Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri
Transkript
Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri
HORMONAL TEDAVİLERE DİRENÇLİ PROSTAT KANSERİ Dr. Mustafa KAPLAN Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı Edirne Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Serum testosteron düzeyinin kastre seviyede olmasına rağmen progresyon gösteren hastalık Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI • Hormonal tedavi • Serum testosteronu kastre düzeyde • Hastalık progresyonu göstergeleri (PSA/metastaz) • 1 hafta ara ile bakılan 3 PSA değerinde PSA nadir’e göre %50’den fazla artış (PSA>2 ng/ml) • Antiandrojen kesilmesi veya ikincil hormonal tedavilerin yapılması • İkincil hormonal tedavilere rağmen PSA progresyonu • Kemik lezyonlarında artış: Yeni veya daha öncekilere ilave lezyonların görülmesi • Viseral lezyonların olması veya ≥ 2cm lenf nodu varlığı • Medikal • Cerrahi • <50 ng/dL Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri Hormonal Tedavi 18-24 ay Kastrasyona Dirençli Hastalık HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI exitus 12-24 ay Kemik metastazı olanlarda ortanca 40 ay Kemik metastazı olmayanlarda ortanca 68 ay •Oefelin MG et al. Survival of patients with hormone refractory prostate cancer in the prostate specific antigen era. J Urol, 171:1525-1528, 2004. HORMONAL TEDAVİLERE DİRENCİN MOLEKÜLER MEKANİZMASI Öngörülen moleküler mekanizmalar ADT 1. Adrenal steroidlerden androjen sentezi *** Androjen reseptör genindeki değişiklikler 2. Mutasyon 3. Amplifikasyon 4. Androjen reseptörünün androjenik uyarıdan bağımsız aktivasyonu (Ligand-independent) 5. Koaktivator sayısında artış 6. Alternatif sinyal yolları (Androjen Reseptörü dışı yolaklar) 7. Antiapoptotik genler 8. İntratumoral androjen yapımı ve buna bağlı Androjen Reseptör uyarısı ve aktivasyonunun devamı Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Kastrasyon sonrası intraprostatik androjen ve önemi Dolaşımda kastre düzeyde testosteron ≠ Prostat içinde DHT olmaması Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI • Serum T’un kastre düzeyde olmasına rağmen intraprostatik DHT düzeyinin hormonal tedavi almamış kişilerdekinin yaklaşık %10-25’i kadar olduğu görülmüştür. Nishiyama T et al. The influence of androgen deprivation therapy on dihydrotestosterone levels in the prostatic tissue of patients with prostate cancer. Clin Cancer Res 10:7121-7126, 2004. • Bu miktarın da AR aktivasyonu ve gen ekspresyonu için yeterli olduğu ve epitelial ve stromal hücrelerde protein sentezinin doku DHT seviyesi ile doğrudan ilişkili olduğu gösterilmiştir. Geller J et al. Relationship between human prostatic epitelial cell protein synthesis and tissue dihydrotestosterone level. Clin Endocrinol (Oxf) 26:155-161, 1987. Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI • Hipotez: Kolesterol ve progesterondan de novo intratumoral androjen sentezi. • Prostat tümörü içinde steroid yapımının olduğu (intracrine steroidogenesis) ve bu şekilde intratumoral androjen varlığının devam ettiğini ve AR genlerinin aktive olabildiğini savunmaktadırlar. Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Tümör derecesi ve kastrasyona cevap arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Kastrasyon sonrası doku DHT düzeyi Gleason skor 6 tümörlerde %80 azalma Gleason skor 7-10 arasında %60 azalma Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri PROGNOZ HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri • Hasta ile ilgili faktörler • Tümör yükünü gösteren faktörler • Kanserin biyolojik davranışını gösteren faktörler – Yaş – Performans durumu – Hemoglobin – – – – Kemik metastazı yaygınlığı PSA Alkalen fosfataz Dolaşımdaki tümör hücre sayısı – Laktat Dehidrogenaz (LDH) – Gleason skoru – PSA ikiye katlanma süresi HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI PSA ikiye katlanma süresi PSA ikiye katlanma süresi 4.7 ayın altıda olanlarda ortalama yaşam süresi 16 ay (medyan 10.5 ay) iken 4.7 ay ve üzeri olanlarda 31.7 ay (medyan 31.4 ay) olarak bulunmuştur. PSA ikiye katlanma süresi 4.7 ayın altında olanlarda hormona direnç gelişme süresi 26.8 iken 4.7 ay ve üzerinde olanlarda 70 ay olarak bulunmuştur. Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal tedavilere dirençli metastatik prostat kanserinde bağımsız değişken olarak önemli bir prognotik faktör olduğu gösterilmiş. PSA ikiye katlanma süresi 70 gün ve altı 70 gün üstü PSA ikiye katlanma süresi uzun olanlarda daha uzun sağ kalım süresi saptanmış. Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Dolaşımdaki Tümör Hücre Sayısı (Circulating Tumor Cell-CTC) Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI NOMOGRAMLAR Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri www.nomograms.org HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri TEDAVİ HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri Non-metastatik “Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri” • PSA nüksü • Metastaz yok HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Metastatik “Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri” • Kemik veya yumuşak doku metastazları • PSA yükselişi Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri LHRH agonisti LHRH agonisti + Antiandrojen HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Antiandrojen ilavesi Antiandrojenin kesilmesi Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI İKİNCİL HORMONAL TEDAVİLER Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri • Adrenal enzim inhibitörleri • Ketokonazol • Kortikosteroidler • Östrojen • Dietilstilbestrol (DES) HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI KEMOTERAPİ Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Kemoterapi yapılması gereken hastalar Nodal metastaz Visseral metastaz Kemik metastazı “Lokal progresyon gösteren tümörlerde veya metastaz olmadan PSA artışı olan hastalarda kemoterapi başlanmasına gerek yoktur.” Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI • Kemoterapi ile ilgili sıkıntı yaratan en önemli konular; • Genelde ileri yaşta hastalar • Komorbid hastalıklar sık • Azalmış kemik iliği rezervi Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI • 1990’lı yıllara kadar primer hedefi palyatif etkinlik olan faz II çalışmalar yapılmıştır. • Bu çalışmalar ile ciddi toksik etkileri görülen siklofosfamid, doksorubisin gibi ilaçların yerini nisbeten az toksik etkisi ile Mitoksantron almıştır. Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI • Mitoksantron’un faz II çalışmalarından sonra kortikosteroid ajanlar ile karşılaştırmalı faz III çalışmaları yapılmıştır. Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI 2004 yılına kadar önemli 3 faz III çalışma Çalışmacı ve Çalışma Yılı İlaç Hasta sayısı Hasta Özellikleri Primer Hedef Sonuç Tannock, 1996 Mitoksantron+ Prednizon vs Prednizon -161 hasta, -MP koluna daha önce P alan hastalarda alındı -Tümü ağrı semptomlu Ağrı Palyasyonu MP= %29 P= %12 (p=0.01) Kantoff, 1999 (CALGB 9182) Mitoksantron +Hidrokortiz. vs Hidrokortizon -242 hasta, -Hastaların %30’u semptomsuz Genel Sağ Kalım MH=12.3 ay H=12.6 ay p>0.05 Mitoksantron+ Prednizon vs Prednizon -120 hasta -Hastaların tümü semptomsuz Tedavi Başarısızlık Süresi (Tümör çapında artma, yeni lezyon belirmesi) MP=8.1 ay P=4.1 ay (p = 0.017) (Genel sağ kalım değişmedi) Berry, 2002 Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Kemoterapi ile 2004 yılına kadar yapılan faz III çalışmalardan çıkan sonuçlar – Kemoterapi ile ağrı azaltılabilir (%30 civarında) – Yaşam kalitesi arttırılabilir – PSA düzeylerinde anlamlı azalmalar sağlanabilir – Yaşam sürelerinde anlamlı farklılık elde edilemez Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI • 2004 yılında Dosetaksel ile yapılan 2 faz III çalışmanın sonuçları hormonal tedavilere dirençli metastatik prostat kanserinde yeni bir döneme girilmesini sağladı. Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri SWOG 99-16 TAX 327 HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI SWOG 99-16 • Hormona dirençli metastatik 674 hasta Alım kriterleri; – – – – – Hormonal tedavi altında lezyonlarda progresyon En az 7 günlük aralarla yapılan ölçümlerde PSA artışı Uygun renal, hepatik, kardiyak fonksiyonlar Uygun performans durumu (2 veya ağrı nedeniyle 3) Tromboflebit, tromboemboli, plevral effüzyon ve asid öyküsü olmayan – LH-RH agonisti devam edildi. Bifosfonatlat kesildi. Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI SWOG 99-16 R A N D O M İ Z A S Y O N Estramustin 280mg (1-5gün) + Dosetaksel 60mg/m² (2.gün ) + Warfarin ve Aspirin (Hergün) Mitoksantron 12mg/m² (1.gün) + Prednizon 10mg/gün (1-21gün) q/21gün (Max.12 kür) q/21gün (Max.144 mg/m² mitoksa.dozu) Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri SWOG 99-16 • Primer Hedef: Genel sağ kalım • İkincil Hedef: TTP, tümör yanıtı ve PSA düşüşü • Ağrı azalmasına bakılmış ancak yaşam kalitesine bakılmamış • Hasta özellikleri dengeli dağıtılmış HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri SWOG 99-16 HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI SWOG 99-16 Diğer Sonuçlar Progresyonsuz sağ kalım ≥%50 PSA azalması Ağrı azalması DE MP p değeri 6.3 ay 3.2 ay 0.02 %50 %27 <0.001 Değerler bildirilmemiş. Ancak anlamlı fark olmadığı belirtilmiş Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri SWOG 99-16 Toksisite (DE>MP) • kardiyovasküler olaylar, • bulantı-kusma, • infeksiyon, • metabolik olaylar, • nörolojik olaylar HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI SWOG 99-16 Araştırıcıların sonuç yorumu “Artan toksisite pahasına yaşam süresinde DE ile anlamlı uzama sağlanmıştır. Katkı ve yan etkileri iyi düşünülerek kullanılmalı” Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI TAX 327 • Toplam 1003 hasta • Alım kriterleri; • En az 7 günde 3 kez ardı ardına PSA yükselmesi • Fizik muayene veya radyolojik/diğer görüntüleme ile progresyon • Performans durumu uygun (Karnofsky 60 ve üstü) • Beyin veya leptomeningeal tutulumu olmayan • Nöropati veya diğer ciddi komorbiditeler olmayan • Kalp fonksiyonları normal, karaciğer, kemik iliği ve böbrek fonksiyonları yeterli olanlar Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI TAX 327 R A N D O M İ Z A S Y O N Dosetaksel 75mg/m² (1.gün ) + Prednizon 10mg/gün(1-21gün) q/21gün (Max.10 kür) Dosetaksel 30mg/m²(1,8,15,22,29) + Prednizon 10mg/gün(1-42gün) Mitoksantron 12mg/m²(1.gün) + Prednizon 10mg/gün(1-21gün) q/42gün (Max 5 kür) q/21gün (Max.120 mg/m² mitoksa. dozu) Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri TAX 327 • Birincil hedef: – Genel sağ kalım süresi • İkincil hedef: – – – – Tümör yanıt oranı, Ağrı düzelmesi, Yaşam kalitesi, %50’den fazla PSA düşüş oranı • Hasta özelliklerinin dağılımı dengeli HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI TAX 327 TAX 327 Median OS Hazard ratio P value Doc q3w 19.2 0.79 0.004 Doc weekly 17.8 0.87 0.086 Mitoxantrone 16.3 – – Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI TAX 327 Dosetaksel 3 Haftalık Dosetaksel Haftalık Mitoksantron Medyan Sağ Kalım (ay) 18.9 p=0.009 17.4 p=0.36 16.5 Tümör Yanıt Oranı %12 p=0.11 %8 p=0.59 %7 Ağrı Yanıt Oranı %35 p=0.01 %31 p=0.08 %22 Yaşam Kalitesi Yanıt Oranı %22 p=0.009 %23 p=0.005 %13 %50’den fazla PSA azalması oranı %45 p<0.001 %48 p<0.001 %32 Dosetaksel kolları birlikte değerlendirildiğinde yaşam süresi Mitoksantron kolundan daha uzun (p=0.04) Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri TAX 327 Toksisite (D) – – – – – – – – – – nötropeni halsizlik alopesi tırnak değişiklikleri nöropati tat değişikliği stomatit terleme perifaral ödem epistaksis Toksisite (M) – kardiyotoksisite HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI TAX 327 Araştırıcıların sonuç yorumu “Kemoterapi, hormona dirençli prostat kanserli hastalarda yaşam süresini uzatabilmektedir. Bu hastalarda, Dosetaksel+Prednisone tercih edilen ilaç olmalıdır” Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI METASTATİK HASTALIKTA İKİNCİ SEÇENEK KEMOTERAPİ Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI YENİ GELİŞTİRİLEN İLAÇLAR Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Antiandrojen ilaçlar Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Abiraterone asetat Hem adrenal hem de tümör hücrelerinin de novo androjen sentezini inhibe etmektedir. Pregnenolone ↓ 17α -hidroksilaz 17OH Pregnenolone ↓ c17,20-lyase DHEA Abiraterone Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Abiraterone asetat • Faz I çalışma sonuçlarına göre farklı hormonal manuplasyonlar uygulanan, hormonal tedavilere dirençli metastatik prostat kanserli hastaların %57’sinde PSA’da %50’den fazla düşme görülmüştür. Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone asetat, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 26:4563-4571, 2008. Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ: ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI Abiraterone asetat • Faz II çalışmaya ait ön sonuçlar açıklandı. • Dosetakselli kemoterapi sonrası progresyon gösteren hastaların %48’inde PSA’da %50’den fazla düşme görüldü. Hastaların %38’inde ise radyolojik bulgularda parsiyel düzelme saptanmıştır. Danila DC et al. Preliminary phase II results of abiraterone acetate in patients with castration resistant metastatic prostate cancer after failure of docetaxel-based chemotherapy (abstract 3). Presented at the ASCO 2008 Genitourinary cancers Symposium: February 14-16, Sanfrancisco, CA, USA Endothelin-1 - ZD 4054, Atrasentan - Samarium Targeting bone Rx-pharms Rank-L axis - Denosumab Targeting angiogenesis Yeni geliştirilen ilaçlar - Bevacizumab - VEGF-Trap - ZD 64 74 Targeting IL6 Centocor Targeting AR Abiraterone Vitamin D analog DN-101 (calcitriol) Targeting IGF-R Anti-IGF-R Alkylating agent Satraplatin Vaccines APC 8015 (Provenge) GVAX … M İ R E D E R Ü K K E TEŞ