastatik Meme Kanserinde AB-paclitaxel (Abraxane) vs. Paclitaxel Paclitaxel AB-Paclitaxel (175 mg/m2) (260 mg/m2) RR %11.1 %21.5 p=0.003 TTP 17 hafta 23 hafta p=0.006 Nötropeni %53 %34 p<0.001 Feb nötropeni <1% %<1 Sens Nöropati %2 %10 Sonuçlar Toksisite (grad 3,4) p<0.001 Gradishar W et al, J Clin Oncol 23, 2005 Faz III: Time to Disease Progression (Tüm Hastalar) Proportion not progressed 1.00 ABRAXANETM (n=229) TAXOL® (n=225) 0.75 0.50 Median = 23.0 weeks (95% CI = 19.4 -26.1) 0.25 Median = 16.6 weeks (95% CI = 15.1 – 20.1) P=value=0.002 HR = 0.726 (95% CI 0.589 – 0.895) 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 Week O’Shaughnessy, et al., SABCS. 2003; Abstract #44. Faz III Randomize Çalışma: Sağkalım (Tüm Hastalar) 1.00 Probability of survival ABRAXANETM (n=229) TAXOL® (n=225) 0.75 P = 0.322 HR = 0.899 (95% CI 0.728 – 1.110) Median = 65.0 weeks (53.4 – 76.9) 0.50 Median = 55.3 weeks (48.0 – 66.4) 0.25 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120128136 144 Week Note: P-value from log-rank test. American BioScience, Inc., Data on file, 2005. Ixabepilone (IXEMRA ®) Ixabepilone (BMS-247550) Epothilon B myksobakteri Sorangium cellulosum tarafından üretilen doğal bir makrolid Beta-tübüline bağlanarak, paklitakselden 2-10 kat güçlü tübülin polimerizasyonu, G2/M arrest ve apoptozise gidiş, MDR dirençli tm.lerde etkin Ixabepilone epothilon B nin semisentetik analoğudur (aza-epothilone B) Epothilon B Ixabepilone Ixabepilone (BMS-247550) Epothilon B semi-sentetik analoğu (antitübülin etkili) Taksan-dirençli modellerde etkin Trastuzumab, bevasizumab, kapesitabin ile in vivo sinerjizm Steroid premedikasyonuna gereksinim yok, N/V hafif Doz kısıtlayıcı yan etki; nöropati, nötropeni Geniş faz II aktivite (lipozomal dokso, trastuz kombine) Anthrasiklin/taksan-dirençli meme kanserinde ileri klinik çalışmalar Roche H, et al. ASCO 2003 ve Low JA, et al. ASCO 2004 Lee FY et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005. Abstract 561 Low JA et al. J Clin Oncol. 2005;23:2726-2734 Galsky MD et al. J Clin Oncol. 2005;23:1439-1446. Metastatik Meme Kanserinde Faz II Ixabepilone Çalışmalarının Özeti Yoğun Tedavi Almış MMK Hastalarda Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin: Faz III Antrasiklinli tedavi almış, taksan resistan MMK (n: 752) Ixabepilon 40 mg/m2 IV 3 saatte q3hf + Kapesitabin 2000 mg/m2 1-14, q3hf (n = 375) Primer sonlanım : PFS Kapesitabin 2000 mg/m2 1-14, q3hf (n = 377) *Viseral metastaz, önceki tx, antrasiklinR, taksan R, merkeze göre stratifikasyon Vahdat LT, et al. ASCO 2007, abstr 1006 Thomas ES, et al. JCO 2007; 25: 5210 Yoğun Tedavi Almış MMK Hastalarda Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin: Faz III Sonuçlar: RR artışı % 42 vs 23 (p=0.0001) PFS artışı 4.2 vs 5.8 ay (p= 0.0003) (%25 risk azalması) Ixabepilonlu kombinasyon kolunda, istatistiki anlamlı nötropeni ve periferik duyu nöropati Vahdat LT, et al. ASCO 2007, abstr 1006 Thomas ES, et al. JCO 2007; 25: 5210 Yoğun Tedavi Almış MMK Hastalarda Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin: Faz III Toplam sağkalım sonuçları: Ortanca sağkalımda fark yok 12.9 vs 11.1 ay Karnofsky PS 70-80 olanlarda, kombinasyonla OS daha iyi Hortobagyi GN, et al. (MD Anderson) Breast Cancer Res Treat 2010 Temmuz; 122: Faz III: Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin Antrasiklin ve taksanlı tedavi almış MMK (n: 1221) Ixabepilon 40 mg/m2 IV 3 saatte q3hf + Kapesitabin 2000 mg/m2 1-14, q3hf (n = 375) Primer sonlanım : OS Kapesitabin 2500 mg/m2 1-14, q3hf (n = 377) * Sparano JA, et al. JCO Temmuz 2010; 28: 3256 Faz III: Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin Primer sonlanım OS: fark yok 16.4 vs 15.6 (p=0.11) PFS 6.2 vs 4.2 ay (p: 0.0005) RR: %43 vs 29 (p< 0.0001) Gr ¾ nöropati kombinasyonla %24 (reversibl) Sparano JA, et al. JCO Temmuz 2010; 28: 3256 Erıbulın (Halaven ®) Eribulin Halikondrin B analoğudur. Daha önce yoğun tedavi almış MMK’de etkili bulunmuştur. Yan etkiler: Hematolojik toksisite; %5,5 grade 3 nöropati . Faz III çalışmaları (eribulin vs kapesitabin) ve doz bulma çalışmaları devam ediyor. Doz:1,4 mg/m2 ;1. ve 8. Günler; 21 günde bir IV Clin Breast Cancer;2010, NCCN v.2.2015 EMBRACE: Randomize, Açık Etiketli, Faz III Çalışma (Primer Sonlanım OS) Randomize 2:1; coğrafi bölge, önceden kapesitabin tedavisi, HER2/neu durumuna göre stratifiye Yoğun tedavi almış lokal ileri veya metastatik meme kanseri hastaları (N = 762) Eribulin Mesylate 1.4 mg/m2 2-5 dak IV 1 ve 8. günler q3w (n = 508) Doktorun Seçimine Bağlı (DSB) Kanser tedavisnde onaylanmış herhangi bir monoterapi (kemoterapi, hormonal, veya biyolojik ajan),* veya sadece destek tedavisi† (n = 254) DSB kolundaki hastaların %96’sı kemoterapi aldı *FDA kanser tedavisini onayladı †Lokal uygulamalara göre palyatif tedavi veya radyoterapi Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004. EMBRACE: OS ve PFS (ITT) Ortanca OS (bağımsız değerlendirme), aylar Eribulin (n = 508) Doktorun Seçimi (n = 254) 13.12 10.65 HR (95% CI) 0.81 (0.66-0.99) P değeri .041 1-yıllık sağkalım, % 53.9 43.7 Ortanca PFS (bağımsız değerlendirme), aylar 3.7 2.2 HR (95% CI) 0.87 (0.71-1.05) P değeri Ortanca PFS (araştırıcı değerlendirme),aylar HR (95% CI) P değeri .14 3.6 2.2 0.76 (0.64-0.90) .002 Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004. EMBRACE: Grade 3/4 Yan Etkiler Yan Etki, % Doktorun Seçimi (n = 247) Eribulin (n = 503) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Nötropeni 21.1 24.1 14.2 6.9 Lökopeni 11.7 2.2 4.9 0.8 Febril nötropeni 3.0 1.2 0.8 0.4 Anemi 1.8 0.2 3.2 0.4 Asteni/yorgunluk 8.2 0.6 10.1 0 Periferik nöropati 7.8 0.4 2.0 0 Bulantı 1.2 0 2.4 0 Dispne 3.6 0 2.4 0.4 Hematolojik Hematoloji-dışı Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004. EMBRACE: Sonuçlar Önceden antrasiklin ve taksanla tedavi edilmiş lokal nüks veya metastatik meme kanserinde tek ajan tedavi olarak mikrotübül inhibitörü olan eribulin mesylate, doktor tercihine göre tedaviyle karşılaştırıldığında anlamlı OS artışı sağlamış Ortanca OS 2.5 ay daha iyi PFS ve RR yararı Eribulin ile grade 3/4 hematolojik toksisite, periferal nöropati insidansı daha yüksek bulunmuş Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004. Eribulin- Hacettepe Deneyimi 2013 – 2015 66 Yoğun Tedavi Edilmiş MMK Eribulin Öncesi Ortanca Kemoterapi 4 (2-7) Ortanca Yaş 50 (28-67) 4. ve 5. Basamak Tedavi Olarak (%33.3 ve %27.3). Beyin Metastazı 19 (%28.8). Eribulin- Hacettepe Deneyimi Tedaviye Yanıt: 15 (%22.7) Parsiyel Yanıt 36 (%54) Stabil Hastalık. Ortanca PFS 5 ay (%95 GA; 4.1-5.8) Ortanca OS 8 ay (%95 GA; 6-9.9) Eribulin- Hacettepe Deneyimi Hipersensitivite reaksiyonu YOK Toksik Ölüm YOK. 3 (%5) hasta Grade 4 nörotoksisite Grade 3-4 Nötropeni gelişen hastada 14 (21.5%) G-CSF kullanıldı. Etirinotecan Pegol (NKTR-102) Polymer conjugate of irinotecan with biodegradable spacer[1] – More active than irinotecan against MCF-7 xenograft[2] – Better tolerated than irinotecan[2,3] 1. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225. 2. Hoch U, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;74:1125-1137. 3. Jameson GS, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:268-278. Etirinotecan Pegol: Ölçülen Maksimum Tümor Küçülmesi*[1] 100 Change in tumor size (%) 80 Phase II study 60 40 20 0 30% decrease (RECIST) -20 -40 -60 -80 -100 7/21 (33%) ORR in TNBC Pts[2] 100% resolution of target lesions *Includes both dose cohorts. 1. Awada A, et al. IMPAKT 2012. Abstract 101P. 2. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225. BEACON: Phase III Trial of Etirinotecan Pegol (NKTR-102) in HER2-Negative MBC HER2-Negative MBC ≥ 2 cytotoxic regimens Prior anthracyclines, taxanes, and capecitabine ClinicalTrials.gov. NCT01492101. NKTR-102 IV every 21 days R Treatment of physician’s choice Özet: Tedavi sıralamasının genel sağkalım ve genel yaşam kalitesine katkı konusunda yeterli kanıt yoktur. Tedavi yanıt oranları sıklıkla tedavi sıralamasından etkilenir. NCCN meme paneli spesifik birinci basamak tedavi önerisinden sakınmaktadır. Tedavi kararları hastaya özeldir Teşekkürler….