Kemik Mineral Metabolizması ve Genetik
Transkript
Kemik Mineral Metabolizması ve Genetik
Kemik Mineral Metabolizması ve Genetik Ajlan Tükün Kemiklerimiz değerli 2 Bir şeyler yanlış gidiyor!!! 3 Maturitas. 2010 April; 65(4):301–307 4 Maturitas. 2010 April; 65(4):301–307 5 Expert Rev Proteomics. 2010 February; 7(1):103–111 6 Expert Rev Proteomics. 2010 February; 7(1):103–111 7 Kemik matriksi Kemik protein ve minerallerden oluşur Kemik ağırlığının yaklaşık %60’ı minerallerden oluşur (başlıca kalsiyum ve fosfat) Kalan kısım ise su ve doku iskeletini oluşturan proteinlerden oluşur Bu matriks proteinlerinin %90’ı olan kollajen proteini çok güçlü olup, kemik, kıkırdak, cilt ve tendonlara şekil verir Curr Osteoporos Rep. 2012 June; 10(2):141–150 8 Kemik matriks proteinleri Curr Osteoporos Rep. 2012 June; 10(2):141–150 9 Kemik matriks proteinleri Osteoporos Int 14 (3):S35-42 10 Mineraller Biofactors. 2011 May-Jun; 37(3):159–167 11 Mineraller Biofactors. 2011 May-Jun; 37(3):159–167 12 Anormal kemik dansitesine yol açan kalıtsal hastalıklar Endocrine Reviews, October 2010, 31(5):629–662 13 Kemik mineral yoğunluğunun yaşa bağlı değişimi 14 Ölçülebilen karakterlerde endofenotiplerin dağılımı Yaygın Ender Genel Toplum Sıklık Aile Ender Eşik 15 Kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili genler Clin Endocrinol Metab, May 2011, 96(5):1258–1268 16 Metodoloji Aday gen (Calciotropic hormonlar ve reseptörleri, sitokinler, büyüme faktörleri ve reseptörleri, kemik matriks proteinleri, diğerleri) GWLS (7p21-22: IL6, 11q12-13: LRP5, 15q13) GWAS (SNP: RANKL, OPG, ESR1, SOST, MAPK3, BMP2, FAM3C, SFRP4, ADAMTS18, TGFBR3, SOX6, SPP1, TNFRSF11A CNV: UGT2B17) Transgenik/knockout hayvan çalışmaları (SRC-1) Transkriptomiks/Proteomiks (SHOX, IGF-I, GHRHR, BMP1 ve FGFR1) 17 CaSR, CTR GR, 11B-HSD Kortizol VDR,DBP TH, TSHR, DIO1, DIO2, DIO3, MCT8 Tiroid Paratiroid ERα, ERβ, Aromatase, LH, LHR, GnRH, AR Vitamin D Östrojen Osteoporozisin genetik belirleyicileri homosistein TGFb/BMP/Wnt-yolağı Matriks molekülleri TGFb, LRP5/6, RANKL, IL6, BMP2, FRZB, SOST IGF/GH IGFI, IGFBP3 Collagen I A1, osteocalcin, AHSG, LOX MTHFR, MS, MTRR, CBS, THYMS Tedavi etkinliği ve güvenliğinde rol oynayan genetik değişiklikler ilaçları metabolize eden enzimleri kodlayan genlerdeki değişiklikler tedavi direncine neden olan genetik değişiklikler moleküler terapötiklerin hedefi olan genetik değişiklikler 19 Agents Clinical Trials Type Bisphosphonates FDA approved for both prevention and treatment Anti-resorptive Estrogen FDA approved only for the prevention of post menopausal osteoporosis Anti-resorptive (SERM) Raloxifene FDA approved for the prevention and treatment of post menopausal osteoporosis Anti-resorptive Calcitonin FDA approved for the treatment of post menopausal osteoporosis in women >5 years menopause Anti-resorptive PTH FDA approved for the treatment of osteoporosis Strontium Approved in Europe but not US - Approved in Europe but not US Anabolic Anti-resorptive Anabolic 20 İlaç Gen Polimorfizm ERα PvuII Etnik köken Etki Östrojen Conjugated equine estrogen/ medroxyprogesterone acetate P alel: spinal KMY’de daha fazla artış PP ve XX genotipleri: total vücut, spinal ve femoral KMY’de daha fazla artış ERα PvuII, XbaI ERα 18 intronik SNPs Japonya IVS6 + 14144 GG: spinal KMY’de daha fazla artış ERα VDR PvuII, XbaI TaqI, ApaI, FokI Japonya TT genotipi: spinal KMY’de daha fazla artış COL1A1 Sp1 Türkiye SS genotipi: spinal ve femoral KMY’de daha fazla artış CYP3A4 Estradiol valerate/ cyproterone acetate Tayland cypP450 3*A4 Farmakokinetik SLC22A11 Farmakokinetik SLC22A8 Farmakokinetik, fonksiyonel ERα PvuII ABCC1 Ala989Thr Finlandiya P alel: düşük kırık riski transportu %50 düşürür 21 İlaç Polimorfizm Etnik köken Etki VDR BsmI Slovenya bb genotipi: spinal KMY’de daha az artış COL1A1 Sp1 SS genotipi: femoral KMY’de daha fazla artış -511 C/T dirence neden olur Gen Bisfosfonatlar Etidronate IL1B VDR BsmI İtalya bb genotipi: spinal KMY’de daha az artış ERβ RsaI Slovenya Etkisiz Danimarka CC genotipi: kemik turnover belirteçlerindeki yanıt azalır FDPS farnesyl pyrophosphate synthetase Alendronate PKLR red cell/ liver pyruvate kinase rs2297480 rs2297480 CC genotipi: kemik turnover belirteçlerindeki yanıt azalır FDFT1 Farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 PTPN4 megakaryocyte phosphatase 22 Tedavi için hedef moleküller RANKL Cathepsin K Glucagon like peptide (GLP-2) Osteoprotogerin (OPG) αVβ3 integrin Sclerostin (SOST) BMP Activin 23 Gen tedavisi Adv Drug Deliv Rev. 2012 September; 64(12):1331–1340 24 Gen tedavisi Adv Drug Deliv Rev. 2012 September; 64(12):1331–1340 25 Gen tedavisi 26 Hedef Bireye özgü yaklaşım Tedavi hedefini saptama Metabolizma/dozu belirleme İlaç etkileşimleri/yan etkilerin öngörülmesi Tedaviye yanıtın ölçülebilmesi 27 teşekkür ederim 28