Full Text
Transkript
Full Text
Ajans 2014; 2(1): 1-13 REVIEW Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis S. Sen, 1M. Terzi 1 Summary Multiple sclerosis (MS), inflammatory central nervous system is a degenerative disease. In the use of disease-modifying therapy in recent years has been the development of quite high. Used for many years to Glatiramer acetate and interferon β therapy were added new drugs. Oral MS treatment options, both in terms of impact, both are seen as advantageous in terms of ease of use compared to conventional drugs. Monoclonal antibodies are present and in terms of side effects, as noticed in the future will continue to be suggesting that the effects. Growth of new treatment options, treatment side effects, although MS strengthen the hands of doctors and patients who are forced to be more careful in terms of follow-up. Keywords: Multiple sclerosis, disease-modifying treatments, treatment algorithm Özet Multipl skleroz (MS) santral sinir sisteminin inflamatuar, dejeneratif hastalığıdır. Hastalığı modifiye edici tedavilerin kullanımında son yıllarda oldukça fazle gelişme olmuştur. Uzun yıllardır kullanılan interferon β ve galatiramer asetat tedavilerine yeni ilaçlar eklenmiştir. Oral MS tedavi seçenekleri hem etki bakımından, hem de kullanım kolaylığı açısından klasik ilaçlara göre avantajlı olarak görülmektedir. Monoklonal antikorlar günümüzde ve gelecekte etkileri ile dikkati çektiği kadar yan etkileri açısından da düşündürmeye devam edecektir. Yeni tedavi seçeneklerinin artışı, MS tedavisi yapan hekimlerin elini güçlendirmekle birlikte yan etkiler ve hasta takibi açısından daha dikkatli olmaya zorlamaktadır. Anahtar Kelimeler: Multipl skleroz, hastalık modifiye edici tedaviler, tedavi algoritması Ondokuz Mayis Universty Medical Faculty, Department of Neurology, Samsun e-mail: sedatsen83@yahoo.com 1 Giriş Multipl skleroz (MS) santral sinir sisteminin kronik, inflamatuar ve dejeneratif hastalığıdır. Sıklıkla kadınlar olmak üzere, genç yetişkinlerde 1 Ajans 2014; 2(1): 1-13 daha fazla görülmektedir. Hastalığın patogenezinde inflamasyon, miyelin kaybı, aksonal hasar ve gliozis vardır [1,2]. Hastalık genellikle relaps ve remisyonlarla seyreden form şeklinde başlar. Hastalık süresi arttıkça hastalar sekonder progresif faza geçebilmektedir [3]. Daha az hastada başlangıçtan itibaren progresif bir hastalık seyri görüebilir [4]. S.Sen et. M. Terzi Bu tedaviler dışında klinik çalışması sonuçlanan l aquinimod (Nerventra) EMA ve FDA tarafından onay beklemekte, ocrelizumab ve daclizumab’ında klinik çalışmaları devam etmektedir. Mitoksatron gibi onaylı immunsupresif tedavinin yanında siklofosfamid, azathiopürin ve methotreksat da immunsupresif ajan olarak kullanılmaktadır. İnterferon Beta-1b (Betaferon) Günümüzde primer progresif multipl skleroz (PPMS) hastalarında etkinliği gösterilmiş bir immün tedavi seçeneği bulunmamaktadır. Relapsing remitting multipl skleroz (RRMS) hastalarında hastalık modifiye edici tedaviler atak sıklığı, FDA tarafından Amerika’da onaylanan ilk ilaçtır. Uygulama şekli günaşırı subkutan enjeksiyon şeklindedir. Faz 3 çalışmasında; toplamda 372 hastadan oluşan çalışma grubuna üçte bir oranında plasebo, 1.6 mIU IFN-β 1b, 8 mIU IFN-β 1b progresyon ve magnetik rezonans görüntüleme (MRG) aktivitesini azaltmak açısından yıllardır kullanılmaktadır. Birkaç yıl öncesine kadar interferon-β (IFN- β), glatiramer asetat ve natalizumab gibi az sayıda tedavi seçeneği varken günümüzde Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Avrupa ilaç Ajansı (EMA) tarafından onaylanmış hastalık modifiye edici tedavi seçeneği artmıştır [5]. verilmiştir. İki yıllık çalışmanın sonucunda 8 mIU IFN-β 1b alan hastalarda plaseboya göre yıllık atak oranı %33.9 azalmıştır. Atak sayısındaki azalma şiddetli atak geçiren hastalarda %50 oranında olmuştur. Plasebo ile karşılaştırıldığında tedavi altında ilk atağa kadar geçen sürenin yaklaşık iki kat uzadığı görülmüştür. Hastalarda MR aktivitesinin %80 oranında plaseboya göre azaldığı tespit edilmiştir [6]. Relapsing Remitting Multipl Skleroz Tedavisi Hastalık modifiye edici tedavi olarak ilk kullanılmaya başlayan molekül IFN- β’dır (Avonex, Betaferon, Rebif). 1993 yılından bu yana birinci basamak tedavide kullanılmaktadır. Birinci basamak tedavide kullanılan diğer bir ajan glatiramer asetatdır (Copaxone). Son yıllarda teriflunamid (Aubagio) ve dimetil fumarat (Tecfidera) oral tedavi seçeneği olarak birinci basamakta FDA ve EMA’ nın onayını almıştır. Natalizumab (Tysabri), fingolimod (Gilenya), alemtuzumab (Lemtrada) ve Mitoksantron birinci basamak tedaviye yanıt vermeyen hastalarda ikinci basamak tedavi olarak kullanılmaktadır. Natalizumab, alemtuzumab ve fingolimod çok aktif MS hastalarında birinci basamak tedavide de kullanılabilirler [5]. 2 Uzun dönem izlem sonuçlarına göre yeterli ve uzun süre tedavi alan hastalarda nüks oranının yaklaşık %40 azaldığı, hastalık progresyonun yavaşlağı görülmüştür [7]. Ancak çalışmaya alınan hasta sayısının az olması ve çalışmaya devam eden hastaların iyi hastalık seyri gösterme eğiliminde olan hastalardan oluşma olasılığı verilerin güvenirliğini azaltmaktadır. İnterferon Beta-1a (Avonex) IFN-β 1a’ nın kullanımda olan iki preparatından biridir. Haftada bir kez intramusküler olarak uygulanır. Etkinliğin araştırıldığı çalışmada 158 hastaya İFN-β 1a 6 mIU haftada bir kez, 143 hastaya plasebo verilmiştir. 6 ay içinde engellilik Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler skalası değerlerinde en az bir puanlık kötüleşme ilaç alan hastalarda%22 iken, plasebo grubunda %35 olarak bulunmuştur. Hastalık progresyonu üzerine %37 oranında bir etkinliği olduğu görülmüştür [8]. Ajans 2014; 2(1): 1-13 azaltmak için non-steroid antiinflamatuar ilaçlar enjeksiyon öncesinde ve sonrasında kullanılabilir. Enjeksiyon yeri ve tekniği ile ilgili hastalar bilgilendirilmelidir. Glatiramer Asetat (Copaxone) Klinik izole sendromlu hastalarda yapılan bir başka çalışmada toplam 383 hasta dahil edilmiştir. 3 yıllık gözlem süresinde hastaların ikinci bir atak ya da kesin MS’e dönüşmeleri değerlendirilmiştir. Plasebo alan hastaların %50’si ikinci atağı geçirirken, bu oran tedavi alan hastalarda %35 olmuştur [9]. İnterferon Beta-1a (Rebif) INF-β 1a’nın subkutan, haftada 3 defa uygulanan, 6 mIU (22μg) ve 12 mIU (44 μg) formudur. Etkinlik çalışması 1998 yılında yayınlanmıştır. Bu çalışmada 560 hasta plasebo, 6 mIU ve 12 mIU dozlarında 2 yıl süre ile tedavi almıştır. Bu çalışmada nüks oranı plaseboya göre sırası ile %27 ve %33 oranında azalmıştır. Ataksız hasta oranı, ilk atağa kadar geçen süre, şiddetli atak sayısı, plaseboya göre her iki grupta da anlamlı derecede farklılık göstermiştir [10]. Etkinlik çalışmasının 4 yılllık sonuçlarına bakıldığında uzun dönemde ilacın etkisinin devam ettiği ve başlangıçtan itibaren plasebo almayan hastalarda bu etkinin daha belirgin olduğu görülmüştür [11]. Sekonder progresif MS (SPMS) hastaları ile yapılan çalışmada 618 hasta değerlendirilmiştir. Ataklarla giden ve daha fazla nüks olan SPMS hastalarının tedaviden daha fazla yarar gördüğü sonucuna varılmıştır [12]. MS’da kullanılan IFN tedavilerinin ortak yan etkisi ateş titreme, baş ağrısı, kas ağrısı ve grip benzeri yan etiklerdir. Enjeksiyon sonrası oluşan bu etkiler genellikle 24 saatten az sürer. Bu yan etkiyi Her gün subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanır. Glatiramer asetat 4 aminoasitten oluşan bir polipeptitdir. Antijen sunumunun inhibe edilmesi, antijen spesifik supresör T hücre indüksiyonu ve CD4-T hücrelerinin Th1’den Th2’ye dönüşümünü sağlamak gibi etkileri vardır[13,14,15]. 1995 yılında yayınlanan etkinlik çalışmasında 251 hasta 2 yıl süre ile plasebo ya da 20 mg glatiramer asetat ile değerlendirilmiştir. 2 yılın sonunda nüks sıklığında plaseboya göre %29 azalma tespit edilmiştir [16]. MR aktivitesini değerlendirmek için 239 en az bir aktif lezyonu olan hasta ile yapılan 9 aylık çalışmada aktif lezyon oluşumu ve lezyon yükü artışını azalttığı tespit edilmiştir [17]. PPMS hastalarında etkinliğin belirlenmesi için yapılan plasebo kontrollü çalışmada ilacın hastalık ilerlemesini durdurma üzerine etkisi olmadığı görülmüştür [18]. Glatiramer asetatın oral kullanımını test etmek için yapılan plasebo kontrollu çalışmada; anlamlı etkinlik saptanmamış ve ilacın oral kullanıma uygun olmadığı vurgulanmıştır [19]. Teriflunamid (Aubagio) Primidin sentez yolunda anahtar enzim olan dihidro-orotat dehidrojenaz enzimini inhibe eder. Leflunomid aktif metabolitidir. 1998 yılından buyana anti -romatizmal olarak kullanılmaktadır [20]. Aktive lenfosit proliferasyonu inhibe ederek immunmodulatör etki gösterir [21]. FDA ve EMA tarafından RRMS’ de birinci basamak tedavi olarak onaylıdır. 3 Ajans 2014; 2(1): 1-13 İlacın etkinliğini gösteren iki adet faz 3 çalışma vardır. Plasebo kontrollü olarak 7 ve 14 mg dozlarında değerlendirme yapılmıştır. Teriflunamid 14 mg günlük tedavinin plaseboya göre ilk çalışmada %31i ikinci çalışmada %36 oranında yıllık atak oranını düşürdüğü saptanmıştır [22, 23]. MR’da hastalık aktivitesinin 14 mg teriflunamid alan hastalarda önemli ölçüde azaldığı görülmüştür. Beyin atrofisini önleme açısından plasebo alan hastalar ile teriflunamid alanlar arasında farklılık saptanmamıştır [22, 23]. Mide bulantısı, ishal ve geri dönüşümlü saç dökülmesi şeklinde yan etkileri olabilir [22]. Teriflunamid sitokrom P-450 enzimlerini aktive eder. Bu nedenle warfarin, antiepileptik ve antibiyotiklerle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Teriflunamid’in hayvan çalışmalarında teratojen etkisi görülmüştür. Tedavi verilen hastalar hamile kalmamaları konusunda uyarılmalıdır. İlaç kesilmesinden sonra arınma süresi yaklaşık 8 aydır. Bu süre kolestiramin kullanımı ile kısaltılabilir [24]. S.Sen et. M. Terzi En sık gözlenen yan etkiler yüzde kızarma, ishal, mide bulantısı ve karın ağrısıdır [27, 28]. Psöriazis tedavisinde 196000 hasta yılı deneyim oluşmuştur. Bu dönemde 5 hastada progresif multifokal lökoensefalopati (PML) gözlenmiştir [29]. MS hastalarında yaklaşık 65000 hasta yılı olan kullanım süresinde bir hastada PML gelişmiştir. Kan lenfosit seviyesi uzun yıllar düşük olan bu hastanın PML - ilaç ilişkisi tam olarak netleşmemiştir [29]. Hastaların lenfosit seviyelerinin takibi önem arz etmektedir. Hayvan çalışmalarında teratojen etki gösteren dimetil fumarat gebelik döneminde kullanılmamalıdır [24]. Natalizumab (Tysabri) Natalizumab lenfosit adezyon molekülü olan alfa4-beta1 integrini hedef alan bir monoklonal antikordur. Lenfositlerin merkezi sinir sistemine geçişini engeller [30]. T hücre aktivasyonunu ve B hücre proliferasyonu bozması etkilerinin de olabileceği öne sürülmektedir [30, 31]. Ayda bir kez, 300 mg dozunda, intravenöz (İV) olarak uygulanmaktadır. Dimetil Fumarat (Tecfidera) Dimetil fumarat immunmodulatör ve nöroprotektif etkileri olan fumarik asit esteridir. Etki mekanizması net değildir [25]. Psöriazis tedavisinde uzun yıllardır kullanılmaktadır [26]. Faz 3 çalışmasında günde 2 defa, oral, 240 mg doz ilacın plaseboya göre yıllık atak oranını %53, hastalık progresyonu %38 azalttığı görülmüştür [27]. Karşılaştırmalı olarak yapılan ikinci faz 3 çalışmada aynı dozda ilacın atak oranı üzerine etkisi %44 oranında anlamlı bulunurken hastalık progresyonu açısından farklılık saptanmamıştır [28]. Her iki çalışmada da MR da hastalık aktivitesi üzerine anlamlı etkiler olduğu görülmüştür [27, 28]. Çalışmalarda beyin atrofisi ile ilgili değerlendirme yapılmamıştır. 4 Faz 3 etkinlik çalışmasında plaseboya göre yılık atak oranı üzerine %68, hastalık progresyonu üzerine %42 oranında etkili olduğu gösterilmiştir [32]. MR aktivitesi üzerine %92 oranında etkinliği olduğu gösterilmiştir [33]. Kasım 2004’de FDA tarafından RRMS tedavisinde onay almıştır. Onay sonrasında natalizumab ile beraber haftada bir IFN alan iki olguda PML gelişmesi üzerine Şubat 2005’de geri çekilmiştir. Yapılan klinik değerlendirmeler sonucunda diğer tedavileri tolere edemeyen ya da yeterli yanıt vermeyen RRMS hastalarında monoterapi olarak Haziran 2006’da tekrar onay almıştır. Avrupa’da yeterli sürede immunmodulatör tedaviye rağmen yüksek hastalık aktivitesi gösteren yada başlangıçtan itibaren yüksek hastalık aktivitesi olan hastalarda mono Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler terapi olarak kullanılmaktadır. Ajans 2014; 2(1): 1-13 Anti-natalizumab antikor varlığı tedavide kısıtlamaya neden olabilen başka bir faktördür [32]. Natalizumab alan hastalarda %9 oranında antikor geliştiği ve antikorların üçte bir oranında geçici olduğu, üçte iki oranında kalıcı olduğu Fingolimod kullanan hastalarda herpes enfeksiyon ve cilt kanserlerinin sıklığı, karaciğer fonksiyon testi yüksekliği ve maküler ödem daha fazla görülebilir [39,40]. Hastalara tedavi öncesi varisella antikor tayini yapılması ve gerekli ise aşı yapılması önerilmektedir. Sifingozin-1 fosfat reseptörü kardiyovasküler sitemde dahil olmak üzere birçok dokuda bulunmaktadır [41]. Fingolimod atriyal miyositler üzerine sifingozin-1 fosfat 1 ve 3 reseptörleri ile etki eder ve ilk doz bradikardisine sebep olur. Nadir olarak 1 ve 2. derece atrioventriküler bloklara sebep olabilir [39,40]. İlk doz ilaç alımı sırasında 6 saatlik yakın klinik takip ve kardiyak monitorizasyon önerilmektedir [42, 43]. Kan lenfosit sayısındaki düşme ve tedaviye yanıtsızlık oluşturduğu bildirilmiştir [35]. Yapılan hayvan çalışmaları sonucunda natalizumabın teratojen etkisi görülmüştür. Gebelikte kullanılmamalıdır. Gebelikten 3 ay önce kesilmesi önerilmektedir [36]. belirli aralıklarla takip edilmeli, 200/ml2nin altına düşen değerlerde tedaviye ara verilmelidir. Maküler ödem tedavinin başlangıç dönemlerinde görülebilen nadir (%0.4) bir yan et kidir [39,40]. Tedavi kesildikten sonra düzelme gösterir. Fingolimod (Gilenya) Hayvan çalışmalarında fingolimodun teratojen etkisi görülmüştür. Bu nedenle hastalara fingolimod kullanımı sırasında hamile kalmamaları ve gebelik öncesi 3 aylık arınma dönemi uygulamaları önerilir [24]. PML gelişme riski; natalizumab tedavi süresi, JC virüs seropozitifliği ve önceki immunsupresif tedaviler ile ilişkilidir. Anti JC virüs titresi yüksek (indeks>1.5) olan hastalarda 24 aylık tedavi sonrasında PML gelişme riski %0.8 iken, düşük (indeks<0.9) olan hastalarda %00.3 olarak saptanmıştır [34]. Fingolimod sifingosin-1 fosfat reseptör modülatörüdür. Lenfositlerin lenf nodundan çıkışını önler [37,38]. EMA tarafından 2011 yılında ikinci basamak tedavi ve aktif MS hastalarında başlangıç tedavi seçeneği olarak onaylanmıştır. İlk oral MS ilacıdır. 0.5 mg kapsül, günde bir defa, oral olarak kullanılmaktadır. Faz 3 çalışmasında 0.5 mg fingolimod’un plaseboya göre yıllık atak oranını %55 azalttığı, hastalık progresyonunu %28 oranında yavaşlattığı gösterilmiştir [39]. Haftada bir intramusküler IFN ile karşılaştırıldığında atak oranını IFN’ye göre anlamlı derecede azalttığı ancak hastalık progresyonu üzerine anlamlı farklılıkları olmadığı görülmüştür [40]. Fingolimod kullanan hastalarda 24 aylık takipte plasebo ve IFN’ye göre beyin hacmi kaybı daha az olmaktadır [40]. Alemtuzumab (Lemtrada) Aletuzumab CD 52’yi hedef alan monoklonal bir antikordur. T ve B lenfositleri üzerinde baskılayıcı etkisi bir yıl kadar devam eder [44]. Tedavi şekli; 5 gün boyunca 12 mg/gün, bir yıl sonra 3 gün boyunca 12mg/gün şeklindedir. 2013 yılında EMA tarafından RRMS tedavisi için onay almıştır. FDA tarafından henüz onayı yoktur. Alemtuzumab’ın INF-β 1a subkutan haftada 3 defa ile karşılaştırmalı iki faz 3 çalışması mevcuttur. Bu çalışmaların sonucunda yıllık atak oranı üzerinde %55 ve %48 oranında etkisi olduğu görülmüştür. Hastalık progresyonu üzerine 5 Ajans 2014; 2(1): 1-13 etkisi bir çalışmada %42 olarak anlamlı derecede görülürken diğer çalışmada anlamlı bir etki saptanmamıştır [45, 46]. Yeni ve aktif T2 lezyon oluşumu üzerine her iki çalışmada da etkili olduğu görülmüştür. Beyin hacim kaybı alemtuzumab ile tedavi edilen hastalarda plasebo ve IFN’ye göre anlamlı derecede az olarak bulunmuştur [45, 46]. İnfüzyon esnasında ateş, halsizlik, baş ağrısı, deri döküntüsü gibi yan etkiler gözle nebilir [45]. Faz 3 çalışmalar esnasında bazı hastalarda otoimmun troidit, idiyopatik trombositopeni, [45, 46] ve goodpasture sedromu [47] gibi otoimmun hastalıkların sık olarak geliştiği görülmüştür. Bu etkinin Th1 ve Th2 hücrelerinin bağışıklık sistemindeki dengesinin bozulmasına bağl ı ortaya çıktığı düşünülmektedir. Üst solunum yolu, idrar yolu, herpes labialis ve lokalize mantar enfeksiyonları gibi bazı enfeksiyonların alemtuzumab alan hastalarda daha sık olduğu görülmüştür [45, 46]. Alemtuzumab tedavisi çok agresif seyirli MS hastalarında bir seçenek olarak kullanılabilir [48]. Laquinimod (Nerventra) Laquinimod kinolon-3-karboksamid türevi, immunmodulatör etkili küçük bir moleküldür [49]. Günde bir kez 0.6 mg oral olarak kullanılır. Etki mekanizması net olmamakla birlikte merkezi sinir sistemi üzerinde hem antiinflamatuar, hemde nöroprotektif [49,50] etkisi vardır. Ocak 2014 de hayvan çalışmalarında görülen potansiyel riskler nedeni ile olumsuz bir değerlendirme almıştır. FDA tarafından değerlendirmesi sürmektedir. Yıllık atak oranı üzerine etkisi %23 düzeyindedir. Hastalık progresyonu üzerine etkisi %36-49 olarak bulunmuştur. Beyin MR’da yeni ve aktif 6 S.Sen et. M. Terzi lezyon gelişimini %60-70 oranında azaltırken, beyin hacim kaybını %43 oranında azaltmaktadır [51]. Faz 2 ve faz 3 çalışmalarda hiçbir advers olay rapor edilmemiştir [51,52,53]. Mitoksantron MS hastalarında TNF α, IL-2, IL-10 ve IFN-γ düzeyini azaltarak immunsüpresif etki oluşturan bir ajandır [54]. 1980 yılından bu yana MS tedavisinde kullanılmaktadır. FDA tarafından SPMS hastalarının tedavisinde onaylanmıştır. Hızlı ilerleyen RRMS, SPMS ve relapsing progresif MS hastalarında kullanımı önerilmektedir. Mitoksantrone toplan dozu 120 mg/m2 aşmayacak şekilde; 12 mg/m2 dozunda 6 ay süre ile ayda bir indüksiyon şeklinde, 2 yıl süre ile 3 aylık aralıklarla veya ilk 6 ay 6 haftada bir sonrasında 2 aylık aralarla toplam 4 kez şeklinde uygulanır [55]. Progresif MS hastalarında, plasebo kontrollü olarak yapılan etkinlik çalışmasında 124 hastaya 12 mg/m2 dozunda, 3 ayda bir uygulanmıştır. Yıllık atak oranı üzerine %66, hastalık progresyonu üzerine %64 oranında etkisi olduğu görülmüştür [56]. Mitoksantrone tedavisi altındaki hastalarda bir takım ciddi yan etkiler gözlenebilir. Özellikle kardiyak toksisite ve akut lösemi gelişimi açısından dikkatli olunmalıdır [55]. Hastaların kardiyak fonksiyonları ve kan sayımı değerlerin belli aralıklarla yapılmalıdır. İlacın potansiyel yan etkileri göz önünde bulundurularak tedaviye yanıtsız RRMS hastalarında, relapsing progresif MS ve agresif gidişatlı SPMS hastalarında tek başına veya ek tedavi olarak kullanılması önerilmektedir [57]. Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler Diğer İmmunsüpresif Ajanlar Azathioprine; tedavisinin RRMS ve SPMS hastalarında yıllık atak oranını azalttığı bilinmekle beraber progresyon üzerine net bir etkisi gösterilememiştir [58]. 150-200 mg/gün oral olarak kullanılmaktadır. Hepatotoksisite ve kümülatif dozun üzerine çıkıldığında malignite gelişmesi kullanımını en fazla kısıtlayan yan etkilerdendir [59]. Ajans 2014; 2(1): 1-13 plasebo ile 150 ve 300 mg daclizumab, aylık subkutan enjeksiyon karşılaştırılmıştır. Bir yılsonunda plaseboya göre yıllık atak oranını %54 ve %50 oranında azalttığı tespit edilmiştir [66]. İlacın etkinlik ve güvenilirlik durumu halen devam eden faz 3 çalışma ile değerlendirilmektedir. MS tedavisinde faz 3 çalışma sonuçları tablo 1. de gösterilmiştir. Tedavi Algoritması Methotreksate; dihidrofolat redüktaz inhibitörü olan bir immunsüpresiftir. SPMS ve tedaviye yanıtsız RRMS hastalarında hastalık seyri üzerine olumlu etkileri olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur [60,61]. Haftalık, oral 7.5-15 mg dozlarında kullanılır. Uzun süreli kull anımda pulmoner fibrozis ve hepatik yan etkiler görülebilir. Siklofosfamid; nitrojen mustard türevi, alkilleştirici bir immunsüpresiftir. Tedaviye yanıtsız RRMS ve SPMS hastalarında etkinliği olduğunu gösteren yayınlar olsa da [62,63], plasebo kontrollü çalışmalarda etkin olmadığı yönünde sonuçlar mevcuttur [64]. Ocralizumab Ocralizumab CD 20 pozitif B hücrelerini tüketen anti CD 20 monoklonal antikorudur. Faz 2 çalışmada plasebo, düşük doz (600 mg), yüksek doz (2000 mg) ve IFN tedavisi alan 220 hasta karşılaştırılmıştır. 1 ve 15. günlerde iki doz İV olarak verilen ocralizumab daha sonra 24 haftada bir tekrar edilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında yıllık atak oranında düşük doz ocralizumab da %73, yüksek dozda %80 azalma saptanmıştır. İlacın faz 3 çalışması halen devam etmektedir [65]. Daclizumab Daclizumab IL-2 alfa alt birimini (CD 25) bloke eden monoklonal antikordur. Faz 2 çalışmada RRMS tedavisi için hastalık modifiye edici ilaçlar son yıllarda sayı olarak artış göstermiştir. Uzun yılardır kullanılan IFN ve glatiramer asetat tedavisine 2006 yılında natalizumab eklenmiştir. PML vakalarının ortaya çıkması ile natalizumabın tedavideki yeri aktif MS hastaları ve ikinci basamak olarak değişmiştir [68]. Fingolimod 2011 yılında ilk oral tedavi seçeneği olarak yerini almıştır. Bunu 2013 yılında dimetil fumarat ve teriflunamid izle miştir. Alemtuzumab 2013 yılında EMA tarafından onaylansa da ilk basamakta ki yeri henüz tartışmalıdır. MS tedavisinde kullanılan ilaçlar ve konumları şekil 1.’de gösterilmiştir [5]. Hastaların tedavilerini planlarken bazı parametreler göz önüne alınmalı ve buna göre değerlendirme yapılmalıdır. Multifaktöriyal karar modeli bu parametreleri nüks, hastalık progresyonu, MR görüntüleme bulgusu ve nöropsikolojik bulgular olarak belirlemiştir [69]. Buna göre 4 parametrede de hastalık stabil seyirli ise tedavi değişikliği yapılmadan devam edilmeli. Hastada yalnızca nüks var diğer parametreler stabil ise minör tedavi değişimi yada sık takip önerilmektedir. Hastanın nüks ve MR aktivitesi var ya da diğer bulgular olmadan sadece progresyon mevcutsa tedavi değişikliği önerilmektedir. (Şekil 2) 7 Ajans 2014; 2(1): 1-13 S.Sen et. M. Terzi Tablo 1. MS tedavisinde faz 3 etkinlik çalışmaları Aktif İlaç Ticari İsim Çalışma Adı Tedavi Dozu Yıllık Atak Oranı (%) Hasta Sayısı P Hastalık Progresyonu (%) P MSSG [6] 8 mIU 1.6 MIU plasebo 124 125 123 33,9 7.8 =0.0001 28.6 =0.01 0 =0.161 IFN-β 1a, Avonex İntramuskuler, haftada 1 MSCRG [8] 30 μg plasebo 158 143 18.3 =0.04 37.2 =0.02 IFN-β 1a, subkutan, haftada 3 Rebif PRISMS [10] 44 μg 22 μg plasebo 184 189 187 32.4 28.9 <0.005 <0.005 30 22 =0.03 =0.07 Glatiramer asetat, subkutan, her gün Copaxone CMSSG [16] 20 mg plasebo 125 126 29.2 =0.007 12 >0.05 Teriflunamid, oral, günlük Aubagio TEMSO [22] 14 mg 7 mg plasebo 358 365 363 31.5 31.2 <0.001 <0.001 29.8 23.7 =0.03 =0.08 Teriflunamid, oral, günlük Aubagio TOWER [23] 14 mg 7 mg plasebo 370 407 388 36.3 22.3 <0.001 =0.18 32.5 4.5 =0.044 =0.0762 Dimetil fumarat, oral, günde 2 Tecfidera DEFİNE [27] 240 mg plasebo 410 408 52.7 <0.001 38 =0.005 Dimetil fumarat, oral, günde 2 Tecfidera CONFIRM [28] 240 mg plasebo 359 363 44 <0.001 21 =0.25 Natalizumab, İV, 4 haftada Tysabri AFFIRM [32] 300 mg plasebo 627 315 68.5 <0.001 42 <0.001 Fingolimod, oral, günde 1 Gilenya FREDOMS [39] 1.25 mg 0.5 mg plasebo 429 425 418 60.0 55.0 <0.001 <0.001 32 28 =0.02 =0.02 Fingolimod, oral, günde 1 Gilenya 1.25 mg FREDOMS 2 [67] 0.5 mg plasebo 370 358 355 50.0 47.5 <0.001 <0.001 25.2 12.4 >0.05 >0.05 Laquinimod, oral, günde 1 Nerventra ALLERGO [51] 0.6 mg plasebo 550 556 23.0 =0.002 49 =0.01 IFN-β 1b, subkutan, gün aşırı Betaferon Şekil 1. MS tedavileri Birinci basamak tedavi İkinci basamak tedavi Dimetil Fumarat Teriflunamid Natalizumab Yan etki INF - Glatiramer asetat Alemtuzumab Natalizumab JCV Ab + Fingolimod Alemtuzumab 8 Yan etki Rituksimab Fingolimod Agresif MS Hastası JCV Ab - Deneysel tedaviler JCV Ab JCV Ab + Üçüncü basamak tedavi Mitoksantron Yan etki Yetersiz etki Yetersiz etki Yoğun immünsüpresyon Kök hücre nakli Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler Hastaların tedavi değişimi yapılırken bazı faktörlerde göz önünde tutulmalıdır [68]. · İlk yıl içinde nüks (tedaviye başlandıktan sonra ilk üç ay dahil edilmemeli) · Ataklarda kortikosteroide yetersiz yanıt olması · MR’da yeni ve/veya aktif iki ya da daha fazla lezyon oluşması · Tedaviyi tolere edememek · Progresyon mevcut fakat kalıcı değil MS tedavisinde hastalık modifiye edici tedaviler alanında var olan mevcut tedavilerle ilgili çalışmalar arttıkça bu ilaçların hastalık seyrine göre kullanımı daha da netleşecektir. Özellikle relapsing remitting klinik forma sahip MS hastalarında kullanılan bu tedavilerin primer progresif ve sekonder progresif klinik formlarda kullanımı ile ilgili çalışmalara halen ihtiyaç vardı. Gelecekte oral immunmodülatör tedaviler ve monoklonal tedavilerle ilgili gelişmeler hastalık seyrinde immunmodülatör tedavi kullanım algoritmasının şekillenmesine yardımcı olacaktır. Şekil 2. Multifaktöriyal karar modeli Nüks Progresyon Nöropsikoloji MRI Değişiklik yok/ etkili tedavi: İlaç değişimi yok Küçük değişiklik/ tedavi +/- etkili: Yakın takip Önemli değişiklik/tedavi etkili değil: İlaç değişimi yap Önemli değişiklik/tedvi etkili değil: İlaç değişimi yap Ajans 2014; 2(1): 1-13 Kaynaklar 1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008;372:1502‑17. 2. Ogura H, Arima Y, Kamimura D, Murakami M. The gateway theory: How regional neural activation creates a gateway for immune cells via an inflammation amplifier. Biomed J 2013;36:269‑73. 3. Stys PK, Zamponi GW, van Minnen J, Geurts JJ. Will the real multiple sclerosis please stand up? Nat Rev Neurosci 2012;13:507‑14. 4. Evangelou N. The only way to manage neurodegeneration in MS is to prevent it with effective anti‑inflammatory therapy: Yes. Mult. Scler 2012;18:1680‑1. 5. Sorensen PS. New management algorithms in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2014 Jun;27(3):246-59. 6. Duquette P, Girard M, Despault L, et al. Interferon beta-1b is effective in relapsing–remitting multiple-sclerosis – clinical-results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Neurology 1993; 43: 655–661. 7. Ebers GC, Reder AT, Traboulsee A, et al. Investigators of the 16-Year Long-Term Follow-Up Study. Long-term follow-up of the original interferon-beta1b trial in multiple sclerosis: design and lessons from a 16-year observational study. Clin Ther. 2009 Aug;31(8):1724-36. 8. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Resea rch Group (MSCRG). Ann Neurol 1996; 39:285–294. 9. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Stusy Group. N Engl J Med 2000; 343:898-904. 9 Ajans 2014; 2(1): 1-13 S.Sen et. M. Terzi 10. PRISMS (Prevention of Relapses, Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised doubleblind placebo-controlled study of interferon beta- 1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352:1498–1504. 11. PRISMS Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. PRISMS- 4: Long-term efficacy of interferon-beta-1a in relapsing MS. Neurology. 2001 Jun 26; 56(12):1628-36. 12. SPECTRIMS Study Group. Randomized controlled trial of interferon beta-1a in secondary progressive MS: clinical results. Neurology 2001; 56:1496-504. 18. Wolinsky JS, Narayana PA, O'Connor P, et al. PROMiSe Trial Study Group. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007; 19:369-76. 19. Filippi M, Wolinsky JS, Comi G, CORAL Study Group. Effects of oral glatiramer acetate on clinical and MRI-monitored disease activity in patients with relapsing multiple sclerosis: a multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled study. Lancet Neurol 2006; 5:213- 20. 20. Cherwinski HM, Byars N, Ballaron SJ, Nakano GM, Young JM, Ransom JT. Leflunomide interferes with pyrimidine nucleotide bio- 13. Tremlett H, Oger J. Hepatic injury, liver monitoring and the beta-interferons for multiple sclerosis. J Neurol. 2004; 251:1297-303. 14. Teitelbaum D, Aharoni R, Sela M, Arnon R. Cross-reactions and specifities of monoclonal antibodies against myelin basic protein and against the synthetic copolymer-1. Proc Natl Acad Sci USA 1991, 88:9528-32. 15. Neuhaus O, Farina C, Wekerle H, Hohlfeld R. Mechanisms of action of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Neurology 2001; 56:702-8. 16. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing–remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, doubleblind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45: 1268–1276. 17. Comi G, Filippi M, Wollinsky JS. European Canadian multicenter doubleblind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer acetate Study Group. Ann Neurol 2001; 49:290-7. synthesis. Inflamm Res. 1995; 44(8):317–22. 21. Papadopoulou A, Kappos L, Sprenger T. Teriflunomide for oral therapy in multiple sclerosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2012; 5(6):617–28. 22. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011; 365(14):1293–303. 23. Confavreux C, O'Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double -blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):247-56 24. Lu E, Wang BW, Guimond C, et al. Safety of disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: current challenges and future considerations for effective pharmacovigilance. Expert Rev Neurother. 2013;13(3):251–60. 25. Fox RJ, Kita M, Cohan SL, et al. BG-12 (dimethyl fumarate): a review of mechanism of action, efficacy, and safety. Curr Med Res Opin. 2014 Feb;30(2):251-62 26. Meissner M, Valesky EM, Kippenberger S, Kaufmann R. Dimethyl fumarate – only an anti- psoriatic medication? J Dtsch Dermatol Ges. 2012; 10(11):793–801 10 Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler Ajans 2014; 2(1): 1-13 27. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12):1098–107. 28. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12):1087–97. 29. Sheremata W, Brown AD, Rammohan KW. Dimethyl fumarate for treating relapsing multiple sclerosis. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jan; 14(1):161-70. 30. Niino M, Bodner C, Simard ML, et al. Natalizumab effects on immune cell responses in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2006; 59(5):748–54. 37. Brinkmann, V, Davis MD, Heise CE, et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1–phosphate receptors. J Biol Chem. 2002; 277(24):21453–7. 38. Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, et al. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature. 2004; 427(6972):355–60. 39. Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5):387–401. 40. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 31. Stuve O, Marra CM, Jerome KR, et al. Immune surveillance in multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Ann Neurol 2006; 59:743-7. 32. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med.2006; 354(9):899–910. 33. Miller DH, Soon D, Fernando KT, et al. MRI outcomes in a placebo‑controlled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology 2007;68:1390‑401. 34. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2014 Dec; 76(6):802-12. 35. Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C, et al. The incidence and significance of antinatalizumab nantibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology. 2007; 69(14):1391– 403. 36. Houtchens MK, Kolb CM, Multiple sclerosis and pregnancy: therapeutic considerations. J Neurol. 2013; 260(5):1202–14. 62(5):402–15. 41. Means CK, Brown JH. Sphingosine-1– phosphate receptor signalling in the heart. Cardiovasc Res. 2009; 82(2):193–200. 42. EMA.2012. Available from: http://www. emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2012/04/ WC500125689. pdf EEMAqaaotroGdrnEEHCA. [Last accessed on 2013 Nov 10]. 43. Available from: http://www.fda.gov/ Drugs/DrugSafety/ucm303192. htm FFdscrrfcmauomsdGfF. [Last accessed on 2013 Nov 10]. 44. Freedman MS, Kaplan JM, Markovic-Plese S. Insights into the Mechanisms of the Therapeutic Efficacy of Alemtuzumab in Multiple Sclerosis. J Clin Cell Immunol. 2013; 4(4). 45. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as firstline treatment for patients with relapsing–remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1819–1828. 46. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1829–1839. 11 Ajans 2014; 2(1): 1-13 S.Sen et. M. Terzi 47. Cossburn M, Pace AA, Jones J, et al. Autoimmune disease after alemtuzumab treatment for multiple sclerosis in a multicenter cohort. Neurology. 2011; 77(6):573–9. 48. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta1a as firstline treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012; 380:1819–1828. 49. Sorensen PS, Deisenhammer F, Duda P, et al. Guidelines on use of antiinterferon-beta antibody measurements in multiple sclerosis – report of an EFNS task force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005; 12:817–827. 50. Tur C. Oral laquinimod for multiple scle- 57. Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK, Frohman EM, Paty DW. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. The use of mitoxantrone (Novantrone) for the treatment of multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology. 2003; 61:1332-8. 58. Fernández O, Fernández V, De Ramón E. Azathioprine and methotrexate in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004; 223:29-34. 59. Casetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (4):CD003982. 60. Goodkin DE, Rudick RA, VanderBrug rosis: beyond the anti -inflammatory effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013. 51. Comi G, Jeffery D, Kappos L, et al. Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 366:1000–1009. 52. Vollmer TL, Sorensen PS, Selmaj K, et al. A randomized placebo-controlled phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. J Neurol. 2014; 261(4):773–83. 53. Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, et al. Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet. 2008;371(9630):2085–92. 54. Khoury SJ, Bharanidharan P, Bourcier K, et al. Immunologic effects of mitoxantrone therapy in patients with multiple sclerosis. Neurology 2002; 59(Suppl . 3):A245-6. 55. Uludüz D, Saip S, Siva A. Long-term Treatment in Multiple Sclerosis. Archives of Neuropsychiatry 2008; 45 Supplement: 26-36 56. Hartung HP, Gonsette R, Konig N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360:2018– 2025. Medendorp S, Daughtry MM, Van Dyke C. Low -dose oral methotrexate in chronic progressive multiple sclerosis: analyses of serial MRIs. Neurology 1996; 47:1153-7. 61. Calabresi PA, Wilterdink JL, Rogg JM, Mills P, Webb A, Whartenby KA. An open -label trial of combination therapy with interferon beta-1a and oral methotrexate in MS. Neurology. 2002; 58:314-7. 62. Zephir H, de Seze J, Duhamel A, et al. Treatment of progressive forms of multiple sclerosis by cyclophosphamide: a cohort study of 490 patients. J Neurol Sci 2004; 218:73-7. 63. Perini P, Gallo P. Cyclophosphamide is effective in stabilizing rapidly deteriorating secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol. 2003; 250:834-8. 64. Weiner HL. Immunosuppressive treatment in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004; 223:1-11. 65. Kappos L, Li D, Calabresi PA, et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2011; 378(9805):1779–87. 66. Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, 12 Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler Ajans 2014; 2(1): 1-13 double-blind, placebocontrolled trial. Lancet. 2013; 381(9884):2167–75. 67. Peter C, Ernst-Wilhelm R, Douglas G, et al. Efficacy and safety of fingolimod in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis (RRMS): results from an additional 24-month double- blind, placebo-controlled study (FREEDOMS II study). Neurology 2012; 79:E90–E91. 68. Limmroth V. Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Current and Future Algorithms. Eur Neurol 2014; 72(suppl 1):35–38. 69. Stangel M, Penner IK, Kallmann BA, Lukas C, Kieseier BC, Gold R: Multiple Sclerosis Decision Model (MSDM): Akt Neurol 2013; 40: 486–493. 13