nsaıd
Transkript
nsaıd
Lütfen cep telefonlarınızı kapatınız GASTROİNTESTİNAL SİSTEME NSAID’lerin ETKİLERİ VE KORUNMA Prof.Dr.M.ENVER DOLAR UÜTF GASTROENTEROLOJİ BİLİM DALI NSAID NSAID' ler en sık reçete edilen ilaçlardır. USA da yılda yaklaşık 100 milyon NSAID reçetesi yazılmaktadır. USA da yılda 40 milyar tablet aspirin kullanılmaktadır. Dünyada 300 ve USA de 14 milyondan fazla hasta düzenli NSAID kullanmaktadır. NSAID Kullanım Alanları 1. Anti-inflamatuvar 2. Analjezik 3. Anti-piretik 4. Gut hastalığını tedavisi 5. Kalp-damar hastalıklarının proflaksisi (AMI, inme) 6. Kolorektal kanser proflaksisi 7. Alzheimer’s hastalığı tedavisi GİS VE NSAID NSAID kullananların yaklaşık %25'inde GIS’e ait yan etkiler görülür. GIS yan etkileri nedeni ile hastaların %10'unda ilaçların kesilmesi gerekmektedir. Sürekli NSAID kullananların %10-15'inde gastro-duodenal ülserasyonlar ortaya çıkar. GİS VE NSAID Üst GİS kanaması geçirenlerin yaklaşık %50-60'ında son 1 hafta içinde NSAID kullanımı vardır. NSAID'lar alt GIS'de de ülserasyon, kanama, striktür, kolitis ve IBH'nın alevlenmesine yol açabilirler. NSAID kullananlarda mukozal hasar oluşma riski yaklaşık 4 kat, GİS kanama riski 3 kat, perforasyon riski 6 kat artmıştır. NSAID’e bağlı GI mukozal hasarın spekturumu Üst GI • GÖRH • Subepitelyal peteşiyal kanamalar • Erozyolar • Ulserler – Mide > duodenum • Kanama – Mide > duodenum • Perforasyon/obstruksiyon İnce Bağırsaklar • Ulserler • Striktürler • Diyaframlar • Enteropati Kolon • Kolit • Ulserler • Striktürler • Divertiküler kanama veya perforasyon • Kollajenöz kolit • IBD relapsı GASTROINTESTINAL YAN ETKİLER (%) BAŞLAMA VE GELİŞİM Hafif yan etkiler (35-60%) Dispepsi Mukosal erozyonlar Sık; Saatler içinde, tedavinin devamı ile sıklıkla geriler Orta derecede yan etkiler (10-25%) Düşük frekans; <6 tedavi haftası Ulserler Skarlar (gastric antrum and duodenal bulbus) Ciddi komplikasyonlar (<1%) Şiddetli kanama Nadir; <6 tedavi haftası; uzun dönem tedavi ile atış Akut perforasyon NSAIDs ülser riskini 3-10 kat arttırır. NSAID’e bağlı Endoskopik Ülserasyon Prevalansı Ortalama (%) Range (%) Gastrik ülser 15 10-30 Duodenal ülser 5 4-10 Klinik önemli ülserler 2 1-4 NSAİD tedaviye bağlı ülserasyon oranları Peptik ülser hastaları % 50 40 30 20 10 0 Fenoprofen Diclofenac Naproxen Sulindac Ibuprofen Indomethacin Piroxicam Flurbiprofen Etodolac Ketoprofen Aspirin >1 NSAID Other NSAIDs Cheatum et al 1999 UK de yaşın artması ile NSAİD yazılma oranları Reçete/100 hasta/ay 100 Muayene 80 5 60 6 40 1 2 3+4 20 0 18-24 25-44 45-64 65-74 75+ Yaş(Yıl) Hawkey et al 2000 Yaşlı hastalarda Osteoartrit nedeni ile NSAİD kullanımı Osteoartritte NSAID yazılma % 50 40 30 20 10 0 18-44 45-64 65-74 75+ Yaş (Yıl) Hawkey et al 2000 PATOGENEZ NSAID'lar hem lokal hemde sistemik gastrik mukozal hasara sebeb olabilirler Gastrik hasarın tam mekanizması açık değildir LOKAL DİREKT ETKİ Mukus kalite ve kantitesinde, bikarbonat sekresyonunda ve mukozal kan akımında değişiklikler oluşturur. Suda eriyen NSAID'ların (örneğin aspirin) topikal etkileri daha güçlüdür. Çoğu NSAID zayıf aisittir ve midenin asidik ortamında iyonize olamazlar Bu özellikleri onların gastrik mukozal bariyere daha iyi penetre olarak mukoza hücrelerinin içine giren miktarın artmasına sebep olur. LOKAL DİREKT ETKİ NSAID'lar mukozal hücrelerin içine girince nötral intraselüler PH da iyonize olarak H+ iyonlarını diğer hücresel bileşiklere vererek daha fazla negatif yüklü molekül halini alırlar. Bu negatif yüklü iyonların hücrede birikimi ile diğer intraselüler stabilize edici mekanizmalar ile etkileşir ve bu da mukozal hasara neden olur. Yapılan deneysel hayvan çalışmalarında endotel hücrelerine lökositlerin yapıştığı gösterilerek bu etkinin bir bölümü demostre edilmiştir. Gastrik asid NSAİD’e bağlı gastroduodenal hasarlanmada santral rol oynar PROTECTIVE FACTORS Mucus layer AGGRESSIVE FACTORS Acidic Aspirin environment and other Gastric Pepsin NSAIDs H. pylori acid Ionic gradient Bicarbonate layer Neutral environment Prostaglandins Surface epithelial cells Mucosal blood supply Aspirin and other NSAIDs Prostaglandin production Bicarbonate Mucus production production SİSTEMİK ETKİ NSAID'lar sistemik olarak kullanıldıklarında da klinik olarak derin ülserler oluşturabilirler. Tüm NSAID'lar siklooksigenazı inhibe eder. Bu membran fosfolipidlerinden PG sentezinde sentez hızını sınırlayan basamaktır. PG'lerin sentezinin engellenmesi gastrik mukozal bariyer ve sitoproteksiyon mekanizmasını bozar. PG'ler NSAID'ların ülser yapıcı etkilerini önlerler. Arachidonic Acid Kaskadı Membrane Phospholipids Arachidonic Acid COX-1, COX-2 PGG2 Thromboxanes and prostaglandins 5-LO, FLAP 5-HPETE Leukotrienes COX-2 HİPOTEZİ Normal Doku İnflamasyon Yeri Arachidonic Acid COX-1 Constitutive Cytokines Growth factors COX-2 Inducible COX-2 Inhibitors NSAIDs Fizyolojik Prostaglandin Yapımı Normal Fonksiyonlar GI Mukozal Koruma Patolojik Prostaglandin Yapımı İnflamasyon, ağrı, ateş GASTRİK HASAR NSAID'lerin akut etkileri mukozada yüzeyel erezyonlar ve kanamadır. NSAID'lar alınmaya devam mekanizması devreye girerek ortadan kaldırılmaya çalışır. Tipik olarak hasar hemen ortaya çıkar ve takip eden 5 gün içinde mukozal bütünlük sağlanır. Bu adaptasyon fenomeni, artan mukozal hücre çoğalması ve gastrik kan akımındaki düzelme ile ortaya çıkar. Eğer bu adaptif olay yetersiz ise bazı hastalarda klinik olarak ülser meydana gelir. edilirse adaptasyon gastrik mukozal hasarı NSAID’lerin neden olduğu gastroduodenal hasarlanma NSAID damage to the gastric mucosa Scanning electron micrographs of normal gastric mucosa (left) and mucosal surface (right) 16 minutes after administration of aspirin Baskin et al 1976 RİSK FAKTÖRLERİ •Hastaya ait •NSAİD’lere ait HASTAYA AİT RİSK FAKTÖRLERİ Ülser hikayesi: Daha önce dispepsisi olanlarda 3, ülser hikayesi olanlarda 6, daha önce ülser+komplikasyon hikayesi olanlarda 13.5 kat artmış GIS kanama riski vardır. Yaş: İleri yaş özellikle 60 yaş üzerinde hastaneye yatma ihtiyacını ve mortaliteyi arttırır. (Multisistemik hastalık, daha fazla ilaç kullanma) Daha önce NSAID'ları tolere edememe. HASTAYA AİT RİSK FAKTÖRLERİ Birlikte steroid kullanımı: Risk artar Özellikle azapropazone ve piroxicam ile birlikte. Antikoagülan kullanılması Sigara içilmesi: ilave risk oluşturur ve GİS kanama riskini %40 artırır. Alkol kullanılması H.pylori: NSAID'lere bağlı gastroduodenal ülserasyonda HP'nin spesifik rolü olduğuna dair çok fazla kanıt yoktur. NSAID’lere AİT RİSK FAKTÖRLERİ İlaçın dozunun artması ve multiple NSAID kullanımı: NSAID'lara bağlı gelişen ülser komplikasyonları genellikle doza bağımlıdır. Bununla birlikte 325mg/gün gibi düşük dozlarda alınan aspirin bile kanama riskini arttırır. Spesifik NSAID: Selektif COX-2 inhibisyonu NSAID’ların daha güvenli olduğu bildirilmektedir. yapan NSAID’lere AİT RİSK FAKTÖRLERİ Tedavi süresi:Düzenli kullanım süresi uzadıkça risk azalır, ortaya çıkan mukozal hasar ile kullanım süresi arasında ters ilişki vardır. Kullanım süresi 30-90 güne uzadığında kanama riski 1/3 oranında azalır. Risk tedavinin ilk haftalarında en fazladır. Yeni NSAID kullanıcısı: Akut kullanımda risk artar. NSAİD’e bağlı ciddi GI yan etkileri için risk faktörleri: Relatif riskler 13.5 (10.3-17.7) Daha önce kanama 12.7 (6.3-25.7) Antikoagülan kulanımı Kortikosteroid kullanımı 4.4 (2.0-9.7) 2.9 (2.2-3.8) Düşük doz NSAID Yüksek doz NSAID 5.8 (4.0-8.6) Yaş 70-80 5.6 (4.6-6.9) Yaş 60-69 3.1 (2.5-3.7) Yaş 50-59 1.6 (1.4-2.0) 0 5 10 15 Relative Risk Rodriguez. Lancet. 1994; Guttham. Epidemiology. 1997; Shorr. Arch Intern Med. 1993; Piper. Ann Intern Med. 1991. NSAID İLAÇLAR NON-SALICYLATES Diclofenac (Voltaren) Diclofenac/Misoprostol Fenoprofen (Nalfon) Flurbiprofen (Ansaid) Ibuprofen (Motrin)a Indomethacin (Indocin) Ketoprofen (Orudis)a Meclofenamate Mefenamic acid (Ponstel) Nabumetone (Relafen) Naproxen (Naprosyn, Anaprox)a Oxaprozin (Daypro) Piroxicam (Feldene) Sulindac (Clinoril) Tolmetin (Tolectin) SALICYLATES Aspirina (Zorprin, Easprin) Diflunisal (Dolobid) Salsalate (Disalcid, Salflex) Choline salicylate (Trilisate) Magnesium salicylate (Magan) 2004 Physician’s Desk Reference COX-2 INHIBITORS Celecoxib (Celebrex) Valdecoxib (Bextra) Not Widely Appreciated Etodolac (Lodine) Meloxicam (Mobic) In Development Etoricoxib Parecoxibc Lumiracoxib Previously Available Rofecoxib (Vioxx) NSAID'LARIN GİS EMNİYETİNE KATKIDA BULUNAN ÖZELLİKLERİ Non-asidik pro-drug formülasyon Enterohepatik sirkülasyonun olmaması Kısa plazma yarı ömrü Selektif COX-2 inhibisyonu Enterik kaplama, non-oral veya beklenen gerekli emniyeti sağlamaz. pro-drug formülasyonu BAZI NSAID’lerin GÜVENİRLİKLERİ Düşük risk Orta risk Yüksek risk Celekoksib İndometazin Azopropazone Refekoksib Naproxen Tolmetin İbuprofen Sulindac Diclofenac Meloxicam Etodolac Nabumetone Oxaprozin Aspirin Ketoprofen Piroxicam COX-2 SELEKTİF NSAID Selektif COX-2 inhibisyonu yapan NSAID 'lar klinik kullanımda daha emniyetli gibi görünmektedir. Yüksek Orta Düşük Celekoksib Zaltofrofen İndometazin Refekoksib Loxoprofen Aspirin Meloxicam Nabumetone Oxaprozin Etodolac Diclofenac KLİNİK ÖZELLİKLER Yaşlılarda özellikle tipik ülser semptomları yoktur. NSAID'lere bağlı ülserlerin %50'inden fazlasında ilk belirti kanamadır. Hayatı tehdit eden ülser hastalığı olanların %60'ında NSAID kullanım öyküsü vardır. Bu ilaçları düzenli alanlarda %30 oranında aktif ülserasyon vardır. İnce Bağırsak Ülserleri NSAID’e bağlı ölümler: Sessiz epidemik ABD de yedi seçilmiş hastalıkta 1997 ölüm verileri Ölüm sayısı 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 Ölüm sebepleri Wolfe et al 1999 PROFLAKSİ Rutin universal proflaksi pratik değildir. Bir veya daha fazla risk faktörü varsa proflaksi ekonomik ve klinik yarar sağlar. PROFLAKSİ ÖNERİLENLER 65 yaş ve üzerinde ise Daha önce ülser hikayesi varsa Birlikte steroid kullanılacak ise Daha önce NSAID kullanımına ait sorun varsa Diğer medikal durumlar ülser komplikasyonunun morbitite ve mortalitesini arttırma riski varsa. Gastrik asid sekresyonunun son adımında asid pompası HCI HCl Cl- H+ Protein kinases Ca2+ Release of Ca2+ from intracellular stores Acid pump K+ Protein kinases K+ Cl- Protein kinases Ca2+ Release of Ca2+ from intracellular stores cAMP ACh (M3) Gastrin Histamine Acetylcholine Ca2+ PROFLAKTİK TEDAVİ Proton Pompa İnhibitörleri (PPI): Omeprazole Esomeprazole (Omeprazole’in S-Isomeri) Lansoprazol Pantoprazole Rabeprazole Duodenal ve gastrik ülser oluşumunu önler Doz ve süre NSAID kullanım protokoluna adapte edilmelidir. NSAID+20 ve 40mg/gün Omeprazol verilenlerde 8 hafta sonunda başarı oranı %79 ve %80 dir. PROFLAKTİK TEDAVİ H2-Blokerleri (H2RA): Duodenal ülser oluşumunu önler Hastada daha önce duodenal ülser hikayesi varsa proflaksi için seçilebilir. NSAID+2x150mg/gün Ranitidin verilenler de 1. ve 2. ay sonunda D.ülser gelişimi %0 iken plasebo verilenlerde bu oran %8 dir (p<0.02). 2x150mg/gün Ranitidin ile 8 hafta sonunda başarı oranı %63 dür. 2x40mg/gün Famotidin ile kümülatif insidansının azaldığı bildirilmiştir. gastrik ülser PROFLAKTİK TEDAVİ Misoprostol (PG anoloğu): Hem gastrik hemde duodenal ülser oluşumunu önler. 4x300micgr/gün 3 ay kullanılması ile korunma oranı %75-90 arasında olup ciddi GİS komplikasyon sıklığını %40 azaltır. Gastrik ülser gelişme olasılığı olanlarda Misoprostol 4x200micg/gün seçilmelidir. Hastalar Misoprostolü tolere edemez ise PPI ve H2 blokerler sırası ile seçilerek kullanılabilir. PROFLAKTİK TEDAVİ Sukralfat: Duodenal ülser oluşumunu önler. Sukralfat'ın gastrik ülserleri önlediğine dair yeterli kanıt yoktur.