Karşıdan Yükle
Transkript
Karşıdan Yükle
mKRK’de Bevacizumab Neoadjuvan tedavide Bevacizumab Metastatik hastada Bevacizumab İdame tedavide Bevacizumab Yaşlı hastalarda Bevacizumab Yan Etkiler AVF2107g: mKRK 1. basamakta Bevacizumab Başlangıç:2000 yılı NCT00109070 Bevasizumab + IFL (n=402) Hiç tedavi almamış mCRC hastaları (n=923) Plasebo + IFL (n=411) R Bevasizumab + 5-FU/LV (n=110)* *Bevasizumab ve bolus-IFL rejimli kolun, 5-FU/LV’li koldan daha toksik olmadığı görüşü devam ettği sürece 3.kola hasta alımı durdurulması kararı protokolde belirtilmişti. • Primer SN: OS • Sekonder SN: PFS, ORR, DoR(yanıt süresi), QoL • Primer SN karşılandı • • • Bevacizumab = 5mg/kg q2w IFL = irinotecan, 125mg/m2; fluorouracil, 500mg/m2; LV, 20mg/m2 once weekly for 4 weeks, cycle repeated every 6 weeks 5-FU/LV = fluorouracil, 500mg/m2; LV, 500mg/m2 once weekly for 6 weeks, cycle repeated every 8 weeks • Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004 AVF2107g: OS and PFS avantajı OS (primer SN) PFS 1.0 1.0 Bevasizumab + IFL (n=402) Plasebo + IFL (n=411) 0.8 0.6 HR=0.66 p<0.001 0.4 Plasebo + IFL (n=411) 0.8 Tahmini PFS Tahmini OS Bevasizumab + IFL (n=402) 0.2 0.6 HR=0.54 p<0.001 0.4 0.2 15.6 0 0 5 10 15 20 Zaman (ay) 20.3 6.2 0 25 30 0 5 10.6 10 15 20 Zaman (ay) 25 • Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004 Bevacizumab bu çalışmayla 2004’de FDA onayı aldı. 30 1.Sıra tedavi sonrası progresyon olursa 2. sırada da etkili Genel sağkalım: Bevacizumab + KT 11,2 ay Yalnız KT 9,6 ay p:0.0062 Neoadjuvan tedavide Bevacizumab Potensiyel Rezektabl mKRK Neoadjuvan Amaçlı Tedaviler • RAS mut. (+) KT + Bevacizumab • RAS wild tip KT + Cetuximab KT + Panitumumab KT + Bevacizumab KRAS WT non-rezektabl izole KC metastazı olan mKRK hastalarında KT + mAb ile ilgili randomize Faz II/III çalışmalar OLIVIA CHINESE CELIM PRIME CALGB (Faz II) PSN : Rez. oranı (Faz II) PSN:Rez.oranı (Faz II) PSN: RR (Faz III) (Faz III) Folfoxiri+ Bev Folfox + Bev Folfiri/Folfo Folfiri/Folfo Folfox + x + Cet x + Cet Pan (N=41) (N=39) (N=70) (N=67) KT + Bev KT + Cet (N=61) RR (%) 81 62 57 70 57 R0 rez. (%) 54 31 26 33 28 OS (ay) NR 32.2 31 35.7 - - 46.4 53.9 N=50 N=82 67.4 64.1 (tüm hastalar) OS (ay) (R0 rez.) OLIVIA: Konversiyon Kemoterapisinde FOLFOXIRI/Bevasizumab Rezeke edilemeyen karaciğer metastazı olan mCRC hastaları (N = 80) Bevasizumab + FOLFOXIRI (12 siklusa kadar) R Bevasizumab + mFOLFOX6 (12 siklusa kadar) ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; FDG-PET, fluorodeoxyglucose-positron emission tomography. Gruenberger, et al. Ann Oncol. 2015. OLIVIA Trial: R0/R1 Rezeke Hastalarda PFS mPFS (95% CI) 21.0 ay (16.0-31.8) 13.6 ay (9.8-15.9) Sağkalım olasılığı Beva + FOLFOXIRI Beva + mFOLFOX6 13.6 21.0 zaman (ay) No. at risk 13 21 13 21 13 21 11 19 8 18 3 15 1 13 1 7 0 4 0 2 0 1 0 0 Beva, bevacizumab; mo, months; PFS, progression-free survival; CI, confidence interval. Gruenberger, et al. Ann Oncol. 2015. TRIBE study subgroup analyses of PFS – molecular characteristics Factor N HR p 0.4 0.6 0.8 Experimental better BRAF mut. PFS: 19 ay Loupakis et al., NEJM 2014 1 Control Better BRAF MT hastaların tedavisi için NCCN Önerisi güncellendi NCCN (2016 v2) • BRAF V600E mutasyonunda monoterapi ya da sitotoksik kemoterapi ile kombine olarak setuksimab ya da panitumumab tedavilerinden yanıt alınamadığına yönelik kanıtlar giderek artmaktadır. 1.. NCCN Guideline. 2016 v2. Anti-VEGF vs anti-EGFR Head to Head (PEAK, FIRE, CALGB) Çalışma medyan OS (mo) medyan PFS (mo) medyan ORR (%) 24.3 10.1 54.0 HR = 0.62 P = .009 HR = 0.87 P = .353 34.2 10.9 58.0 25.0 10.3 58.0 HR = 0.77 P = .017 HR = 1.06 P = .547 HR = 1.18 P = .183 28.7 10.0 62.0 PEAK1 (faz II) (KRAS WT) n=285 primer sonlanım noktası: PFS Bevasizumab + mFOLFOX6 (n = 143) Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 142) FIRE-32 (faz III) (KRAS WT) n=592 primer sonlanım noktası: ORR Bevasizumab + FOLFIRI (n = 295) setuksimab + FOLFIRI ( n = 297) CALGB 804053 (faz III) (KRAS WT) n=1137 primer sonlanım noktası: OS 26% FOLFIRI 74% FOLFOX Bevasizumab + FOLFOX or FOLFIRI (n = 559) setuksimab + FOLFOX or FOLFIRI (n = 578) 29.0 10.8 57.2 HR = 0.92 P = .34 HR = 1.04 P = .55 P = .02 29.9 10.4 65.6 KRAS WT mKRK 1. basamak tedavisinde Bevasizumab ve Anti-EGFR ajanlar benzer etkinliktedir NR, not reported for ITT popülasyon. 1. Schwartzberg. 2014; 2. Heinemann. 2013; 3. Lenz. 2014. Faz II PEAK çalışması Bevasizumab + mFOLFOX6 Daha önce tedavi edilmemiş, KRAS WT exon 2 mKRK (n = 285) R Panitumumab + mFOLFOX6 • Hipotez yoktur • Primer sonlanım noktası: PFS (in KRAS WT [exon 2]) • Sekonder sonlanım noktası: OS, ORR, rezeksiyon oranı, güvenlilik ITT KRAS WT populasyondaki sonuçlar • PFS benzer (primer sonlanım noktası karşılanmamıştır) • ORR, rezeksiyon oranı veya R0 rezeksiyon farkı yok • OS panitumumab lehine ITT, intent-to-treat. Schwartzberg. 2014. FIRE-3 Cetuksimab + FOLFIRI Original primer ITT analiz: ORR KRAS exon 2 WT ITT popülasyon Bevasizumab + FOLFIRI Odds Ratio (n = 592) KRAS exon 2 WT Yanıt değerlendirilen popülasyon (n = 526) Orjinal ITT ile yanıt değ. hasta arasında %11 fark var. % 95% CI % 95% CI 62.0 58.0 56.2–67.5 n = 297 52.1–63.7 n = 295 72.2 66.2–77.6 63.1 57.1–68.9 n = 255 n = 271 P değeri 1.18 .183 0.85–1.64 Kollar arasında %6 fark var. 1.52 1.05–2.19 .017 *Subset of response assessable popülasyon. 1. Stintzing. 2014; 2. Heinemann. 2013. FIRE-3: PFS ve ORR de fark yokken OS neden farklı? setuksimab + FOLFIRI Medyan tedavi süresi ~5 ay 1.0 Bevasizumab + FOLFIRI OS tahmini Olaylar, n/N (%) 158/297 (53.2) 185/295 (62.7) FIRE çalışmasında OS farkını açıklayacak net bir25.0veri medyan, ay 28.7 0.75 yok… medyan PFS ~10.0 ay 0.50 Δ = 3.8 ay OS farkını acaba 2.-3. basamakta verilen tedaviler mi oluşturuyor ??? 0.25 25.0 28.7 0 0 Riskteki hastalar 297 295 12 24 36 zaman (ay) 48 60 218 214 111 111 60 47 29 18 9 2 Sonuçları, sadece 13 hasta (60/47) mı değiştirmiştir ???? 72 1. Heinemann. 2013; 2. Modest. 2013. CALGB 80405: RAS WT hastalarda Setuksimab Bevasizumaba PFS ve OS üstünlüğü gösterememiştir Alt grup KRAS exon 2 WT (n = 1137) RAS WT‡ (n = 526) setuksimab + FOLFOX/FOLFIRI n 578 270 Bevasizumab + FOLFOX/FOLFIRI n 559 256 ORR* Odds Oranı 95% CI P değeri 65.6 vs 57.2 P = .02 (n = 733 evaluable) 68.6 vs 53.8 P<.01 (n = 319 evaluable) PFS zaman† HR 95% CI P değeri OS zaman† HR 95% CI P değeri 10.4 vs 10.8 1.04 0.91–1.17 P = .55 29.9 vs 29.0 0.92 0.78–1.09 P = .34 11.4 vs 11.3 1.10 0.90–1.30 P = .31 32.0 vs 31.2 0.90 0.70–1.10 P = .40 *Percentage. †medyan, ay. ‡hastas KRAS exon 2 WT, evaluable for other RAS mutasyonları in KRAS exon 3, 4 ve NRAS exon 2, 3, ve 4. Lenz. 2014. PRIME, OPUS, ve CRYSTAL çalışmalarına göre RAS MT hastalarda EGFR inhibitörlerinin negatif etkisi bulunmaktadır PRIME1,2 tedavi RAS WT RAS MT PFS OPUS3,4 OS tedavi PFS CRYSTAL3,5 OS tedavi PFS OS 12.0 20.7 setuksimab + FOLFIRI (n = 178) 11.4 28.4 5.8 17.8 FOLFIRI (n = 189) 8.4 20.2 HR 0.43* HR 0.83* HR 0.56* HR 0.69* Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 10.1 25.8 setuksimab + FOLFOX4 (n = 36) FOLFOX4 (n = 253) 7.9 20.2 FOLFOX4 (n = 46) HR 0.72* HR 0.77* Panitumumab + FOLFOX4 (n = 272) 7.3 15.5 setuksimab + FOLFOX4 (n = 94) 5.6 13.4 setuksimab + FOLFIRI (n = 246) 7.4 16.4 FOLFOX4 (n = 276) 8.7 18.7 FOLFOX4 (n = 78) 7.8 17.8 FOLFIRI (n = 214) 7.5 17.7 HR 1.31* HR 1.21* HR 1.59* HR 1.35 HR 1.10 HR 1.05 RAS mutasyonları EGFR inhibitörleri için yanıtın değil tedavi sonucunun negatif prediktörüdür *Statistically significant. HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival. 1. EU SmPC Vectibix; 2. Douillard. 2013; 3. EU SmPC Erbitux; 4. Tejpar. 2014; 5. Ciardiello. 2014. Primary Tumor Location and Potential Treatments Right-sided Anti-PD1 Left-sided MSI-H HER2+ HER2-targeted agents Bev + Triplet CT BRAF MT ↑KRAS MT ↑KRAS WT ↑AREG/EREG Bevacizumab + CT Anti-EGFRs + CT Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113:779-788; Missiaglia E, et al. ASCO 2013. Abstract 3526; Brule SY, et al. ASCO 2013. Abstract 3528; The Cancer Genome Atlas Network. Nature. 2012490:61-70; Bendardaf R, et al. Anticancer Res. 2008;28:3865-3870. Summary of Tumor Location Effect Outcomes Treatment Bev-Containing Regimen Cetux-Containing Regimen Tumor Location Right Left Right Left FIRE-31 (n=39) (n=127) (n=30) (n=137) 22.7 28.0 16.1 38.7 OS, mos HR (P value) CALGB 80405 0.63 (0.034) (n=150) OS, mos (n=356) (n=143) (n=376) ASCO 2016 HR (P value) RWD2 0.26 (<0.0001) (n=79) (n=162) (n=43) (n=92) 28.3 32.9 14.1 41.0 OS, mos HR (P value) 1.209 (0.3297) 2.263 (0.0009) Cetux=cetuximab; RWD=real-world data. 1. Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2. Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550). 3. Lenz H-J, et al. Presented at: ASCO GI. 2016 (abstr 493). İDAME TEDAVİ Trial Maintenance Regimen medyan PFS, Mos P değeri medyan OS, Mos P değeri STOP and GO[1] Experimental Beva+XELOX 8.3 Control Beva+Xeloda 11 0.002 20.2 .10 23.8 MACRO[2] Experimental Control CAPOX-B 10.4 Bevasizumab 9.7 CAPOX-B 11.7* Observation 8.5* Bevasizumab 9.5 Observation 8.5 5-FU + Bev / Bev 6.2/4.8 Observation 3.6 Bev/Erlotinib 5.9 Bev 4.6 .38 23.2 19.99 .65 CAIRO-3[3] Experimental Control < .0001 21.6 18.1 .22 SAKK 41/06[4] Experimental Control .021 25.1 22.8 .218 AIO 0207[5] Experimental Control < .0001 23.8/26.2 23.1 .70 DREAM[6] Experimental Control .0096 28.4 .89 27.9 1. Stop and Go Yalcın et.al. Oncology 2013 2. Diaz-Rubio E, ve ark. Oncologist. 2012;17:15-25. 3. Koopman M, ve ark. ASCO 2014. Abstract 3504. 4. Koeberle D, ve ark. ASCO 2013. Abstract 3503. 5. Arnold D, ve ark. ASCO 2014. Abstract 3503. 24 Pozoloji / Uygulama Sıklığı ve Süresi 30 Temmuz tarih ve 56826 sayılı prospektüs bilgisi • İntravenöz enfüzyon olarak uygulanan ALTUZAN için önerilen doz aşağıda verilmiştir: – Birinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı veya 3 haftada bir verilen 7.5 mg/kg vücut ağırlığı • ALTUZAN tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir. YAŞLI HASTALARDA (>70 yaş) Bevacizumab AVEX PFS (primer sonlanım noktası) OS 1.0 1.0 Bevasizumab + capecitabine (n=140) 0.8 Capecitabine (n=140) HR=0.53 (95% CI: 0.41‒0.69) p<0.0001 0.6 OS tahmini PFS tahmini 0.8 Bevasizumab + capecitabine (n=140) 0.4 Capecitabine (n=140) HR=0.79 (95% CI: 0.57‒1.09) p=0.18 0.6 0.4 0.2 0.2 5.1 0 0 9.1 6 12 16.8 0 18 24 zaman (ay) Cunningham, ve ark. Lancet Oncol 2013 30 36 42 0 4 20.7 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 zaman (ay) PRODIGE 20 PFS 1.0 OS 1.0 Bevasizumab +KT (n=51) Bevasizumab +KT (n=51) KT (n=51) 0.8 KT (n=51) 0.8 HR=0.60 (95% CI: 0.4–0.95) 0.6 OS PFS 0.6 HR=0.69 (95% CI: 0.4–1.2) 0.4 0.4 0.2 0.2 7.8 10.7 19.7 0 21.7 0 0 4 8 12 16 20 24 28 0 4 8 Süre (Ay) Risk altındaki hasta sayısı: 51 51 39 45 25 35 Aparicio, et al. ASCO 2015. Abstract 3541 10 21 4 7 12 16 20 24 28 9 13 4 9 1 1 Süre (Ay) 1 3 0 3 0 0 Risk altındaki hasta sayısı: 51 51 46 46 40 41 32 35 17 18 Yan Etkileri • • • • • • • Hipertansiyon – Tedavi sırasında kan basıncı rutin olarak izlenmeli %9-10 Proteinüri – Tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında proteinüri düzenli kontrol edilmeli; ≥2+ olan daldırma çubuğu okunması durumunda 24 saatlik idrarda protein ölçümüyle takip edilmelidir Venöz tromboembolik olaylar – VTE olay yaşayan hastalarda tromboembolinin nüks riski kemoterapi ile birlikte bevasizumab aldıklarında tek başına kemoterapiye göre daha yüksek olabilir Arteriyel tromboembolik olaylar – 65 yaş üstü, diyabetik, ATE öyküsü olan hastalarda asetilsalisilik asit (<325 mg/gün) ile tedavi uygundur. Hem asetilsalisilik asit hem de bevacizumab minör kanama olayları ile ilişkilendirilmektedir, bu nedenle yakın izlem gereklidir Hemoraji – Klinik araştırmalarda gözlenen kanama olayları, ağırlıklı olarak minör mukokütanöz kanama (örn. epistaksi) ve tümörle ilişkili kanama olmuştur Yara yeri iyileşmesinde gecikme – Major cerrahiden 6-8 hafta önce bevasizumab kesilmeli, cerrahiden 4 hafta sonra başlanabilir; minör cerrahi öncesi 1 hafta ve sonrasında 1 hafta tedaviye ara verilmeli Gastrointestinal perforasyon – Bevasizumab tedavisinden önceki 60 gün içinde ve bevasizumab tedavisi sırasında operasyon geçiren hastalarda risk yüksektir. %0.2 PEAK • Panitumumab kolundaki 139 hastanın 126’sında (%91) ve bevacizumab kolundaki 115 hastada (%83) grad ≥3 üzeri yan etki görülmüş. • Panitumumab kolunda toksisite sebebiyle %24 hastada ilaç kesilirken, bevacizumab kolunda %27 hastada toksisite sebebiyle ilaç kesilmiş. • Panitumumab kolunda 7 hastada (%5), bevasizumab kolunda 9 hastada (%6) fatal yan etkiler görülmüştür. FIRE-3 • Cetuximab alan 297 hastanın 211’inde (%71) ve bevasizumab alan 295 hastanın 188’inde (%64) grade ≥3 toksisite görülmüş. • Toksisite nedenli tedaviye devam edilememesi cetuximab kolunda (%15) (46/297) iken bevasizumab kolunda (%11) (31/295). SONUÇ OLARAK Tartışma Başlıkları 2. sırada bevacizumab İlk sıra beva kullanmış hastada 2. sırada da bevanın etkinliği kanıtlanmış. Peki anti-EGFR? Neoadjuvan tedavide Bevacizumab Head to Head (PEAK, FIRE-3, CALGB) R0 rez. ve RR farkı YOK PFS, RR FARK YOK, OS FARKININ NEDENİ BİLİNMİYOR. İdame tedavi de Bevacizumab Kapesitabin+beva / beva şeklinde idame var, anti-EGFR idame??? Yaşlı hastalarda Bevacizumab >75 yaş ilk sırada etkinliğini gösterir çalışmalar var, anti-EGFR? Yan Etkiler FARK YOK İlaç Firmalarına ÖNERİ : RAS WT mKRK’de hangi tedavi 1. basamakta seçilmeli sorusuna en doğru cevap için yapılması gereken : PD 1. kol RAS WT mKRK 2. kol Anti-EGFR+KT 1. basamak Anti-VEGF+KT Anti-VEGF+KT PD 2. basamak Anti-EGFR+KT İlginize Teşekkürler…