Hipogliseminin Kardiyovasküler ve Beyin
Transkript
Hipogliseminin Kardiyovasküler ve Beyin
HİPOGLİSEMİNİN KARDİYOVASKÜLER ve BEYİN FONKSİYONLARINA ETKİLERİ Dr. Mesut Özkaya Gaziantep Üniversitesi Endokrinoloji Bilim Dalı 49. Diyabet Kongresi 19 Nisan 2013-Antalya Sunum Planı… • • • • • • Hipoglisemiye genel bakış Normal kardiyovasküler fonksiyonlar Hipoglisemide KVS fonksiyonlar Normal beyin fonksiyonları Hipoglisemide beyin fonksiyonları Özet Hipoglisemi… • Serum glukoz seviyesinin ˂ 70 mg/dl olması • Biyokimyasal bir tanı ? Hipoglisemi… • Serum glukoz seviyesinin ˂ 70 mg/dl olması • Biyokimyasal bir tanı ? Biyokimyasal + Klinik -Her yaş grubunda görülebilen, bazen ciddi teşhis karmaşasına neden olan uzun süreli, zahmetli ve pahalı incelemeleri gerektiren Kronik bir tablo -Bazen de yaşamı tehdit eden; Acil bir tablo olarak karşımıza çıkan önemli bir metabolik problem • Minör Hipoglisemik atak: – Hastanın kendi kendine hipoglisemi atağını tedavi edebildiği durum • Ciddi Hipoglisemik atak – Hastanın hipoglisemi atağının tedavisi için başkalarının desteğine ihtiyacı olduğu durum • Minör Hipoglisemik atak: – Hastanın kendi kendine hipoglisemi atağını tedavi edebildiği durum • Ciddi Hipoglisemik atak – Hastanın hipoglisemi atağının tedavisi için Sıklık: başkalarının desteğine ihtiyacı olduğu durum İnsülinle tedavi edilenlerde ciddi hipoglisemi prevalansı %20-42 0.8 - 3 atak/hasta yılı Tip 1 diyabetik olguların %6-10’unun ölüm sebebi Kardiyovasküler sistem… Normal fizyoloji…Erken cevap (KŞ < 80 mg/dl) Hipotalamus, beyin sapı Otonom sinir sistemi ß hücresi İNSÜLİN Normal fizyoloji…Erken cevap (KŞ < 80 mg/dl) Hipotalamus, beyin sapı Otonom sinir sistemi ß hücresi İNSÜLİN α hücresi GLUKAGON Adrenalin, Noradrenalin Normal fizyoloji…Geç cevap (KŞ < 80 mg/dl) Hipotalamus, beyin sapı GH artışı Sempatik sinir sistemi KORTİZOL Normal fizyoloji… (KŞ < 80 mg/dl) Hipotalamus, beyin sapı GH artışı Otonom sinir sistemi ß hücresi İNSÜLİN α hücresi GLUKAGON KORTİZOL Adrenalin, Noradrln Normal fizyoloji… (KŞ < 80 mg/dl) Hipotalamus, beyin sapı GH artışı Otonom sinir sistemi ß hücresi İNSÜLİN α hücresi GLUKAGON KORTİZOL Adrenalin, Noradrln Glukoneogenez, glikojenoliz ARTMIŞ GLUKOZ ÇIKIŞI AZALMIŞ GLUKOZ TÜKETİMİ ,,,,,,,,,,,,,,,,,,, Hipoglisemi-Kardiyovasküler etkiler.. Hipoglisemi-Kardiyovasküler etkiler.. • İşin etyopatolojisi (sırrı): fizyolojik cevabın seviyesi kan glukoz seviyesi Glukoz Düzeyi 75 mg/dl 70 mg/dl 65 mg/dl İnsülin Glukagon Epinefrin Kortizol, GH 60 mg/dl Otonomik Semptomlar 55 mg/dl 50 mg/dl 45 mg/dl 40 mg/dl 35 mg/dl 30 mg/dl Sempatik Sistem NA A Adrenal medulla Kan Böbrek Kalp Ven Arteriyol "Excess Catecholamine Syndrome" Ann N Y Acad Sci. 1999; 881: 430 - 44 Adrenerjik reseptörler Agonist etki a-1 Vazokonstriksiyon a-2 santral etki a-2 periferik etki Vazodilatasyon Venokonstriksiyon b-1 Kardiak atım hacminde artış b-2 Vazodilatasyon, bronkodilatasyon Parasempatik Kardiak atım hacminde ve kalp hızında azalma Çarpıntı, HT Terleme Kardiyovasküler etkiler Kalp hızının artması Sempatik Aktivasyon Am J Hypertens 2010; 23: 1052 Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010 Ritim anormallikleri… • • • • QT intervalinde uzama PR interval kısalması ST depresyonu Kalp hızı değişkenlikleri ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes NEJM 358: 2545-2559, 2008. ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease Hedef HbA1c %6.5 NEJM 358: 2560-2572, 2008. VADT Veterans Affairs Diabetes Trial NEJM 360: 129-139, 2009 Kardiyovasküler ölüm belirteçleri-VADT Hazard Ratio Öncül KV OLAY Yaş HbA1C HDL seviyesi Kreatinin seviyesi 3.068*** 2.112*** 1.182*** 0.193*** 1.788*** Ağır hipoglisemi 3.726*** ADA sessions 2009 İntensif/Standart ACCORD ADVANCE VADT % 10 Azalma (NS) % 6 Azalma (NS) %13 Azalma (NS) %22 Artış (HR 1.22) %7 Azalma (NS) %13 Azalma (NS) % 35 Artış (HR 1.35) %12 Azalma (NS) %26 Azalma (NS) Non-Fatal MI % 24 Azalma (HR 0.76) % 2 Azalma (NS) %3.2 Azalma (NS) Non-Fatal Strok % 6 Azalma (NS) % 2 Azalma (NS) %35 Azalma (NS) Total KV Olay Total Mortalite KV Ölüm Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010 Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010 Vasküler Mekanizmalar Hipoglisemi değeri Hemodinamik değişiklikler Sempatik aktivite Arter duvar hücresi değişiklikleri Yapısal ve fonksiyonel adaptif değişimler Disfonksiyonel endotel Proliferatif düz kas hücresi Periferal vasküler rezistans artışı Endotel Hasar NİTRİK OKSİD Potent vazodilatatör Trombosit adhezyon inhibitörü Düz kas hücre migrasyonunu ve çoğalmasını baskılar ENDOTELİN Potent vazoaktif peptid Parakrin etki vasküler düz kaslara etki Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010 Hipoglisemi kısır döngüsü… 70↓ Sürekli hipoglisemi Glukagon, epin., NE↑ Kv risk artışı kardiyovasküler mortalite Endotel disfonksiyon VEGF artışı IL-6 artışı CRP artışı Nötrofil aktivasyonu Trombosit aktivasyonu Faktör VII artışı HİPOGLİSEMİ Endotel disfonksiyonu Vazodilatasyon azalması Sempatoadrenal yanıt: -ritim bozukluğu -kontraktilite artışı -oksijen tüketimi artışı -kalp iş yükü artışı Metabolism 2009; 58: 443-448 Am J Physiol Endocrinol 2007; 293: 1274-1279 Hipoglisemi ve beyin… • Beyinin ana yakıt maddesi GLUKOZ • Glukozu kullanmasına rağmen sentezleyemez ve depolayamaz • Glukoz, GLUT 1 aracılığı ile Kan - Beyin - Bariyer’inden kolaylaştırılmış difüzyonla geçer Glukoz Düzeyi 75 mg/dl 70 mg/dl 65 mg/dl İnsülin Glukagon Epinefrin Kortizol, GH 60 mg/dl Otonomik Semptomlar 55 mg/dl 50 mg/dl 45 mg/dl Nöroglikopenik Semptomlar 40 mg/dl 35 mg/dl Konvülsiyonlar, koma 30 mg/dl Kalıcı beyin hasarı Belirtiler / Bulgular • Nörolojik değişiklikler – Karakter değişikliği – Kognitive disfonksiyon – Havale geçirme – Uykuya eğilim – Fokal nörolojik defisit – Koma – Nadiren uzamış hipoglisemide kalıcı beyin hasarı Beyin glukoz duyarlılığı JCEM 2008; 93(4):1450-1457 Beyin glukoz duyarlılığı JCEM 2008; 93(4):1450-1457 Beyin glukoz duyarlılığı hipotalamus Beyin sapı Periferik Glukoz Duyarlı Nöronlar VMN: Ventro-medial Nuc., ARC: Arkuat nuc. DVN: N. vagus dorsal motor nuc. Endocrinol Metab Clin N Am 2013;42:15-38 Beyin hipoglisemi: patogenez • Nöron mitokondrilerinde permeabilite ve Ca artıyor • Kısa süreli EEG anormalliği • EEG düzeldikten 1 saat sonra mitokondri hasarı Agard CD,Acta Neuropathol 1980 Ferrand Drake M.Neurosci 1999 Beyin hipoglisemi patogenez • Nöron hipoglisemik olunca: asidozsuz ve hipoksisiz hafif bir hasar meydana gelir • dentat girus hasarı iskemiden farklı olarak sık görülür Mohseni S, Acta Neuropathol, 2001 Patogenez Glutamat ekzositotoksisitesi ADP riboz (DNA tamir aktivitesi) Suh SW; Neuroscience 2003 Suh SW; Glia 2007 Klinik olarak göstergeler.. Klinik olarak göstergeler.. • Kognitif fonksiyon bozukluğu: (bilişsel=düşünceleri işleme yeteneği) – verbal beceriler – kısa dönem hafıza – reaksiyon zamanı – Öğrenme – Problem çözme nöropsikiyatrik metodlarla yapılan çalışmalar hafif hipoglisemi dahi bozar Brands AM, Diabetes Care, 2005 Matyka K, Arch dis child 1999 McCrimmon RJ, Diabetes Metab 1994 Klinik olarak göstergeler.. • Önemli bir özellik: kompleks kognitif fonksiyon bozukluğunun daha erken etkilenmesi Frier BM, Diabetologia, 54, 2011 kognitif fonksiyonlarda azalma riski 1.5 kat ve demans riski 1.5-2.5 kat fazla Cukierman-Yafee T, Cur Opin Invest Drugs, 2009 Strachan M, Nature Rev. Endocrinol, 2011 Hipoglisemi ve demans • Ağır hipoglisemi epizotları olan yaşlı diyabetik hastalarda • 65 yaş üzeri • 17 yıllık izlem, 16667 hasta • 1822 hastada (11%) demans) hipoglisemi ve demans riski arasında anlamlı • 1 hipoglisemik atak : HR, 1.42 • 2 ve üzeri için : HR, 2.36 Whitmer RA ve ark. JAMA 2009 Klinik olarak göstergeler.. • Duygu durum bozukluğu: – yorgunluk hissi – korku – agresif davranış – depresif duygu durumu • Düşük frekans EEG aktivitesi artışı Pramming S,, Br Med J 1986 Tamburrono G, JCEM 1988 Klinik olarak göstergeler.. • Görme ve işitsel reaksiyon zamanı uzamaktadır • Normal kişilerde plazma glukozu 3.3 mmol/l (60 mg/dl) altına inince Blackman jd, Diabetes 1990 Klinik olarak göstergeler… • Özellikle diyabetik bireylerde ağır hipoglisemi hikayesi olması EEG değişikliği ve psikomotor performans azalmasına neden olduğu gösterilmiştir= diyabetik santral nöropati veya diabetik ensefalopati Sachon C J Intern Med, 1992 Kramer L, Diabetes 1998 Ryan CM, Diabetologia, 1993). HİPOGLİSEMİ KOGNİTİF DİSFONKSİYON HAAF KOMA AKUT KOMPLİKASYONLAR Beyin dokusu KRONİK ENSEFALOPATİLER İNME* (hipoglisemi var olan iskemiyi potansiyelize eder) DEMANS HİPERGLİSEMİ Dave KR, Stroke, 2011 Scheen A.J. Diabetes & Metabolism, 2010 * ** ** 25 kat ağır hipoglisemi riski artar . White NH, NEJM 1983 Cryer PE, NEJM 2004 α hücresi İnsülin Çinko GABA PORTAL İnsülin / Glukagon GLUKONEOJENEZ GLİKOJENOLİZ X β hücresi Tekrarlayan hipoglisemiler Cryer P. Handbook of physiology. 2001 VMN’deki insülin reseptörleri knockout edilirse hipoglisemiye karşı gelişen yanıtlar bozulur, E ve NE yanıtları azalır. Diggs-Andrews KA, Diabetes 2010 Tekrarlayan hipoglisemiler… GLUT-1 GLUT-3 Normoglisemi GLUT-1 GLUT-3 Hipoglisemi Simpson IA,J neuro Chem 1999 Alternatif yakıtlar, glukoz metab. değişimleri Hipoglisemi Hücresel adaptasyon Enerji Azalması Metabolik Stres Tekrarlayan hipoglisemi Daha az enerji azalması ve metabolik stres Ön koşul Hücre ölümü Sempatik aktivasyon Hipoglisemiyi fark etme Adrenomed. yanıt O T O N O M N Ö R O P A T İ Daha az sempatik aktivasyon Hipoglisemi fark edememe Hücre ölümünde azalma Azalmış adrenom. yanıt Endocrinol Metab Clin N Am 2013;42:15-38 Alternatif yakıtlar, glukoz metab. değişimleri Hipoglisemi Hücresel adaptasyon Enerji Azalması Metabolik Stres Tekrarlayan hipoglisemi Daha az enerji azalması ve metabolik stres Ön koşul Hücre ölümü Sempatik aktivasyon Hipoglisemiyi fark etme Adrenomed. yanıt O T O N O M N Ö R O P A T İ Daha az sempatik aktivasyon Hipoglisemi fark edememe Hücre ölümünde azalma Azalmış adrenom. yanıt Endocrinol Metab Clin N Am 2013;42:15-38 HİPOGLİSEMİ HİPOGLİSEMİYİ FARK EDEMEME Hipoglisemiyi farketmeme için risk faktörleri… Kadın cinsiyet İleri yaş Diyabet yaşı HbA1c düşüklüğü Altta yatan kardiyovasküler hasar Smith CB, Diabetes Care 2009 Davis SN, J Clin Endocrinol Metab 2000 Hipogliseminin beyin etkilerinin daha fazla görüldüğü bireyler… İleri yaş Pediatrik hastalar Hipoglisemiyi fark edemeyenler Sık hipoglisemiye girenler Yaşam süresi 5 yıldan daha az olanlar Böbrek yetersizliği olanlar Ko-morbid hastalığı (cöliak, pankreas ve adrenal yetersizlik, siroz, hipotiroidi..) olanlar Endocrinol Metab Clin N Am 2013;42:15-38 Teşekkürler…