Hepatit Tedavisinde Yan Etki Yönetimi
Transkript
Hepatit Tedavisinde Yan Etki Yönetimi
Kronik Hepatit Tedavisinde Yan Etki Yönetimi Dr. Hayat Kumbasar Karaosmanoğlu Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kronik hepatitlerin tedavisinde kullanılan ajanlar KHB Tedavisi • İmmun modülatörler – Standart ve Pegile İnterferonlar • Viral Polimeraz İnhibitörleri – Nükleozid analogları • Lamivudin, Entekavir, Telbivudin – Nükleotid analogları • Tenofovir, Adefovir KHC Tedavisi • İmmun modülatörler – Standart ve Pegile İnterferonlar • Ribavirin • Protez İnhibitörleri – Telaprevir – Bocepravir KHC Tedavisi KHC tedavisi ile ilişkili yan etkiler • • • • • • Grip benzeri yakınmalar Nöropsikiyatrik yakınmalar Halsizlik Erkeklerde cinsel fonksiyon bozuklukları Alopesi Sitopeniler – Anemi – Lökopeni – Trombositopeni • Nadir görülenler – Retinopati – Sarkoidoz İNTERFERON YAN ETKİLER Pegile-interferonların Başlıca Yan Etkileri • • • • • • Gribal enfeksiyon bulguları Hematolojik yan etkiler Nöropsikiyatrik yan etkiler Endokrinolojik yan etkiler Dermatolojik yan etkiler Diğer; -Nörolojik (Bell’s paralizi, nöropati) -Oftalmolojik (retinopati) -Pulmoner (intersisyel pnömonit, alveolar hastalık, sarkoidoz reaktivasyonu) Grip benzeri yakınmalar • 2-3. Haftalarda azalmaya başlar • Öneri; – Hastanın bilgilendirilmesi – İlk dozların akşam saatlerinde yapılması – Parasetamol : <2-3 g/gün – İbuprofen (trombositopeni veya ileri evre hastalık yoksa) İnjeksiyon yerinde reaksiyon • Lokalize eritem • % 25-50 • Öneriler: -Enjeksiyon yapılan alanların rotasyonu -Enjeksiyon öncesi lokal antiseptik Alopesi • Sıklık: %22-36 • Geri dönüşümlü • IFN un kesilmesinden sonraki birkaç ayda devam edebilir • Saç kremleri ve bakım ürünlerinin kullanımı Endokrinolojik yan etkiler • • • • Hipotiroidi (daha sık) Hipertiroidi Kadın->40 yaş-Aile anamnezi Başlangıç ve 3 ayda bir tiroid fonksiyonları kontrol edilmeli • Hipoglisemi• Hiperglisemi Nöropsikiyatrik Yakınmalar • Depresyon (%60) • İntihar girişimi • Psikotik ataklar Nörokognitif semptomlar ve görülme sıklıkları – – – – – – Halsizlik (%80) Gerginlik ve irritabilite (%50) Gastrointestinal rahatsızlıklar (%50) Anksiete (%45) Anormal uyku (%40) Psikomotor retardasyon (%40) Ribavirin – Yan etkiler • Hemolitik anemi – Halsizlik – Egzersiz toleransında azalma – Yaşam kalitesinde azalma • Teratojenik • Öksürük • Dermatolojik YE (kaşıntı, döküntü) • GİS (Bulantı, dispepsi) • Hipotansiyon • Bradikardi • Depresyon • İştahsızlık • Uykusuzluk • Başağrısı • Alopesi IFN/RBV-İlişkili Hematolojik Yan Etkiler ANEMİ • İnterferon : Kİ baskılaması • Ribavirin : Doza bağımlı geriye dönüşümlü ekstravasküler hemolitik anemi • ~%30, ilk 4 hafta daha sonra stabil Anemi için doz modifikasyonunun insidensi: Kümülatif veriler (Hb < 10 g/dL) Tedavi İnsidens PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün %22 PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün %9 IFN alfa-2b 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün %13 - %19 Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965 Ribavirine bağlı aneminin mekanizması RBV’in eritrosit içine alınması İlerleyici fosforillenme RMP x Fosfataz RBV RTP RTP’ın birikimi ile ATP’nin azalması Hb azalmasının tipik seyri Eritrosit membranının oksidatif streslere duyarlı hale gelmesi HEMOLİZ Haftalar RTF ATP Anemi Neden Önemli?? – Halsizlik – Yaşam kalitesinde azalma – RBV doz azaltımı veya kesilmesinden sorumlu…. Anemi KVY sıklığını azaltan en önemli etken... Anemi Kliniği • Anemi ilk olarak 1-2. Haftalarda başlar ve 6-8. Haftalarda dramatik bir duruma gelir. • Hb azalması hastaların %35’inde başlangıç değerinin >%25 • Hastaların %22 sinde doz modifikasyonuna, %36 sında tedavi kesilmesine neden olur. • Klinik çalışmalarda – Önemli anemi Hb < 10 g/dL: %9-13 – Orta dereceli anemi: Hb < 11 g/dL: %30 Anemi Yönetimi – Doz azaltımı – Growth faktörler • Epoetin alfa (haftada 40.000 IU SC) • Darbepoetin alfa (haftada 200mcg SC) 4 hafta sonunda hemoglobin >1 g/dl iseetkili Anemi- Doz önerileri Hb seviyesi (g/dl) >10 8.5-10 <8.5 Öneriler Tedaviye devam RBV 200 mg/g azalt RBV kalıcı olarak kes Nötropeni insidansı Kümülatif veriler Nötropeni insidensi Nötropeni nedeniyle doz azaltma insidensi PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün 21% 20% PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün 26% 18% 8% -14% 5% - 8% Tedavi IFN alfa 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation; 2001. Nötropeni Yönetimi • Mevcut bilgilere göre KHC tedavisi gören hastalarda nötropeni ile enfeksiyonlar arasında bir korelasyon yoktur • Peg-alfa-2b – Nötrofil<750/mm3 : Dozu %50 azalt – Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes • Peg-alfa-2a – Nötrofil<750/mm3 : Dozu azalt (135) – Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes ve izle. >1000/mm3 90 g olarak başla ve yakından izle • Ribavirin – Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes G-CSF kullanımı – Dekompanse sirozlularda – HIV ile koenfekte hastalarda – Transplant hastalarında uygulanabilir – G-CSF 300 µg, 3/7 – Etkinliğini gösteren kontrollü çalışma yok – Klinik gözlemler etkili olduğu yönünde Trombositopeni insidansı: Kümülatif veriler Tedavi Trombositopeni insidensi Trombositopeni nedeniyle doz azaltımı insidensi PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün 5% 4% PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün 5% 3% IFN alfa 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün 2% < 1% Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation. Trombositopeni Yönetimi • Trombosit sayısını izle • Dişeti kanamaları, ekimozlar ve burun kanamaları açısından değerlendir • Düşük trombositopenili hastayı daha yakından izle • Doz modifikasyonu Pegile-İnterferon Doz modifikasyonları Trombositopeni – Doz modifikasyon önerileri PEG-IFN-α Trombosit sayısı (sayı/mm3) Öneri 2a <50,000 %50 doz azaltımı <25,000 Tedaviyi kesin <80,000 %50 doz azaltımı <50,000 Tedaviyi kesin 2b “ IFN and RBV’ne bağlı hematolojik yan etkiler büyük klinik çalışmalarda doz azaltımı veya kesilmelerinden sorumlu en sık laboratuvar anormallikleridir.” —Aspinall RJ, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004. Proteaz İnhibitörleri: Telepravir ve Bosepravir INCIVO GÜVENİLİRLİK PROFİLİ Hastalar, % Telaprevir T12/PR N=1346 Kontrol Plasebo/PR48 N=764 Deri ve deri altı doku bozuklukları Tedavinin kalıcı şekilde sonlandırılmasına neden olma*(%) Prürit 52 26 0,6% Döküntü 55 33 2,6% Mide bulantısı 39 29 <0,5 Diyare 26 19 <0,5 12 3 <0,5 8 2 <0,5 6 1 <05 15 0,9% Gastrointestinal bozukluklar Hemoroid Anorektal rahatsızlık Anal prürit Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Anemi 32 INCIVO Kısa Ürün Bilgisi Dermatolojik Reaksiyonlar Döküntü dereceleri ve % Hasta Oranları Hafif Döküntü Orta Döküntü Lokalize deri lezyonları ve / veya sınırlı alanda deri döküntüsü (gövdenin birkaç izole bölgesinde) Telaprevir kullanan 36.8% hastada • Yaygın görülen döküntü vücut yüzey alanının ≤50% Telaprevir kullanan 13.8% hastada Şiddetli Döküntü •Döküntü Kapsamı vücut yüzey alanı >% 50’si veya •Belirgin sistemik semptomlar •Mukoz membran ülserasyonu •Hedef lezyonlar •Epidermal ayrılma-dekolman Telaprevir kullanan 4,8% hastada Döküntülerin çoğunluğu hafif veya orta derecededir • TVR kullanmakta olan hastaların 44% ‘inde hiç döküntü gözlenmemiştir. Telaprevir Kısa Ürün Bilgisi Yaklaşık Vücut Yüzey Alanı Değerlendirmesi (VYA) 9% Front 18% 9% Back 18% 18% 18% Erişkin Vücut Bölümleri 9% VYA (%) Kasık Bölgesi 1 Kol 9 Baş (ön ve arka) 9 Bacak 18 Göğüs Bölgesi 18 Sırt Bölgesi 18 Döküntülü Hastaya Yaklaşım • Hafif-orta döküntü topikal steroid ve oral antihistaminik • Eğer döküntü steroid ile düzelmez ise veya döküntü ciddi ise (cildin > 50 % tutuldu veya vesikül varsa) telapreviri kes • Rash 7 gün içinde düzelmez ise PEG IFN ve RBV kesilmeli • Ciddi döküntü olan bir kişide mukozit gelişirse bu SJS ilk bulguları olabilir ve 3 ilaç da kesilmeli Anemi • %36 oranında gelişir • Ribavirin dozu azaltılır, eritropoetin kullanılmamaktadır • Ribavirin dozunun azaltılması KVY’ı etkilememektedir • Hemoglobin 10 g/dl altına inenlerde kan transfüzyon gerekliliği kontrol grubuna göre yüksek Başlangıç için önerilen Hb değerleri* 13 g/dL 12 g/dL Telaprevir SmPC; Copegus SmPC *Moreno Chulilla JA, et al. World J Gastroenterol 2009;15:4627– 37 Anemide Öneriler Copegus Rebetol *In patients without cardiac disease; †400mg in patients receiving 1,400mg/day • Hb <10g/dL: 600mg/gün • Hb <8.5g/dL: RBV kesilir • Hb <10g/dL: 200mg azalt† (Hb <8.5g/dL: RBV kesilir Copegus and Rebetol SmPCs Bosepravir • Anemi %50 • Tat alma bozukluğu % 35 • Nötropeni %25 • Anemi için; ribavirin dozu azaltılır ve eritropoetin verilebilir • Ribavirin dozunun azaltılması KVY etkilememektedir En Sık Görülen Yan Etkiler Advers Olaylar PR48, n=363 (%) RGT, n=368 (%) BOC/PR48, n=366 (%) Yorgunluk 59 52 57 Başağrısı 42 45 43 Bulantı 40 46 42 Anemi 29 49 49 Disguzi 18 37 43 Üşüme-titreme 28 36 33 Pireksi 32 33 30 Uykusuzluk 32 31 32 Alopesi 27 20 28 İştah azalması 25 26 24 Kaşıntı 26 23 25 Nötrofil 21 25 25 Grip benzeri semptomlar 25 23 22 Myalji 26 21 24 Döküntü 22 24 23 Irritabilite 24 22 22 Depresyon 21 23 19 Diyare 19 19 23 Kuru cilt 18 18 22 Dispne 16 18 22 Sersemlik 15 21 17 Toksisite 48 PR BOC RGT BOC/PR48 n=363 n=368 n=366 203 197 335 Ölüm (n) 4 1 1 Ciddi Advers Olaylar (%) 9 11 12 Advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma (%) 16 12 16 Advers olaylara bağlı doz ayarlaması (%) 26 40 35 Nötrofil sayısı (%) (<750 to 500/mm3 / <500/mm3) 14 / 4 24 / 6 25 / 8 Hemoglobin <10 - 8.5 g/dL (%) 26 45 41 4 5 9 1 2 2 Anemiye bağlı doz azaltımı (%) 13 20 21 Eritropoetin kullanımı (%) 24 43 43 121 (109) 94 (85) 156 (149) Medyan tedavi süresi (gün) Hematolojik parametreler Hemoglobin <8.5 g/dL (%) Anemiye bağlı tedaviyi bırakma (%) Ortalama (medyan) kullanım süresi (gün) KHB Tedavisi ve Yan Etkiler Yüksek dozlarda insan kaynaklı polimeraz üzerine etki eder mitokondri hasarı Mitokondri hasarı • • • • • • Nöropati Miyopati Pankreatit Laktik asidoz Hepatosteatoz Nefrotoksisite Lamivudin • • • • • Allerjik reaksiyon belirtileri Mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, ishal Eklem ve kas ağrısı Baş ağrısı, yorgunluk hissi, uykusuzluk Depresyon, ve nadiren; • Laktik Asidoz: Kas ağrısı, güçsüzlük.. • Pankreatit • Nöropati, miyopati, fankoni sendromu.. Lamivudin Kullanmadan Önce.. • • • • Renal bir problem var mı? HBV dışında başka bir KC hastalığı? Pankreatit öyküsü var mı? Geçmişte Lamivudin benzeri ilaç kullanımı – Abakavir Sulfat (Ziagen) – Stavudin (Zerit) – Didanozin (Videx) – Tenofovir DF (Viread) – Zidovudin (Retrovir) Adefovir Dipivoksil • • • • • • • • • Yan etkileri nadirdir Allerjik reaksiyonlar Halsizlik Başağrısı Ateş Öksürük Bulantı, kusma İshal ve gaz FDA Gebelik kategorisi C Renal Toksisite • Doza bağımlı (10 mg güvenilir doz aralığı) • Proksimal tubuler hasar (Renal tubuler epitelde MDR protein 4 ekspresyonu sonucu) • Fancony sendromu • Kreatinin düzeylerinde artış, fosfat düzeylerinde azalma Risk faktörleri DM İleri yaş Renal yetmezlik Amingolikozidler Amfoterisin B Siklosporin A İbuprofen (NSAI) Vankomisin, Takrolimus kontrendike Tenofovir Disoproksil • • • • • • • • Baş dönmesi Baş ağrısı Diyare Bulantı, kusma Kreatin kinaz artışı Sık nötropeni Allerjik reaksiyonlar Hipofosfatemi • • • • • • • • Uykusuzluk Hiperglisemi Hipertrigliseridemi Abdominal ağrı Gaz, dispepsi AST/ALT artışı GGT artışı Ağrı, asteni.. • Kemik mineral dansitesinde azalmaosteomalazi (HIV-enfekte bireylerde ) • Asemptomatik ve ilerleyici değil • Düzenli kemik dansitometrisi ve Ca-Dvit Nefrotoksisite • 4-12 ay sonra • Kreatinin artışı ve hipofosfatemi • Proksimal tubuler disfonksiyon ve fankonibenzeri sendrom • HBV monoenfeksiyonunda renal yetmezlik yok • %15 renal tubuler disfonksiyon Tenofovir Disoproksil Kullanırken.. • • • • • FDA Gebelik kategorisi B Ciddi KC yetmezliği varsa Laktik asidoz öyküsü ya da yatkınlığı Kas ve eklem ağrıları varsa Bulantı kusma ve ciddi halsizlik varsa DİKKAT Telbivudin • • • • • • • YAYGIN Baş dönmesi Amilaz, Lipaz artışı ALT, AST artışı Deri döküntüsü CPK artışı (>7 Kat) Bitkinlik • • • • • • • YAYGIN OLMAYAN Periferik nöropati Artralji Myalji Miyopati Kırıklık Allerjik reaksiyonlar Telbivudin (2) • 2 hastada semptomatik miyopati • (tedavi sonlandırılmış) • Telbivudin monoterapisi ile laktik asidoz ve nöropati yok • Telbivudin+peg-interferon alfa 2a ile %17 periferik nöropati Kas-iskelet sistemi semptomları sorgulanmalı 3-6 ay ara ile CK istenmeli Entekavir * Advers reaksiyon Uykusuzluk Baş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk Kusma, ishal, bulantı, dispepsi Transaminazların artması Yorgunluk Rash, alopesi Anafilaktoid reaksiyonlar Sıklık* Sık Sık Sık Sık Sık Seyrek Nadir 6 Sonuç olarak; • Kronik hepatit tedavilerinde son yıllarda önemli başarılar elde edilmiştir • Bunu gölgeleyen en önemli faktör tedaviye bağlı gelişen yan etkilerdir • Tedavi öncesi ayrıntılı değerlendirme ve hastaların bilgilendirilmesi, tedavi sonrası yan etkilerin izlemi ve başarılı yönetimi ile tedavi başarısı önemli ölçüde artmaktadır Teşekkür ederim