PDF ( 5 ) - DergiPark
Transkript
PDF ( 5 ) - DergiPark
Yeni Tip Dergisi 2006; 23: 227-229 Olgu sunumu Medium Chain Acyl Coenzyme A Dehydrogenase Eksikligi: Bir Yenidogan Olgu Sunumu Sami AKBUGA 1, Sevim Ünal KIZILATES 2, Mehmet GÜNDÜZ 3, Gürkan GENÇ Ayper KAÇAR 5, Fatma Nur ÇAKMAK 1 4 1 4 Diskapi Çocuk Hastanesi, Çocuk Hastaliklari Bölümü, ANKARA 2 Diskapi Çocuk Hastanesi, Yenidogan Bölümü, ANKARA 3 Diskapi Çocuk Hastanesi, Metabolizma Bölümü, ANKARA SB Zübeyde Hanim Dogumevi, Çocuk Hastaliklari Bölümü, ANKARA 5 Diskapi Çocuk Hastanesi, Patoloji Bölümü, ANKARA ÖZET Medium C hain Acyl Coenzyme A Dehydrogenase (MCAD) eksikligi en sik görülen yag asidi oksidasyon bozuklugudur. Kuzey bati Avrupa irkinda sik görülmektedir. Reye Sendromu benzeri klinik bulgular, orta derecede hipoglisemi ve ani bebek ölümüne neden olabilmektedir. Bu çalismada üç günlükken emmeme, sürekli uyuma sikayetiyle basvuran, ayni gün kaybedilmis bir kiz hasta sunulmaktadir. Geldiginde komada olan hastanin hipotonisitesi, yüzeyel solunumu ve apneleri vardi, mekanik ventilasyon, periferik dolasim bozuklugu için inotrop destegi, agir metabolik asidozu nedeniyle sodyumbikarbonat tedavisi verildi. Dirençli metabolik asidozu olan hastaya öldükten sonra tandem mass spectrometry yöntemiyle MCAD eksikligi tanisi konuldu. MCAD eksikliginin yenidogan döneminde genellikle klinik bulgu vermedigi, ciddi semptomlara neden olmadigi düsünülmekte, ölüm nadiren bildirilmektedir. Bu olgu nedeniyle MCAD eksikliginin yenidogan döneminde de koma ve ölüme neden olabilecegi bir kez daha vurgulanmak istenmistir. ABSTRACT Medium Chain Acyl Coenzyme A Dehydrogenase deficiency: A case of report Medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase (MCAD) deficiency is the most commonly recorded disorder of fatty acid oxidation. It is particularly common in populations of north west European origin. MCAD deficiency presents with a Reye-like syndrome, mild hypoglycemia, or sudden death. We presented a 3 days old girl neonate admitted to our hospital with feeding difficulty, and died within the same day. The patient’s physical examination showed poor peripheral perfusion, areflexia, respiratory distress and comatous posture. The patient had persistan metabolic acidosis. She was treated with mechanic ventilation, dopamin, and NaHCO3 deficits. She was diagnosed MCAD deficiency with tandem mass spectrometry the day after she died. MCAD deficiency has not been thought to be associated with significant neonatal symptoms. Morbidity during the neonatal period was rarely defined. We wanted to underline MCAD deficiency may be associated with significant early neonatal morbidity and mortality. Anahtar kelimeler: MCAD eksikligi, yenidogan, koma Key Words: neonate, MCAD deficiency, coma GIRIS Medium C hain Acyl Coenzyme A Dehydrogenase (MCAD) eksikligi en sik görülen mitokondriyal yag asidi oksidasyon bozuklugu olup otozomal resesif geçis gösterir1-3. Insidansi cografik bölgeye göre degismektedir4. Ingiltere’de bazi bölgelerde prevalansinin 1:10 000 oldugu bildirilmektedir2. Klinik bulgular degisken olmakla birlikte asemptomatik olgular çogunluktadir. Yetersiz yag asidi oksidasyonu açlikla tetiklenen koma benzeri tablo ataklari, hipoketotik hipoglisemi, siklikla amonyak düzeyinde hafif yükselme, plazma transaminazlariyla üre ve ürik asit düzeylerinde artisa neden olmaktadir2,4. Kusma, letarji, konvülsiyon, koma, apne, kardiyak arrest ve ölüm görülebilmektedir4,5. Semptomlar genellikle uzun süren açlik, viral hastaliklar ve atesli hastalik gibi katabolik stresler sirasinda ortaya çikmaktadir. Akut ataklar sirasinda ölüm ve kalici nörolojik hasar riski yüksektir2. Akut ataklar genellikle 3 ay6 yas arasinda görülmekte, hastalarin % 25’i ilk atak sirasinda kaybedilmektedir1,3. Hastaligin yenidogan döneminde genellikle bulgu vermedigi düsünülmekte, bu dönemde çok nadiren ciddi semptomlarla birlikte ölüm görülmektedir6. Bu çalismada 3 günlükken akut komada basvurmus, periferik dolasim bozuklugu ve dirençli metabolik asidozu olan, ayni gün kaybedilmis ve öldükten sonra MCAD eksikligi tanisi almis bir olgu sunulmaktadir. OLGU 227 Yeni Tip Dergisi 2006; 23: 227-229 Üç günlük kiz bebek emmeme ve sürekli uyuma sikayetleriyle basvurdu. Dogduktan sonra anne sütüyle beslenen hasta 21 yasindaki annenin birinci gebeliginden, zamaninda, vajinal yolla, 2650 gr dogmustu. Anne-babasi ikinci derece akraba olan hasta basvurdugunda genel durumu kötü, periferik dolasimi ileri derecede bozuktu. Fizik muayenesinde vücut isisi 35.8ºC, kalp tepe atimi 84/dakika, solunumu 20/dakika, tansiyon arteriyel 46/27 mmHg, vücut agirligi 2650 gr (% 10-25), bas çevresi 33.5 cm (% 25-50), cilt rengi soluk, kapiller dolum zamani 5 saniye, solunumu yüzeyel, interkostal ve suprasternal retraksiyonlari vardi, karacigeri kosta altinda 1-2 cm palpe edildi. Hipotonisitesi, derin tendon, emme, yakalama, arama ve morro refleksleri alinamadi. Laboratuar incelemelerinde beyaz küre sayisi 18.2x109/µL, hemoglobini 16.8 gr/dl, hematokriti % 48.2, trombosit sayisi 306x10 9/µL, periferik yaymasinda % 66 polimorfonükleer lökosit, % 34 lenfosit, nötrofil ve lenfositlerde vakuolizasyon, Na + =139 mmol/L, K+ =6.45 mmol/L, kan sekeri 201 mg/dl, Ca ++ =6.5 mg/dl, kan üre azotu=54 mg/dl, kreatinin=1.2 mg/dl, aspartat aminotransferaz (AST)=147 IU/L, alanin aminotransferaz (ALT)=69 IU/L, C reaktif protein= 0.126 mg/dl, eritrosit sedimantasyon hizi= 5 mm-saat, pH=7.598, pO 2=56 mm-Hg, pCO2=30 mm-Hg, HCO3=16.7 mEq/L BE=-5.6 (NaHCO3 ve % 10 dekstroz infüzyonundan sonra) saptandi. NaHCO 3 ve % 10 dekstroz infüzyonlari sonrasinda hastaya mekanik ventilasyon ve gününe uygun sivi tedavisi (glukoz infüzyon hizi 4 mg/kg/ dakika), dopamin destegi (6 µg/kg/dakika), süpheli sepsis düsünülerek ampirik antibiyoterapi (ampisilin+gentamisin) baslandi. Metabolik tarama testleri için kan ve idrar örnekleri alindi. Izleminde metabolik asidozu (pH=7.152, HCO 3=9.3 mEq/L, BE=-9.8) gelisen hastaya NaHCO3 defisiti, jeneralize tonik-klonik konvülsiyonlari gözlenerek difenilhidantoin tedavisi verildi. Ancak hasta ayni gün içinde kaybedildi. Kan kültürlerinde üreme olmadi. Bir gün sonra tandem mass spectrometry analizinde tirozin 834 µmol/L (Normal:32-275), C 6-heksanoil karnitin 1.55 µmol/L (Normal:0.0 -0.59), C 8-oktanoil karnitin 1.36 µmol/L (Normal:0.0 0.44), diger amino asit düzeyleri normal saptandi. Idrar organik asit degerlendirmesinde 3-hidroksi bütirik asit 1020 mmol/mol kre, laktik asit 2620 mmol/mol kre, pirüvik asit 250 mmol/mol kre, fenillaktik asit 270 mmol/mol kre, adipik asit 250 mmol/mol kre, süberik asit 160 mmol/mol kre, internal standardin iki kati 7-hidroksi oktanoik asit (130 mmol/mol kre) ve 3-hidroksi sebasik asit (130 mmol/mol kre), internal standardin yarisi kadar suberilglisin (130 mmol/mol kre) ve 5hidroksi hekzanoik asit saptandi. Hekzanoilglisin ve 4-hidroksi fenilpirüvik asit az artmisti. Bu bulgularla hasta MCAD eksikligi tanisi aldi. Postmortem alinan karaciger nekropsisinde diffüz makroveziküler steatoz, portal alanda sinirlayici membranda kolanjioler proliferasyon tespit edildi. TARTISMA Mitokondriyel yag asidi oksidasyonu hücresel enerjinin baslica kaynagidir. MCAD eksikligi en sik görülen mitokondriyal yag asidi oksidasyon bozuklugudur. Otozomal resesif kalitimla geçer1-3. Hastalarin % 80-90’i A985G mutasyonu için homozigot bulunmustur1,3,7. Türkiye’de yapilan bir çalismada % 14 oraninda A1161G mutasyonu saptanmistir8. MCAD eksikliginde akut atakta plazma serbest yag asit düzeyleri yükselirken buna uygunsuz olarak 3hidroksibütirat ve asetoasetat düzeyleri düser5. Yenidogan döneminde nadiren bulgu vermekte ve letarji, hipoglisemi, hipotoni, kusma, konvülsiyon, akut kardiyovasküler kollaps ve kardiyomegali görülebilmektedir6. Daha önce ani bebek ölümü olarak bildirilen bazi yenidoganlarin MCAD eksikligi olabilecegini öne süren arastirmacilar vardir1,7. Hastamizda letarji, hipotoni, konvülsiyon, apne, dirençli metabolik asidozu olup ve komada idi, AST ve ALT düzeyleri artmisti. Basvurusundan itibaren intravenöz glukoz infüzyonu uygulandigi için hipoglisemi gelismedigi düsünüldü. Literatürde MCAD eksikligi olan bazi olgularda normoglisemiyle birlikte ensefalopati bildirilmektedir10. Bunun toksik metabolit olan oktanoik asit plazma düzeyinin artisiyla iliskili oldugu düsünülmektedir10. Amniyotik hücre kültürlerinde octanote oksidasyonunundaki azalmanin gösterilmesi prenatal tanida anlamli olarak kabul edilmektedir11. MCAD eksikligi akut ataklari genellikle 3 ay-6 yas arasinda görülmekte, hastalarin % 25’inin ilk atak sirasinda kaybedildigi bildirilmektedir1,3. Yenidogan döneminde ciddi semptomlar görülmekle birlikte ölüm nadirdir6,9. Hastamiz 3 günlükken komada basvurmus ve kaybedilmistir. Son 24 saatte emmeme disinda hiçbir sikayeti olmayan bebekte çok hizli seyir gözlenmistir. Hastanin dogum ve basvuru anindaki agirliklarinin ayni olmasi beslenme sorunu olmadigini düsündürmektedir. Ancak son 24 saatte emmemesinin bulgulari tetikledigi ve hizli progresyona neden oldugu düsünülmüstür. Bazi arastirmacilara göre MCAD eksikliginde klinik bulgularin çok degisken oldugu, hastaligin farkli genotiplerinin farkli klinik bulgularla iliskili olabilecegi öne sürülmektedir3,12. Kisilerarasi farkliliklar olabilecegi gibi, 227 Yeni Tip Dergisi 2006; 23: 227-229 mitoktondrinin yapisal farklikliklari da klinik bulgularin farkli olmasinda önemli olabilir. MCAD eksikliginde bilinen A985G mutasyonu disinda non-G985 mutasyonlari bildirilmistir3. Andresen ve arkadaslari 14 farkli non-G985 mutasyonu tanimlamistir3. Ayrica Korman ve arkadaslari tarafindan bir hastada homozigot GIVS3-1C mutasyonu bildirilmistir13. Farkli non-G985 mutasyonlarinda farkli residüel MCAD enzim aktivitesi söz konusu olmaktadir. Bazi arastirmacilara göre A583 mutasyonunda klinik bulgular daha agir olmaktadir3. MCAD loküsündeki G985 alleli tüm variant alleller arasinda %90 oraninda eksprese olmaktadir. Türkiye’deki örneklemlerden yapilan arastirmalarda G985 alleli sikligi 1/216 olarak belirlenmistir14. Bracckett ve arkadaslari G583 mutasyonunun agir klinik tabloya, hipoglisemi, ani-beklenmedik neonatal ölümlere neden oldugunu bildirmislerdir15. Yenidogan döneminde semptomatik bebeklerin tümünün anne sütüyle beslendigi, anne sütünün predispozan faktör olabilecegi ileri sürülmektedir6. Yine bazi arastirmacilar neonatal dönemde sik beslenmenin bebegi hipoglisemiden korudugu görüsündedir16. MCAD eksikligi tanisi almis olgularin kardeslerine özellikle yasamin ilk bes gününde yakin izlem ve bu dönemde ek gidalarla beslenme önerilmelidir6. Hastamiz anne sütüyle beslenmisti, ancak komaya girmesinin son 24 saatte emmemesiyle iliskili olabilecegi düsünülmüstür. MCAD eksikligi filtre kagidina alinan kanin tandem mass spectrometry yöntemiyle incelenmesi sonucu saptanabilmektedir. Bu yöntemle kanda orta zincirli açil karnitinlerde (oktanoilkarnitin, asetilkarnitin, dekanoilkarnitin, desenoilkarnitin, hexanoilkarnitin) artis görülür7. Idrarda artmis C6C 10 dikarboksilik asit, açilglisin, açilkarnitin konjugatlari (heksanoilglisin, fenilpropiyonilglisin, suberilglisin, oktanoilkarnitin) ancak atak sirasinda söz konusudur10. Erken tani-tedavi morbidite ve nörolojik sekel oranlarini önemli ölçüde azaltacaktir. Hastalik Amerika, Almanya ve Avustralya’da yenidogan taramalari arasinda yer almaktadir10. Hastaligin akut ataklarinda plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl‘nin üzerinde tutulmali, lipolizi baskilamak için acilen % 10 dekstroz içeren sivilar verilmelidir. Diyette yag kisitlamasi, yüksek karbonhidrat ve karnitin tedavilerinin yarari tartismalidir. Hastalara uzamis açlik olmamasi gerektigi, açlikta hipoglisemiden korudugu düsünülerek misir unuyla yapilmis gidalar önerilmelidir10,17. Sonuç olarak MCAD eksikligi nadiren yenidogan döneminde ciddi semptomlar ve ölüme neden olabilmekte, letarji, hipoglisemi, hipotoni, kusma, konvülsiyon gözlenen hastalarda akilda tutulmasi gerekmektedir. MCAD eksikligi tanisi almis olgularin kardesleri yasamin ilk günlerinde yakindan izlenmelidir. Bu olgu nedeniyle ülkemiz gibi gelismekte olan, akraba evliliginin yaygin oldugu ülkelerde yenidogan taramalarinin genisletilmesinin, MCAD eksikligi gibi bazi metabolik hastaliklarin erken taninmasinda yararli olacagi düsünülmüstür. REFERANSLAR 1. Carpenter K, Wiley V, Sim KG. Evaluation of newborn screening for medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in 275000 babies. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 85: F105-F9. 2. Wilson CJ, Champion MP, Collins JE. Outcome of medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency after diagnosis. Arch Dis Child 1999; 80: 459-62. 3. Andresen BS, Bross P, Udvari S. The molecular basis of medium chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency in compound heterozygous patients: is there correlation between genotype and phenotype? Human Molecular Genetics 1997; 6: 695-707. 4. Pollitt RJ, Leonard JV. Prospective surveillance study of medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in UK. Arch Dis Child 1998; 79: 116-119. 5. Fletcher JM, Pitt JJ. Fasting medium chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficient children can make ketones. Metabolism 2001; 50: 161-5. 6. Wilcken B, Carpenter KH, Hammond J. Neonatal symptoms in medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency. Archives of Disease in Childhood 1993; 69: 292-294. 7. Chace DH, Hillman SL, Van Hove JLK. Rapid diagnosis of MCAD deficiency: quantitative analysis of octanoylcarnitine and other acylcarnitines in newborn blood spots by tandem mass spectrometry. Clinical Chemistry 1997; 43: 2106-2113. 8. Isbir T. New MCAD gene mutation, not previously reported in other nations, found at A1161G in Turkish population. American Journal of Medical Genetics 2001; 103: 255-256. 9. Wilcken B, Hammond J, Silink M. Morbidity and mortality in medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency. Archives of Disease in Childhood 1994; 70: 410-412. 10. Abdenur JE, Chamoles NA, Specola N. Acylcarnitines (AC) by tandem mass spectrometry (MS-MS) are useful to monitor dietary treatment. Adv Exp Med Biol. 1999; 466: 353-363. J Clin Invest. 1994 Oct;94:1477-83. 11. Bennett, M. J. Allison, F. Lowther, G. Et al. Prenatal diagnosis of medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Prenatal Diag. 1987; 7: 135-41. 12. Lehotay DC, LePage J, Thompson JR, Rockman-Greenberg C. Blood acylcarnitine levels in normal newborns and heterozygotes for medium-chain acyl-Coa dehydrogenase deficiency: a relationship between genotype and biochemical phenotype?. J Inherit Metab Dis. 2004;27:81-8. 13. Korman SH, Gutman A, Brooks R, Sinnathamby T, Gregersen N, Andresen BS. Homozygosity for a severe novel medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) mutation IVS3-1G > C that leads to introduction of a premature termination codon by complete missplacing of the MCAD mRNA and is associated with phenotypic diversity ranging from sudden neonatal death to asymptomatic status. Mol Genet Metab. 2004 ; 82:121-9. 14. Tanaka K, Gregersen N, Ribes A et al. A survey of the newborn populations in Belgium, Germany, Poland, Czech Republic, Hungary, Bulgaria, Spain, Turkey, and Japan for the G985 variant allele with haplotype analysis at the medium chain Acyl-CoA dehydrogenase genelocus: clinicaland evolutionary consideration. Pediatr Res. 1997;41:201-9. 15. Brackett JC, Sims HF, Steiner RD et al. A novel mutation in medium chain acyl-CoA dehydrogenase causes sudden neonatal death. J Clin Invest. 1994 ;94:1477-83. 16. Pourfezam M, Morris A, Appleton M, Craft A, Bartlett K. Neonatal screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Lancet. 2001;358:1063-1064. 17. Solis JO, Singh RH. Management of fatty acid oxidation disorders: a survey of current treatment strategies. J Am Diet Assoc. 2002;102:1800-6. Yazisma adresi: Dr. Sami AKBUGA Diskapi Çocuk Hastanesi Ankara Diskapi Çocuk Hast. Telsizler/ Ankara 227 Yeni Tip Dergisi 2006; 23: 227-229 227