İnterferonlar ve Oral antiviraller

KRONİK HEPATİT TEDAVİSİNDE
KULLANILAN İLAÇLAR
(İNTERFERONLAR VE ANTİVİRALLER)
Doç. Dr. Selma Tosun
Viral Hepatitle Savaşım Derneği
Malatya 2013
REVEAL-Bazal HBV DNA yüksekliği arttıkça HCC sıklığı
artıyor
% kümülatif HCC insidensi
20%
14.9%
15%
12.2%
10%
5%
3.6%
1.3%
1.4%
<300
>300 - 103
0%
> 103 - 104
>104 - 106
≥106
Bazal HBV DNA (k/mL)
Chen JC, et al. JAMA. 2006;295:65-73.
HBV-DNA düzeyi ne kadar yüksekse
siroz riski de o kadar fazla
(N = 3582)
50
Hastalar (%)
40
36.2
30
23.5
20
9.8
10
4.5
5.9
0
< 300
3009999
10,00099,999
100,000- ≥ 1 milyon
999,999
Başlangıç HBV DNA (kopya/mL)
Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678
HBV-DNA düzeyi ne kadar yüksekse
kanser riski de o kadar fazla
(N = 3653)
Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65
KC Nakli–Malatya Deneyimi
(Prof. Dr. Murat Aladağ)
250
200
150
100
50
0
Living donor
Deceased donor
•
•
•
•
•
Türkiye’de yıllık kayıtlı HCC net sayısı tam olarak ??
Tahminen 500'ün üzerinde
Vakaların %75 den fazlası HBV, %15-20'si HBV+HDV olguları
Ülkemizde HCV az ancak HCC olgularının %12-15'i HCV'ye bağlı
Ülkemizde yıllık transplantasyon sayısı
2010'da 760, 2011'de 900 civarı
2012 yılı için de 900 civarında beklenmektedir.
Türkiye’deki 2010 yılında yapılan transplantasyon olgularının
175’i, 2011 yılında ise 222’si İnönü Üniversitesi tarafından
yapılmış olup olguların etyolojilerine göre dağılımları tabloda
gösterilmiştir
Endikasyonlar
•
•
•
•
•
•
•
•
Aktive protein C rez
Alfa-1 antitripsin eks
Alkolik S
Alkolik S + HCC
Bilier atrezi
Budd-Chiari
Çölyak + hepatosteatoz
Ekinokokkus alveolaris
1
1
12
1
9
14
1
2
• HBV
196
•
•
•
•
HBV + Alkolik
HBV + Nöroendekrin tm
HBV + HCC
HBV + HCV
3
1
56
2
•
HBV + HDV
58
•
•
•
•
•
HBV + HDV + HCC
HBV + HDV + HCC + HIV
HCC
HCV
HCV + Alkolik
16
1
9
32
1
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
HCV + HCC
Hemokromatozis
Konj. Hepatik fibrozis
Kala-Azar
Kist hidatik + Budd-Chiari
Kolestatik hepatik fibrozis
Kolanjia ca
Kriptojenik
Kronik rejeksiyon
Neonatal hepatit
Nöroendokrin tm
Otoimmun hepatit
Primer bilier S
Primer Sk. Kolanjit
Wilson
Wilson + HCV
Wilson + HCC
Fulminant
5
1
1
1
1
5
4
79
2
1
1
9
10
3
19
1
1
82
BU NEDENLE VİRAL HEPATİT OLUŞMASINI
ÖNLEMELİYİZ, TEDAVİ GEREKEN
OLGULARI DA TEDAVİ ETMELİYİZ
KRONİK HBV TEDAVİSİ
Temel amaç HBV’yi elimine etmek yada
baskılamak
Patojenite ve enfektiviteyi azaltmak
Hepatik nekroinflamasyonu azaltmak
Uzun süreli klinik hedefler:
ALT alevlenmelerini önlemek
Siroz ve HCC gelişimini önlemek
Yaşam süresini ve kalitesini arttırmak
HBV Tedavisinin Gelişimi
LVD
1992
ADV
2003
PegIFN
TDF
2007
2002
1999
IFN
ETV
2006
2008
LdT
Tedavi Seçenekleri
1. İmmün modülatör ilaçlar
- Standart interferonlar ve Pegile İnterferonlar
2. Viral Polimeraz İnhibitörleri
- Nükleozid ve Nükleotid analogları
Tedavi Seçenekleri
Immuno-modulatörler
IFNα
Peg IFN
Nx sitokinleri
Aşı tedavisi
CD8+
Antiviraller
HBV
Lamivudin
Adefovir
Entekavir
Telbivudin
Tenofovir
Emtricitabin
Tedavi kombinasyonları
Tedavi protokolleri
Çift yönlü etki
Immünmodülator etki
Antiviral etki
Tek yönlü etki
Güçlü antiviral etki
IFN
(PEG)-IFN

> 20 yıllık deneyim
NAs

> 10 yıllık deneyim
Her iki grup uzun süreli yarar sağlayabilir
3 dernek de her iki grubu onaylamaktadır
APASL J Hepatol 2009
EASL J Hepatol 2009
Lok, McMahon Hepatology 2009
HBsAg Kaybı
• Kronik Hepatit B için şu ana kadar mevcut olan
tedavilerin hiçbiri, tedavi edilen hastaların çok
büyük çoğunluğunda HBsAg kaybına veya
serokonversiyonuna sebep olmamaktadır.
Wong DK, et al. Ann Intern Med 1993; 119:312-323
KRONİK HEPATİTLERDE TEDAVİ
KLASİK İNTERFERON
ANTİVİRALLER
HBV’nin intrasellüler replikasyonunu
inhibe ederler
• DNA’nın yapısında bulunan nükleozidlere
benzerler.
• Etkileri;
– doğal nükleozidler ile yarış
– viral polimeraza bağlanma
– HBV DNA’ya entegre olma
– zincir sentezini durdurma
Antiviraller polimeraz zinciri üzerine etki eder ve
replikasyonu baskılarlar
Ama özellikle yüksek dozlarda insan kaynaklı
polimeraz üzerine de etki edip mitokondri
hasarı yapabilirler
Nöropati, myopati, pankreatit, böbrek
yetmezliği gibi yan etkiler mitokondri hasarı ile
ilişkilidir.
LAMİVUDİN
LAMIVUDINE
•
•
•
•
Nükleozid analogu
İlk olarak HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanıldı
Doz: 100mg/gün
Çocuk hastalarda da kullanılır
FDA Onayı (1998 yetişkin, 2001 çocuk)
• Gebelik kategorisi C, anne sütüne geçebilir
• En önemli sorun direnç sorunu !!
Liaw YF.J Gastroenterol Hepatol 2002
LAMIVUDINE
• İlaç direnci gelişimi, lamivudinle tek başına tedavinin en önemli
kısıtlayıcı konusudur.
• Lamivudin kullanımıyla YMDD mutasyonları oluşur
1. Zoulim F et al. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15 2.Amini-Bavil-Olyaee S et al. Hepatology 2009 Apr;49(4):1158-65
LAMIVUDINE
• Direnç oranı zamanla artar, bu nedenle hasta ne kadar uzun
süre tedavi edilirse direnç gelişme riski o kadar yüksek olur
• Başlangıç viral yük ne kadar fazla ise direnç daha çabuk gelişir
Keefe EB, et al . Clin Gastroenterol and Hepatol 2004
ADEFOVİR
ADEFOVİR
•
•
•
•
Nükleotid analogu
Önerilen doz günde 10 mg
Nefrotoksisite potansiyel bir problem
HBV DNA’yı azaltma ve HBeAg serokonversiyonu sağlama
oranları düşük
• Eylül 2002’de FDA onayı ; 2008 de de 12-17 yaş ruhsatı
almıştır
NEJM; 2003, Adefovir Dipivoxil for the treatment of hepatitis B e Antigen Negative Chronic Hepatitis
ADEFOVİR
• Yıllar içerisinde artan direnç önemli bir problem
Hadziyannis et al. Hepatol 2005,Dong Hyun Sin et al, Virological response to adefovir monotherapy and the risk of
adefovir resistance , World J Gastroenterol 2011 August
ADEFOVİR
• Direnç konusunda dikkat edilecek husus:
HIV+HBV hastalarında kullanılan antiretroviral
ilaç/lar yetersizse kısa sürede HIV’e direnç
gelişebilir (ADF aslında HIV için geliştirilmişti ama yüksek
doz gerektiği ve nefrotoksisite nedeniyle kullanılamadı )
• Tedavi başarısı için yüksek doz gerekmesi,
nefrotoksik etkileri, direnç sorunu ve yüksek
fiyatı nedeniyle primer tedavide kullanımı
hemen hemen hiç kalmamıştır
ENTECAVIR
ENTECAVIR
Mart 2005’te FDA onayı almış
Nükleozid naiv hastalarda 0.5 mg/gün,
Lamivudine rezistan suşlarda 1 mg/gün olarak
tek dozda kullanılır
Yemeklerden 2 saat önce veya 2 saat sonra
alınmalıdır.
FDA gebelik kategorisi C’dir
Laktik asidoz ve KC yağlanması yapabilir
Kontrolsüz kesildiğinde şiddetli HBV alevlenmesine
neden olabilir
Lam dirençli hastalarda ETV
• Lam dirençli hastalarda ETV etkili, ancak
direnç gelişme olasılığı yüksek
– 4.yılda genotipik dirence bağlı virolojik kırılma %39
ETV başlanmış LAM refrakter hastalar
1.yıl
(n = 187)
2.yıl
(n = 146)
3.yıl
(n = 80)
4.Yıl
(n = 53)
HBV DNA < 300 kopya/mL, %
22
27
34
47
ETV direncine bağlı kümulatif
virolojik kırılma %
1
11
27
39
SONUÇ
Colonno R, et al. EASL 2007. Abstract 781.
ENTECAVIR
Atılım esas olarak renal yolla (%62-80’si)
• Kreatinin klirensi <50 mL/min ise doz
ayarlanmalıdır.
• Sitokrom p450 ile etkileşmez.
TENOFOVİR
TENOFOVİR
•
•
•
•
•
Nükleotid analogu
KHB tedavisi için Avrupa’da 2008’de onay aldı
Uzun yıllardır HIV tedavisinde kullanılmakta
Doz; 245 mg/gün
Gebelik Kategorisi B
Marcellin P et al, Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B, NEJM 2008
36
TENOFOVİR
HBV DNA <400 kopya/ml
48 hafta1,2
100
Hastalar (%)
80

TDF
ADV
93
5 yıla kadar genotipik direnç
saptanmadı3,4
76
60
63
40
20
13
0
n=
HBeAg(+)
HBeAg(-)
176
250
1. Heathcote J, et al. 58th AASLD meeting, November 2-6 2007, Boston USA. Oral presentation (Hepatology 2007;46(Suppl 1)861A);
2. Marcellin P, et
al. 58th AASLD meeting, November 2-6 2007, Boston USA. Oral presentation (Hepatology 2007;46(Suppl 1):290A-291A);
3. Heathcote J et al. 43rd EASL,
23–27 April 2008; Milan Italy. Oral presentation. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S32;
4. Marcellin P et al. 43rd EASL, 23–27 April 2008;
Milan Italy. Oral presentation. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S26
TELBIVUDINE
TELBIVUDINE
• Ekim 2006’da FDA onayı
• Gebelik kategorisi B
• Lamivudinden daha potent, direnç daha az (LAM
çapraz direnci)
• Geri ödeme kapsamına alındı (Kasım 2011)
TELBIVUDINE
• HBV polimerazın spesifik inhibitörü
– HIV ve diğer virüslere etkinliği yok
• Uzun süreli tedavide güvenilir
– Non-mutajenik, non-karsinojenik,
mitokondriyal toksisitesi yok
– Preklinik teratojenite veya embryo-fetal
toksisitesi bulunmamakta
O
CH 3
HN
O
N
OH
O
OH
• Günde tek doza uygun
– Gıdalardan etkilenmeyen emilim
1
Lai et al., AASLD 2005 (Hepatology 2005;42(4 Suppl. 1):748A)
Telbivudine, bazal HBV DNA düzeyi düşük
ve hızlı supresyonun sağlanabildiği hastalarda bir tedavi
seçeneği olarak düşünülebilir
104. hafta- Telbivudin
100
89 91
Hasta (%)
80
60
81 83
HBeAg-pozitif hastalar
– BL HBV DNA < 9 log10 kopya/mL
– 24.hafta HBV DNA < 300 kopya/mL
HBeAg-negatif hastalar
– BL HBV DNA < 7 log10 kopya/mL
– 24.hafta HBV DNA < 300 kopya/mL
52
40
20
0
1.8 2.0
N/A
HBeAg
HBV DNA
serokonversiyonu Negatif
ALT
Normal
Direnç
Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994.
Direncin insidansı
80
70
67
Patients (%)
60
49
38
40
29
24
20
18
17
11
3
0
0
LAM
ADV
EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2009
4
?
LDT
0.2
0.5 1.2
1.2 1.2
ETV
0 0
0 0 0
TDF
NA-naif hastalarda 5 yıllık direnç oranları
100
Kümulatif direnç (%)
80
70
60
40
29
17
20
1.2
0
Lamivudin[1]
0
Adefovir[1] Telbivudin*[1] Entekavir[1] Tenofovir[2]
1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Marcellin P, et al. AASLD 2011. Abstract 1375.
İNTERFERONLAR
İnterferonlar doğal proteinlerdir.
Bakteri, virüs, parazit ve tümör hücrelerine
karşı cevap olarak immün sistem hücreleri
tarafından oluşturulur
Sitokinler olarak bilinen glikoprotein ailesinin
içinde yer alırlar. Vücudun diğer hücrelerinde
viral replikasyonu inhibe ederek immün
cevaba yardımcı olurlar.
İnterferonların keşfi
İki Japon virolog  1950’li yıllarda
tesadüfen bulmuş
İnterferon tipleri:
İnterferon alfa,
İnterferon beta,
İnterferon gama
İFN’lar hemen hemen tüm hücrelerden
salınır
Uyaranlar: viral enfeksiyon, çift zincirli RNA,
bakteri, protozoa, mikoplazma, polianyonlar,
düşük molekül ağırlıklı organik bileşikler, bazı
sitokinler, interlökin 1, interlökin 2 ve tümör
nekroz faktör gibi büyüme faktörleri
İNTERFERONLARIN ETKİ MEKANİZMALARI
– Antiviral etki
• Virüsün hücre içine girişini ve viral RNA ile protein
sentezini inhibe eder
– İmmünomodülatör etki
• Hücre yüzeyindeki major histokompatibilite
antijenlerinin ekspresyonunu artırır
• Doğal öldürücü hücre aktivitesini artırır
– Antiproliferatif etki
• Normal hücrede dönüşümlü, neoplazik hücrede
dönüşümsüz sitostaz yapar. Onkojen virusların
transforme edici etkisini inhibe eder
İFN’ların diğer klinik kullanımları
Kronik hepatit tedavisinin yanı sıra;
Hairy cell lösemi,
KML(kronik myeloid lösemi),
AIDS,
Kaposi sarkomu,
Juvenil laringeal papillamatoz,
Kondiloma accuminata tedavisinde de
kullanılır
Pegilasyon Nedir ?
Pegilasyon, bir molekülün Poli Etilen Glikol (PEG)
molekülü ile bağlanmasıdır.
Rekombinant interferon  moleküllerinin PEG
molekülü ile bağlanması sonucunda Pegile
interferon  oluşur.
IFN
PegIFN
KLASİK &PEGİLE İNTERFERON
Pegilasyon işleminin tedaviye sağladığı yararlar
1) Plazma yarı ömrünü artırmak, ilacın kan dolaşımında daha uzun
sürede kalmasını sağlamak ve buna bağlı olarak renal, selüler, immuno
klirensin ve proteolizisin azalması
2)Plazma konsantrasyonunda daha az dalgalanma
3)Toksisitenin azalması
4)İmmunojenite ve antijenitenin azalması
5)Enzimatik parçalanmayı önlemek
6)Potensin artması
7)Fiziksel ve termal stabilitenin artması
8)İn vivo aktivitenin artması
9)Hasta uyumu ve yaşam kalitesinin artması
10)Yan etkilerin azalması
• Standart İFN-alfa 2a’nın yarılanma ömrü 6-9 saat
Peg-İFN-alfa2a’nın yarılanma ömrü 72-96 saattir
• Standart İFN-alfa 2b’nin yarılanma ömrü 7-9 saat
Peg-İFN-alfa 2b’nin yarılanma ömrü 40 saattir.
Bu durum, Peg-İFN’ların haftada tek doz kullanılmasına
olanak vermektedir
• Peg-İFN alfa 2a karaciğerde metabolize edilir,
• Peg-İFN alfa 2b başlıca böbrek yolu ile atılır.
Konsensus IFN
– FDA onayı 1998
PEG IFN -2b
– FDA onayı 2001
PEG IFN -2a
– FDA onayı 2003 (HCV)
– FDA onayı 2005 (HBV)
• Pegile interferon
– Pegasys® 135-180 mcg/hafta
– PegIntron® 50-80-100-120-150 mcg
İNTERFERONLARIN ETKİLEDİĞİ
SİSTEMLER
Santral Sinir Sistemi
Halsizlik
Depresyon
Kognitif fonk bozulma
Gastrointestinal Sistem
Bulantı, Kusma
Vasküler Sistem
Hipotermi
İmmün Sistem
T hc ve makrofaj fonk.
bozulma
Kardiyovask. Sistem
Dispne
Taşikardi, palpitasyon
Kan basıncı artımı
MI riski
Genital Sistem
Deri,mükoz membran
Menstrüsyon
bozuklukları
Konjonktivalarda
kızarıklık
Libido kaybı
İFN Kontrendikasyonları
Ciddi kalp hastalığı,
Renal yetmezlik,
Dekompanse siroz,
İntihar eğilimi olan hastalar,
Ciddi lökopeni/trombositopeni,
Gebelik veya laktasyon,
Otoimmün hepatit,
Ülseratif kolit, Crohn hastalığı,
Kadınlar için kontrasepsiyonu reddetme
Ne zaman IFN ?
• Yanıtın olumlu belirteçleri
– Genotip A ya da B > C ya da D
– Düşük HBV DNA
– Yüksek ALT
– Yüksek HAİ
– Kadın>Erkek
– Parenteral>Vertikal
• Belli hasta grupları
– Genç hastalar
• Doğurganlık potansiyeli olan kadınlar
– Komorbidite olmayan durumlar
• Hasta tercihi
• Eşlik eden HCV enfeksiyonu
• Dekompanse sirozu olan hastalarda IFN verilmemelidir
HANGİ IFN DAHA İYİ ??
Hangi IFN daha iyi ?
HCV genotip 1 ile enfekte olan ve başlangıç viral
yükleri yüksek (>800 000 IU/mL) olan 380 hastada
12 hafta süreyle uygulanan PEG-IFN alfa-2a +RBV ile
PEG-IFN alfa-2b +RBV tedavilerine virolojik yanıt
değerlendirilmiş.
Tedavide olguların önemli bir yüzdesinde erken viral yanıt
elde edildiğini ve aynı ribavirin dozu (1000–1200 mg/gün) ile
kombine edildiğinde tedavinin ilk 12 haftası boyunca her iki
PEG-IFN’un da karşılaştırılabilir anti-HCV etkinliği sağladığını
bildirmişler.
Di Bisceglie AM, Ghalib RH, Hamzeh FM, Rustgi VK. Early virologic response after peginterferon
alfa-2a plus ribavirin or peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic
hepatitis C. J Viral Hepat 2007; 14 (10): 721–729.
IDEAL çalışması
Indivudialized Dosing Efficacy vs Flat Dosing to Assess OptimaL Peginterferon Therapy (IDEAL)
2003 de ABD’de başladı, 2008 ‘de bitti
FDA gözlemci idi
3070 HCV Genotip 1 hasta
Peg IFN alfa 2a (Pegasys) standart doz
Peg IFN alfa 2b (Pegintron) kiloya ayarlı doz
1 yıl kullanım, belli aralarla izlem
M. Sulkowski, E. Lawitz, M.L. Shiffman,et al.FINAL RESULTS OF THE IDEAL (INDIVIDUALIZED
DOSING EFFICACY VERSUS FLAT DOSING TO ASSESS OPTIMAL PEGYLATED INTERFERON THERAPY)
PHASE IIIB STUDY. 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver
April 23-27, 2008, Milan, Italy.
J. McHutchison and M. Sulkowski. Scientific rationale and study design of the individualized dosing
efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining
optimal dosing in patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Journal of Viral Hepatitis, 2008
Conclusions: SVR rates were not significantly different between all three
treatment regimens. Safety/tolerability was similar. While end-of-treatment
responses were higher with PEG2a, relapse was less frequent with PEG2b.
(Güvenlik ve tolerans benzer. Tedavi sonu yanıt Peg IFN alfa 2 a da
daha yüksek, relaps ise Peg IFN alfa 2 b de daha az)
HBeAg pozitif olgularda
Peg IFN tedavisiyle HBeAg kaybı %23-30
Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %27-44
•
•
•
Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or
in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a
randomised trial. Lancet 2005; 365(9454): 123-129.
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the
combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26):
2682-2695.
Zhao H, Si CW, Wei L et al. A multicenter, randomized, open-label study of
peginterferon alfa-2b vs interferon alfa-2b for the treatment of Chinese patients
with HBeAg+ve chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44(suppl 2): S20-S2I.
HBeAg negatif olgularda
HBV DNA’nın <20.000 kopya/ml olma oranı
Peg IFN tedavisiyle
%81
Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %92
Ancak !!!
Tedavi bittikten sonra ilaç kesilmesini takiben 6. ayda
bu oranlar % 43 ve %44 e iniyor.
Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two
İn combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351
(I2):I206-I2I7.
Peg IFN ile tedavi sonrası 6. ayda HBsAg kaybı
Peg IFN tedavisi ile HBeAg pozitif olgularda
HBsAg kaybı %3-5
HBsAg serokonversiyonu Caucasians (Kafkas
ırkında)%17, Asyalılarda %2.
A
B
C
HBV genotype
D
Buster EH, Schalm SW, Janssen HL. Peginterferon for the treatment of chronic hepatitis B in the
era of nucleos(t)ide analogues. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1093-108. Review.
Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in
combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet
2005; 365(9454):123-129.
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for
HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): 2682-2695.
Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in
combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351 (I2):
I206-I2I7.
Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE et al. Treatment with peg-interferon alpha-2b for HBeAgpositive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol
2006;101(2): 297-303.
Hadziyannis S, Lau GKK, Marcellin P et al. Sustained HBsAg seroconversion in patients with chronic
hepatitis B treated with peginterferon alpha-2a (40kDa) (Pegasys®). J Hepatol 2005; 42(suppl 2):
Sl78.
Journal of Hepatology 2012
PEGİLE İNTERFERON
HBV Genotip D olguları varsa
HBV Genotip A olguları varsa,
(Türkiye gibi)
HCV tedavisi için
Yeni geliştirilen ilaçlar
LOBUCAVIR: Kronik HBV tedavisinde etkili bulunmasına karşın potansiyel
proneoplastik etkileri nedeniyle çalışmalara ara verilmiştir.
CLEVUDINE =HBV replikasyonunu güçlü bir şekilde baskılar.
Ancak faz çalışmaları sürerken saptanan ciddi yan etkiler nedeniyle
çalışmalar durduruldu
Diğer ilaçlar:Penciclovir ve oral formu famciclovir; LDeoxythimidine ,Valtorsitabin; Alamifovir;Pradefovir;Remofovir
çalışmaları sürüyor
Sonuç olarak;
Genotip d olgularda Peg IFN kullanımı ile;
*HBeAg negatif olgularda yanıt oldukça düşük
*ayrıca HBeAg negatif olgularda HBsAg kaybı da
çok düşük.
Bu nedenle ülkemizdeki kronik HBV olgularının
tedavisinde seçili az sayıda vaka dışında yanıt
alma ve HBsAg kaybı olasılığı oldukça düşük
GEBELİKTE HBSAG BAKILMASININ ÖNEMİ
HBeAg pozitif annelerin bebeklerine geçiş riski %70-90
dır ve bu bebeklerin %90’ı kronik enfekte olur.
Ama bu bebeklere aşı+HBIG uygulanırsa geçiş riski %510 a düşer.
Tran T. Hepatitis B and pregnancy. Curr Hepat Rep 2009;8(4):154–6.
Ancak HBeAg pozitif gebelerin bebeklerine
aşı+HBIG yapılsa bile bebeklerin %10-20’si
taşıyıcı olabilmektedir.
* Xu DZ, Yan YP, Choi BC, et al. Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: a
case-control study. J Med Virol 2002;67(1):20–6.
* Xu ZY, Duan SC, Margolis HS, et al. Long-term efficacy of active postexposure immunization of infants for
prevention of hepatitis B virus infection. United States-People’s Republic of China Study Group on Hepatitis B.
J Infect Dis 1995;171(1):54–60.
* Wang JS, Zhu QR, Wang XH. Breastfeeding does not pose any additional risk of immunoprophylaxis failure on
infants of HBV carrier mothers. Int J Clin Pract 2003;57(2):100–2.
Wang ve ark. bir çalışmada HBeAg pozitif
annelerin bebeklerinde immunproflaksinin
%25 başarısız olduğunu bildirmiş ve bu
bebeklerin yarısının in utero enfekte olduğunu
bildirmişlerdir
*Wang JS, Chen H, Zhu QR. Transformation of hepatitis B serological markers in babies born
to hepatitis B surface antigen positive mothers. World J Gastroenterol 2005;11(23):3582–5.
Uygun immunproflaksi seçeneğine rağmen
hala perinatal geçiş kronik HBV enfeksiyonu
açısından önemini korumaktadır ve her yıl 50
milyon yeni HBV olgusu tanısı konmaktadır.
2006 yılında toplumdaki HBsAg pozitifliği %8
ve üzerinde olan yani HBV’nin endemik olduğu
87 ülkede doğan tüm bebeklerin sadece
%36’sına doğumda HBV aşısının yapılabildiği
bildirilmiştir
Centers for Disease Control and Prevention. Implementation of newborn hepatitis B vaccination—
worldwide, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(46):1249–52.
FDA ilaçları gebelik açısından beş kategoriye
ayırmakta:
Kategori A=Hamile kadınlarda yapılan kontrollü çalışmalarda
gebeliğin ilk trimesterında kullanıldığında fetusta herhengi bir risk
oluşturtuğu gösterilememiş (ayrıca ileri dönemlerde kullanıldığında
da artmış riske ait kanıt olmayan) ilaçlar
Kategori B= Hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde fetal risk ortaya
çıkarmayan ancak insanlarda kontrollü çalışma yapılmamış olan
ilaçlar ya da hayvanlarda fertilitede azalma dışında başka olumsuz
etkiler saptanmasına rağmen bu bulgunun insanlar üzerinde ilk
trimesterda kullanılarak yapılan kontrollü çalışmalarda
saptanmadığı ilaçlar.
KategoriC= Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda istenmeyen
etkiler saptanan ancak insanlarda kontrollü çalışma yapılmamış
olan ilaçlar ya da hayvan ve insanlar üzerinde hiç çalışılmamış
ilaçlar.
Bu kategorideki ilaçlar gebelikte sadece gerçekten gerekli
olduğunda yani potansiyel yararın potansiyel zararından fazla
olduğu durumlarda verilmelidir.
KategoriD= Fetus üzerinde olumsuz etki riski yarattığı
konusunda kanıtlar olan ancak gebe kadınlarda
kullanımından elde edilecek yararın bilinen bu riske
karşın kabul edilebilir olduğu ilaçlar.
Örneğin anne adayının hayatını tehdit eden ciddi bir
hastalık sırasında kullanılması gereken ilaçlar
Kategori X= Hayvanlarda ya da insanlarda yapılan
araştırmalarda fetal anomalilere neden olduğu
kanıtlanmış ya da deneyim ve gözlemlerde fetusta risk
yarattığı konusunda kanıtlar bulunan ilaçlar ile
gebelikte kullanımında ortaya çıkabilecek olan zararın
olası yararından fazla olduğu bilinen ilaçlar.
Bu tür ilaçlar gebe ya da gebelik şüphesi olanlarda
kesinlikle kontrendikedir.
• İnterferon ve pegileinterferon antiproliferatif
etkileri olduğu için gebelikte güvenli değil
• Adefovir, IFN alfa 2 a ve 2 b,
Lamivudine=kategori C
• Tenofovir ve Telbivudine=kategori B
HBV tedavisi açısından A kategorisinde hiç ilaç
yoktur
Lamivudin HIV ile enfekte gebelerde ikinci
sıklıkta kullanılan antiviraldir ve bu nedenle
hakkında çok deneyim vardır.
Tenofovir ve Telbivudine ile ilgili çalışmalar ve
deneyimler de giderek artmaktadır.
RİBAVİRİN
• KHC tedavisinde temel ilaç
• Hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Haftalarca yüksek
düzeyde kalır (yarı-ömrü 40 gün).
• Direnç sorunu yeterince çalışılmamıştır. Farklı
antivirallere kolayca direnç geliştiren çeşitli virüslerin
ribavirin’e direnç geliştirmediği görülmektedir.
• Bunun muhtemel sebebi ribavirin’in birden fazla etki
mekanizması olmasıdır.
Gebelik ve Ribavirin
• FDA gebelik kategorisinde X grubundadır.
• İnsanlarda hiç veri yoktur.
• İnsan dışı primatlarda fetüse zararlı olduğu
gösterilememiştir.
• Çalışılan diğer bütün türlerde kuvvetli teratojeniktir.
• Fetüsün ve yavrunun yaşam süresini kısaltır.
• Kafatası, damak, göz, çene, iskelet ve GI kanalda
malformasyonlar tanımlanmıştır.
Ribavirin kullanan hastanın yatak başında zaman
geçiren sağlık çalışanları ve ziyaretçiler çevresel
olarak ribavirin’e maruz kalmış sayılırlar.
Gebe olan ve olma olasılığı olanlar ilacın
potansiyel yan etkilerine karşı uyarılmalıdır.
İnsan sütüne geçip geçmediğine dair veri yoktur.
Diğer bütün türlerde süte geçtiği gösterilmiştir.
Emziren hayvan ve yavrusuna zararlıdır
PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
•Telaprevir
•Boseprevir
• Proteaz inhibitörleri viral replikasyonu
baskılamada etkililer
• İki haftalık bir tedavide bile direnç ortaya
çıkmaktadır
Tek başına verilmemelidir; mevcut
tedavilerle kombine edilmeleri gerekir
Boceprevir (Victrelis®)
• NS3-4A serin proteaz inhibitörü
• Sadece genotip 1 hastalarda kullanılır.
• 200 mg tb
• Doz: 3x800 mg (3x4 tb)
• Yemeklerle beraber alınır.
• Tek başına kullanıldığında 2 haftada hastaların
%100’ünde direnç geliştiği için Peginterferon +
Ribavirin ile birlikte kullanılır.
Telaprevir (Incivo®)
• NS3-4A serin proteaz inhibitörü
• Sadece genotip 1 hastalarda kullanılır.
• 375 mg tb
• Doz: 3x750 mg (3x2 tb)
• Yemeklerle beraber alınır (yağsız olmayacak)
• Tek başına kullanıldığında 2 haftada hastaların
%100’ünde direnç geliştiği için Peginterferon +
Ribavirin ile birlikte kullanılır.
MEVCUT TEDAVİLER
!!/GELECEKTEKİ TEDAVİLER
BİR KAÇ SORU 
• Kliniğinizde HBV aşısı varmı ?
• Aşıyı sadece kadrolu hastane personeline
yapıyoruz
• Aşıyı tüm personele yapıyoruz
• HBV taşıyıcıların yakınlarına da ilk dozu
başlıyoruz
Buzdolabınızdaki hepatit B aşısının bir süre 0 °C ‘de
kaldığını saptadınız ? Aşağıdaki sürelere göre hangi/leri Doğrudur
 HBV aşısı 0 °C’de 10 dk kalmışsa sorunsuz kullanılabilir
 HBV aşısı 0 °C de 30 dk kalmışsa sorunsuz kullanılabilir
 Aşı 5 saatten fazla süreyle 0 °C de kalmışsa atılır, süre 5 saatten kısa
ise kullanılır
 Aşı 0 °C de birkaç dakika bile kalmışsa kullanılmaz, atılır
 Aşının 0 ° C de kalma süresi önemli değildir, çalkalama testi
negatifse aşı kullanılabilir
 Fazla miktarda aşı 0° C ‘de kalmışsa aşının ziyan olmaması için imha
edilmez, çözüldükten sonra kullanılır
Buzdolabınızdaki hepatit B aşısının bir
süre 0 °C 'de kaldığını saptadınız
HBV aşısı 0'Cde 10dk kalmışsa sorunsuz
kullanılabilir
HBV aşısı 0'Cde 30dk kalmışsa sorunsuz
kullanılabilir
Aşı 5 saatten fazla süreyle 0'Cde kalmışsa atılır,
süre 5 saatten kısa ise kullanılır
Aşı 0'Cde birkaç dakika bile kalmışsa
kullanılmaz, atılır
Aşının 0'Cde kalma süresi önemli değildir,
çalkalama testi negatifse aşı kullanılabilir
Fazla miktarda aşı 0'Cde kalmışsa aşının ziyan
olmaması için imha edilmez, çözüldükten sonra
kullanılır
Evet
Sayı
%
Hayır
Sayı
%
41
16,7
204
83,3
26
10,6
219
89,4
20
8,2
225
91,8
88
35,9
157
64,1
84
34,3
161
65,7
1
0,4
244
99,6
Toplam
Sayı
%
245
100,0
245
100,0
245
100,0
245 100,0
245
100,0
245
100,0
ONAM FORMLARINI MUTLAKA
ALIN
HBV ERADİKASYONU İMKANSIZDIR,
ÇÜNKÜ;
*Karaciğer dışı rezervuarlar vardır,
*HBV DNA konak hücre genomuna integre olmaktadır,
*Reenfeksiyona gerek duymadan, hepatosit
nukleusunda “transkripsiyonel templates” (çoğalmaya
yarayacak DNA kalıpları) havuzunu besleyen hücre içi
dönüşüm yolağı vardır;
Bu nedenle
Tedavinin kesilmesi hızlı rebound
ile sonuçlanır.
TEDAVİ YANITLARI ÜLKEMİZDEKİ
GENOTİPLER NEDENİYLE HEM HBV
HEM DE HCV ENFEKSİYONLARI İÇİN
SIKINTILIDIR
BU NEDENLE ;
EN KOLAY, EN UCUZ VE EN
GÜVENİLİR YOL
HBV İÇİN AŞILAMA
&
AYRICA UNİVERSAL
ÖNLEMLERE UYULMALI
ERİŞKİN AŞILAMASINA MUTLAKA ÖNEM
VERİLMELİ
ÖZELLİKLE HBV TAŞIYICILARIN/HASTALARIN
AİLE TARAMALARINI VE AŞILAMALARI
KESİNLİKLE İHMAL EDİLMEMELİ
Grafik 1. 1996-2000 yılları arasında T.C. Sağlık Bakanlığına
bildirilen akut B tipi hepatitlerin yaş gruplarına göre dağılımı
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
1996
1997
1998
1999
2000
0 yaş
1- 4
yaş
5-9 10-14 15-24 25-44 45-64 65 +
yaş yaş yaş yaş yaş
Grafik 2. 2005-2011 yılları arasında T.C. Sağlık Bakanlığına
bildirilen akut B tipi hepatitlerin yaş gruplarına göre dağılımı
1) Sağlık ocakları ve Aile hekimleri ile birlikte
gerçekleştirilen çalışmalar
2) VHSD Otobüs projesi (saha çalışması)
Sağlık ocakları ve Aile hekimleri ile birlikte gerçekleştirilen çalışma
sonuçları
TETKİK YILI
HBSAG POZİTİF
1032
2008
(%2.4)
HBSAG NEGATİF
ANTİHBS POZİTİF
40 873 (%97.6) 1064
2009
(%1.9)
46 493 (%98.1)
2010
37 982 (%97)
(%3)
672
(%9.1)
2011
(%2.7)
21 278 (%97.3)
n:21 869
214
(%0.5)
6 692 (%90.9)
292
166
(%0.4)
161
(%0.4)
n:5818
408
(%4.6)
8440 (%95.4)
n:8848
40 792 (%99.5)
46 305 (%99.6)
n:46 471
5526
(%95)
(%5)
ANTİHCV NEGATİF
n:41.006
n:7 364
n:39 146
591
9 476
(%90)
n:10 540
n:47 378
1164
ANTİHCV POZİTİF
(%10)
n:41.905
885
ANTİHBS NEGATİF
40 793 (%99.6)
n:40 954
154
21 631
(%99.3)
(%0.7)
n:21 785
Bölgelerdeki HBsAg, antiHBs ve antiHCV pozitiflik oranlarının sıklık sırasına
göre dağılımı
Testin adı
HBsAg
pozitifliği
SIKLIK SIRASINA GÖRE BÖLGELERDEKİ POZİTİFLİK ORANLARI
Güneydoğu
Anadolu
Bölgesi
(%4.1)
AntiHBs
pozitifliği
İç Anadolu
Bölgesi
(%18.7)
AntiHCV
pozitifliği
Güneydoğu
Anadolu
Bölgesi
(%1)
Akdeniz
Bölgesi
(%1.9)
Doğu
Anadolu
Bölgesi
(%3.7)
İç Anadolu
Bölgesi
(%3.4)
Ege
Bölgesi
(%2.6)
Marmara
Bölgesi
(%2.4)
Akdeniz
Bölgesi
(%15.6)
Karadeniz
Bölgesi
(%15.3)
Doğu
Anadolu
Bölgesi
(%10)
Marmara Güneydoğu Ege Bölgesi
Anadolu
(%7.6)
(%2.4)
Bölgesi
(%7.5)
İç Anadolu Ege Bölgesi
Doğu
Bölgesi
(%0.8)
Anadolu
(%0.8)
Bölgesi
(%0.7)
Marmara
Bölgesi
(%0.4)
Akdeniz
Bölgesi
(%0.4)
Karadeniz
Bölgesi
(%1.7)
Karadeniz
Bölgesi
(%0.3)
VHSD Otobüs çalışması sonuçları
TETKİK YILI
HBSAG POZİTİF
HBSAG
NEGATİF
ANTİHBS POZİTİF
ANTİHBS
NEGATİF
2488
38 553
6551
34 490
%94
%16
(%10.6-%51.9)
%84
2009-2011
ARASI
(n:41 041)
%6
(%0-%7.9 arası)
VHSD Otobüs çalışmasında saptanan seropozitifliklerin bölgelere göre dağılımı
HBSAG
POZITIFLIĞI
ANTIHBS
POZITIFLIĞI
ANTİ HCV
POZITIFLIĞI
Güneydoğu
Anadolu
Bölgesi
(%8.8)
Güneydoğu
Anadolu Bölgesi
(%18.5)
Karadeniz
Bölgesi
(%0.91)
Doğu
Anadolu
Bölgesi
(%7.6)
İç Anadolu
Bölgesi
(%6.8)
Marmara
Bölgesi
(%6.1)
Akdeniz Bölgesi
(%5.45)
Karadeniz
Bölgesi (%4.2)
Ege Bölgesi
(%3.35)
Akdeniz
Bölgesi
(%17.4)
Marmara
Bölgesi
(%16.6)
İç Anadolu
Bölgesi
(%15.8)
Doğu Anadolu
Bölgesi (%14.7)
Ege Bölgesi
(%12.4)
Karadeniz
Bölgesi
(%10.7)
Akdeniz
Bölgesi
(%0.73)
İç Anadolu
Bölgesi
(%0.66)
Ege Bölgesi
(%0.63)
Güneydoğu
Anadolu Bölgesi
(%0.60)
Marmara
Bölgesi
(%0.38)
Doğu Anadolu
Bölgesi
(%0.28)
VHSD Otobüs çalışması
antiHBs pozitifliğinin yaş gruplarına göre dağılımı
Yaş gruplarında Anti HBs (+) (%)
Recep Akdağ. 2. Ulusal Aşı Sempozyumu 30
Ekim-3 Kasım 2007, Ankara
Türkiye’de Aşılama, Mevcut durum ve son
yıllardaki gelişmeler
Bölgelere Göre 0 Yaş Aşı Oranları (%) 1999
Marmara
90
93
97
69
Karadeniz
İç Anadolu
90
88
85
84
Ege
85
85
84
87
Akdeniz
90
89
92
64
Doğu Anadolu
91
90
88
83
Güneydoğu
47
54
49
23
63
63
43
42
DBT/POL3
KIZAMIK
BCG
HEP 3
Bölgelere Göre 0 Yaş Aşı Oranları (%) 2002
Marmara
79
86
82
73
Karadeniz
İç Anadolu
83
87
83
84
Ege
80
85
82
82
Akdeniz
85
89
85
83
Doğu Anadolu
82
85
78
78
Güneydoğu
63
67
68
43
68
71
58
55
DBT/POL3
KIZAMIK
BCG
HEP 3
Bölgelere Göre 0 Yaş Aşı Oranları (%) 2005
Marmara
93
99
91
92
Karadeniz
İç Anadolu
90
89
89
88
Ege
93
93
89
86
Akdeniz
93
93
95
90
Doğu Anadolu
87
89
83
85
Güneydoğu
85
81
85
71
84
86
75
75
DBT/POL3
KIZAMIK
BCG
HEP 3
Recep Akdağ. 3. Ulusal Aşı Sempozyumu 29 Eylül-3 Ekim 2009, Ankara
Aşılamada bulunduğumuz nokta ve son yıllarda gerçekleştirilen gelişmeler
2002-2009 aşılama oranları
Ülke genelinde yapılan bir anket
çalışması
Tosun S, Ayhan MS, İsbir B. Ülke Genelinde HBV Aşılamasının Değerlendirilmesi. Viral
Hepatit Dergisi, 14(2): 63-68(2009).
15 yaş ve
üzeri
5%
10-14 yaş
24%
5-9 yaş
0%
1-4 yaş
1%
0-11 ay
70%
Ülkemiz genelinde VHSD tarafından yapılan saha
tarama
çalışmalarında
uygulanan
anketler
sonucunda aile içinde taşıyıcı, hasta veya siroz
olgusu bulunmasının HBsAg pozitifliği açısından
oldukça önemli bir risk oluşturduğu belirlenmiştir .
Tosun S, Balık İ, Saltoğlu N, Tabak F, Örmeci N, Gürbüz Y, Öztoprak N. HBsAg,antiHBs ve
antiHCV pozitifliği ile ailede hepatit varlığı arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi &
HBsAg,antiHBs ve antiHCV pozitifliğini etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi. X. Ulusal Viral
Hepatit Kongresi 01-04 Nisan 2010, Antalya . sözel sunu 04.
HBsAg Pozitif
HBsAg Negatif
Sayı
Yüzde
Sayı
Yüzde
Yok
440
48,1
32 916
77,3
Bilmiyorum
198
21,6
7530
17,7
173
0,4
Siroz hastası
var
6
Tedavi gören
var
29
413
1
242
0,7
3,3
26,4
1544
3,6
915
100,0
42 576
100,0
Taşıyıcı var
Toplam
HBSAG ve ANTİHBS POZİTİFLİĞİ İLE AİLEDE HEPATİT
VARLIĞI ARASINDAKİ İLİŞKİ
Ailede Ailede
Ailede Ailede
HBsAg hepatitli hepatitli TOPLA AntiHBs hepatitli hepatitli
durumu olgu yok olgu var
M durumu olgu yok olgu var TOPLAM
153
HBsAg
402
Anti HBs 276
109
pozitif (%72.4) (%27.6) 555 pozitif (%71.7) (%28.3)
385
2226
HBsAg 13599
Anti HBs 3732
589
negatif (%85.9) (%14.1) 15825 negatif (%86.4) (%13.6)
4321
p<0.001
p<0.001
Hepatıt göstergelerı ıle aılede sıroz
ve HCC varlığı arasındakı ılışkı
AntiHCV Siroz - Siroz HBsAg Siroz - Siroz - TOPLA AntiHBs Siroz -HCC Siroz durumu HCC yok HCC var
M durumu
yok
HCC var TOPLAM durumu HCC yok HCC var TOPLAM
HBsAg
pozitif
446
(%87)
HBsAg 13961
negatif (%92.3)
14407
p<0.001
TOPLAM
66
(%13)
1161
(%7.7)
1227
AntiHBs
288
pozitif (%79.8)
73
(%20.2)
AntiHBs 3904
15122 negatif (%91.3)
512
15634 TOPLAM
p<0.001
4192
361
AntiHCV 111
14
pozitif (%88.8) (%11.2)
125
370
(%8.7)
4274
AntiHCV 13696 1170
negatif (%92.1) (%7.9)
14866
443
4635
TOPLAM 13807
14991
p=0.169
1184
HEPATİT B TAŞIYICILAR İŞTEN
ATILMAMALI
İŞE ALINMALARINA ENGEL
OLUNMAMALI
Kronik hepatitli olgulara mutlaka
HAV bakılmalı ve negatif iseler
aşılanmalıdır
Kronik hepatitli (Hepatit B, C) seronegatif
kişilerin HAV aşısı bedeli heyet raporu ile
ÜCRETSİZ olarak karşılanmaktadır !!!
(2008 YILI SOSYAL GÜVENLİK KURUMU SAĞLIK UYGULAMA
TEBLİĞİ- 29 Eylül 2008 - Resmî Gazete Sayı : 27012)
Ülke genelinde 2005-2011 yılları arasında bildirilen akut HAV
vakalarının yaş gruplarına göre dağılımı
4000
3500
2005
3000
2006
2500
2007
2000
2008
1500
2009
1000
2010
2011
500
0
0 -11
ay
1 -4
yaş
5 -9 10 -14 15 -19 20 -29 30-44 45-64
yaş yaş
yaş
yaş yaş
yaş
65+
VHSD &
SAĞLIK BAKANLIĞI ORTAK
PROJE
2013
• Tüm gebelere zorunlu HBsAg bakılması
• Taşıyıcıların bebeklerine aşı+HBIG
uygulanmasının rutin hale gelmesi , her
hastanede HBIG bulundurulması
• Evlilik öncesi başvuranlara HBsAg ve antiHBs
bakılması
• Sağlık çalışanlarının HBV aşılarının
tamamlanması
• Taşıyıcıların işe alınma-işten atılma-havuza
girme-huzurevi vb kabullerinde yaşadığı
sorunların çözümü